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Envelhecimento cutneo

Edilia Bagatin Introduo: o envelhecimento um processo biolgico complexo, contnuo que se caracteriza por alteraes celulares e moleculares, com diminuio progressiva da capacidade de homeostase do organismo, senescncia e/ou morte celular. varivel de um indivduo para outro, de rgo para rgo. O envelhecimento considerado como um mecanismo de preveno contra o cncer, uma vez que o DNA genmico continuamente danificado por fatores nocivos ambientais e pelo metabolismo oxidativo interno, e a capacidade de reparao desses danos vai se deteriorando com a idade. Se no reparado adequadamente, o dano acumulativo ao DNA interfere na diviso e funes celulares, levando a falhas homeostticas, assim como desencadeia mutaes nas clulas em diviso e, eventualmente, o aparecimento do cncer. Nos ltimos 40 anos ocorreram muitos progressos na compreenso dos mecanismos do envelhecimento. A senescncia e/ou apoptose so processos com papel fundamental no envelhecimento celular. Existem muitas evidncias de que esses so influenciados pelo dano causado ao DNA por agresses internas e externas. A perda das clulas e da sua capacidade proliferativa, dois processos que caracterizam o envelhecimento, parecem representar uma estratgia revolucionria na preveno de desenvolvimento do cncer. Os co-fatores ambientais mais importantes para o envelhecimento precoce da pele so o sol e o fumo. Divide-se o envelhecimento cutneo em: intrnseco ou cronolgico e extrnseco ou fotoenvelhecimento, pois relacionado diretamente exposio solar crnica e descontrolada. Porm, atualmente se sabe que os mecanismos celulares e moleculares so os mesmos. Portanto, o fotoenvelhecimento nada mais que a superposio dos efeitos biolgicos da radiao ultravioleta A e B (UVA, UVB) sobre o envelhecimento intrnseco (Fisher, 2002).

Ano V Nmero 17 janeiro/fevereiro/maro 2008

Envelhecimento cutneo e o papel dos cosmecuticos


Edilia Bagatin

I. Mecanismos
1. Encurtamento e ruptura dos telmeros (Kosmodaki, 2004; Yaar, 2002; Funk, 2000; Harley, 1990): estes so pares de bases repetidas de DNA nas pores finais dos cromossomos que no se replicam nas mitoses, ou seja, sofrem um encurtamento progressivo, que culmina com a sua ruptura. Isto ocorre de forma natural durante o perodo de vida programado para cada tipo celular e acelerado pela radiao UV ou por outros danos ao DNA. A enzima telomerase (Boukamp, 2005), que uma polimerase do DNA, permite a replicao dos telmeros, est presente em alguns tipos celulares, como as clulas germinativas e malignas (da a sua capacidade proliferativa); no se expressa, por exemplo, nos fibroblastos que, portanto, tm um perodo de vida limitado. 2. Metabolismo celular normal, ao nvel das mitocndrias, gera continuamente as espcies reativas de oxignio (conhecidas como ROS na lngua inglesa), tambm chamadas radicais livres. O organismo tem mecanismos enzimticos e no enzimticos de defesa, ou seja, que conseguem neutralizar as ROS (Fisher, 2002). 3. Radiao solar (Fisher, 2002): as radiaes UVB e UVA2 penetram apenas na epiderme e derme superior, enquanto a UVA1 atinge a derme pro-

funda. A ao da exposio solar crnica sobre o metabolismo das clulas da pele, queratincitos e fibroblastos, gera uma sobrecarga de ROS, que acaba esgotando os mecanismos celulares de defesa, quando ento a clula inicia o processo de senescncia. Nesta situao, o estresse oxidativo causa mutaes genticas no DNA, defeitos e alteraes funcionais das protenas e peroxidao dos lipdios das membranas celulares, influindo na sua permeabilidade, com alteraes no transporte e nas sinalizaes transmembranas. O DNA e as protenas celulares so cromforos, ou seja, absorvem a radiao UV A e B sofrendo ao direta, que se soma aos efeitos sobre as clulas. Os fotoprodutos do DNA so os dmeros de pirimidina e timina que esto presentes, na pele clara, em toda epiderme e derme superior, enquanto que na pele escura limitam-se epiderme superior. 4. Efeitos epidrmicos e drmicos: a) Gene p53 e sunburn cells (Murphy, 2001): o gene supressor de tumor e codifica a protena p53; porm, quando sofre mutao torna-se indutor de tumores. Este fato pode ser evidenciado pela expresso da protena p53 nos queratincitos, constituindo as chamadas sunburn cells, na lngua inglesa. Estas so clulas em processo de apoptose que devero ser eliminadas e assim evitar a carcinognese. Quando ocorrem mutaes neste gene, as

Boletim trimestral do Departamento de Dermatologia da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de So Paulo. Coordenador: Sergio Yamada; Comisso editorial: Alice O. A. Alchorne, Fernando A. Almeida, Jane Tomimori, Maurcio M. A. Alchorne, Osmar Rotta, Sergio Talarico Filho, Sergio Yamada, Silmara C. P. Cestari e Valeria Petri; Coordenao editorial: Informedical Publicaes Mdicas; Jornalista Responsvel: Maria Lucia Mota. Mtb: 15.992; Secretaria Executiva e cartas: Rua Botucatu, 740, Departamento de Dermatologia, 04023-900, S.Paulo-SP, Fone: (11) 5576.4305/4135. dermato@epm.br; Impresso: Amber Grfica / Tiragem: 2.000 exemplares.

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clulas tornam-se neoplsicas. b) Degradao e diminuio da sntese de colgeno da matriz extracelular: a radiao UV ativa receptores para fator de crescimento e citocinas na superfcie dos queratincitos e fibroblastos. A ativao desses receptores estimula cascatas de transduo de sinais que induzem a transcrio dos fatores nucleares kappa B e AP-1 (este formado pelas protenas c-Jun + c-Fos). A ativao do fator nuclear kappa B (NF kappa B) tambm induz a apoptose dos queratincitos, enquanto a ativao do AP-1 estimula os genes de transcrio das metaloproteinases da matriz extracelular (MMPs) que so secretadas pelos queratincitos e fibroblastos. Nos fibroblastos, o AP-1 tambm inibe a expresso do RNAm para o pr-colgeno tipo I. As MMPs provocam a quebra do colgeno e outras protenas da matriz extracelular. O reparo imperfeito do dano drmico prejudica a integridade funcional e estrutural da matriz extracelular. A exposio repetida ao sol causa dano drmico acumulativo que resulta nas rugas caractersticas da pele fotoenvelhecida. Sabe-se que a c-Fos se expressa tanto nas clulas dos jovens, quanto dos idosos, enquanto a c-Jun, que mais condiciona a atividade do AP-1, se expressa muito mais nas clulas dos idosos. 5. Erros ou mutaes no DNA no relacionadas radiao UV, como nas genodermatoses tambm aceleram o processo de senescncia celular. 6. Glicao (Wondrak, 2002; Genuth, 2005; Meerwaldt, 2005; Pageon, 2007): uma reao no-enzimtica, entre protenas e glicose ou ribose que gera os produtos AGE (advanced glycation end product, na lingua inglesa). Os AGE so demonstrados na pele por mtodos de fluorescncia. Sabe-se que eles se acumulam com o envelhecimento e no diabetes, sendo considerados marcadores das suas complicaes crnicas. Alm disso, so produtos

foto-sensibilizantes e contribuem tambm para acelerar o fotoenvelhecimento por precipitar a apoptose dos fibroblastos. Isso o que tem sido denominado como glicao do colgeno que colabora para a sua degenerao e a conseqente alterao mecnica drmica. 7. Fumo (Francs, 1998; Suehara, 2006): a nicotina provoca vasoconstrio, com a conseqente hipxia tissular; colabora na produo dos radicais livres; aumenta a agregao plaquetria e, portanto, a viscosidade sangnea; aumenta a atividade da elastase e a hidroxilao do estradiol, gerando uma situao de hipoestrogenismo.

fotoproteo, pelo uso dirio e contnuo dos filtros solares de amplo espectro (UVA e B), associado a medidas complementares, como uso de chapu, roupas e uma real mudana de comportamento em relao exposio ao sol. sabido que o modo mais eficaz de combater o fotoenvelhecimento a preveno contra o dano causado pela radiao UV A e B. 2. Neutralizar radicais livres, com o uso de antioxidantes tpicos e sistmicos. 3. Aumentar a sntese do colgeno e elastina drmicos: pelo tratamento clnico tpico (drogas, cosmecuticos e cosmticos) e, se possvel, sistmico, seguidos pela utilizao dos procedimentos cosmitricos 4. Reduzir a glicao do colgeno: pelo uso de produtos tpicos, de eficcia ainda no suficientemente comprovadas, uma vez que no existem estudos clnicos controlados publicados.

II. Clnica
1. Envelhecimento intrnseco: o natural, inevitvel, comum a todas as pessoas, relacionado a fatores genticos, cumulativo, caracterizado por atrofia da pele e rugas finas, por afetar principalmente as fibras elsticas drmicas, levando elastose da derme reticular. 2. Fotoenvelhecimento ou envelhecimento extrnseco: depende da relao entre o fototipo e a exposio radiao solar, com elastose na derme reticular superficial; tambm cumulativo, mas pode ser evitado; caracteriza-se por rugas profundas, pele espessada, amarelada, seca, melanoses, telangiectasias, poiquilodermia, queratoses actnicas e maior ocorrncia de cncer de pele; corresponde a 85% das rugas presentes na pele envelhecida. 3. Aspectos clnicos relacionados ao fumo: pele seca, atrfica, rugas profundas, o escore para pele envelhecida maior nos brancos e tabagistas.

Papel dos cosmecuticos:


Cosmecutico um termo ainda no reconhecido pelas agncias regulatrias de drogas; constituem uma classe de produtos tpicos situados, segundo seu mecanismo de ao, entre os cosmticos e os produtos farmacuticos (medicamentos). A indstria cosmtica os define como produtos cosmticos que proporcionam benefcios semelhantes aos dos medicamentos. Os dermatologistas devem conheclos, pois podem ser teis como coadjuvantes ao tratamento clnico medicamentoso, no preparo da pele para procedimentos e na manuteno de resultados. A crtica ao grande nmero de produtos cosmecuticos colocados constantemente no mercado, o que vai de encontro ansiosa busca pelas novidades, o marketing agressivo antes de estudos clnicos controlados. necessrio ter em mente que nem sempre o novo o melhor e que h necessidade, diante das novidades, de pro-

III. Prevenir e tratar


(Griffiths, 1999; Pinnell, 2003) 1. Impedir a penetrao das radiaes UVA e B, atravs de: manuteno da barreira cutnea com higiene e hidratao adequadas

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curar referncias e analisar com crtica e cuidado os resultados publicados. Algumas questes precisam ser levantadas: existem apenas estudos in vitro ou estes foram seguidos por estudo clnico e, se h estudo clnico, preciso considerar a sua qualidade e metodologia se aberto ou controlado, comparativo e randomizado. Enfim, para a maioria dos cosmecuticos existe uma interrogao que no to recente e permanece no resolvida (Kligman, 2000): at onde eles atuam?

cimento e diferenciao de queratincitos, melancitos e fibroblastos, assim como a produo da matriz extracelular pelos fibroblastos (Griffiths, 1993; Varani, 1998, Stratigos, 2005). 2. Vitamina C: desde que na forma de cido ascrbico levgero e nas concentraes de 5 a 15%, sendo ideal a concentrao mnima de 10%. Os estudos de Nusgens (2001) e Humbert (2003) foram realizados na pele de voluntrios, com vitamina C a 5%, comparada com placebo, usados por 6 meses. Demonstraram melhora clnica, histolgica e ultraestrutural significativas e, na derme humana, o aumento da expresso do RNAm para colgenos I e III, das enzimas relacionadas sntese de colgeno e dos inibidores teciduais da metaloproteinase 1. O estudo de Fitzpatrick, 2002, avaliou o efeito da vitamina C a 10% comparada com o veculo na metade da face de 10 voluntrios, durante 12 semanas, demonstrando melhora clnica e formao de colgeno no exame histopatolgico, estatisticamente significantes. 3. Alfa-hidroxicidos (Rokhsar, 2005): constituem um grupo de cidos orgnicos hidroflicos usados como hidratantes, esfoliantes e queratolticos. Incluem os cidos: gliclico, ltico (os mais usados nos produtos cosmecuticos), ctrico, pirvico, mlico e tartrico. O uso do lactato de amnio a 12% e o cido ltico a 5% ou 12% (Smith, 1996), alm dos efeitos epidrmicos, pode levar ao aumento da espessura da derme, melhorando a maciez da pele e as rugas. O cido gliclico nos produtos cosmecuticos est em concentraes de 10% ou menos (Ditre, 1996); em concentraes mais elevadas, acima de 20% e at 70%, utilizado como agente para a realizao de peelings superficiais ou combinados. Existem algumas evidncias do seu efeito no aumento da matriz extracelular, na melhora da qualidade das fibras elsticas e no aumento da densidade do colgeno drmico, com

Alguns exemplos de cosmecuticos de eficcia total ou parcialmente comprovada:


1. Vitamina A ou retinol: dentre os retinides, a tretinona ou all-trans cido retinico, nas concentraes de 0,025%, 0,05% e 0,1%, ainda o padro ouro no tratamento do fotoenvelhecimento. Esses efeitos foram comprovados por vrios autores como: Kligman, 1984 e 1986; Weiss, 1988; Ellis, 1990; Olsen, 1992 e 1997; Kang, 1998, entre outros. Mas, pela ocorrncia freqente de irritao, no permitida a sua utilizao em produtos cosmecuticos. Do mesmo modo, a isotretinona tpica, que eficaz, porm inferior tretinona, tambm no pode ser usada em cosmecuticos. J o retinol, desde que em concentraes de 0,3% at 4% (Kafi, 2007) e o retinaldedo, nas concentraes de 0,05% a 1% (Creidi, 1998 e 1999) so permitidos nos cosmecuticos e demonstram eficcia que, contudo, inferior da tretinona (Sorg, 2006). Os produtos existentes no mercado com retinol tm, em geral, concentraes muito inferiores s necessrias, ao redor de 0,075%. Os retinides atuam por ligao a receptores especficos citoplasmticos e nucleares e, comprovadamente, influenciam vrios processos celulares, tais como: reparo do DNA, expresso de genes, estmulo ao cres-

melhora clnica das rugas finas e das hiperpigmentaes 4. Polifenis do ch verde: o ch verde obtido da planta Camellia sinensis e os seus derivados epicatequinas, comumente chamadas de polifenis, impedem a penetrao da radiao UVB, evitando os seus efeitos sobre as clulas, inclusive a imunossupresso. Tm, portanto, propriedades antioxidante, antiinflamatria e anti-carcinognica demonstradas largamente em estudos in vitro ou em animais (Katiyar, 2001; Vayalil, 2004). O seu constituinte mais potente o galato da epigalocatequina 3 (EGCG do termo em ingls). Estudo na pele humana (Elmets, 2001) demonstrou que uma soluo composta por fraes do ch verde, em concentraes de 1 a 10%, preveniu o eritema induzido pela radiao UV e, no exame microscpico da pele, reduziu o nmero das sunburn cells e o dano s celulas de Langerhans; a proteo mxima foi obtida com a concentrao a 10%. O estudo clnico, duplo cego, placebo controlado (Chiu, 2005) em que foi utilizada a associao do creme tpico do extrato do ch verde a 10% ao suplemento oral, na dose de 300 mg, ambos usados 2 vezes ao dia, durante 8 semanas, demonstrou melhora histolgica no contedo do tecido elstico, porm, sem melhora clnica.

Dvidas e controvrsias sobre alguns cosmecuticos, em relao ao princpio ativo ou ao produto final:
1. Mecanismos de ao hipotticos para uso clnico, existncia s de estudos in vitro ou estudos clnicos abertos, ou seja, no controlados; porm, so ativos considerados promissores, desde que presentes em concentraes adequadas (Chiu, 2003): Genistena: uma das isoflavonas da soja que tem sido usada como tratamento alternativo na menopausa; alguns estudos in

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vitro demonstram as suas propriedades anticarcinognica e no bloqueio dos danos agudos e crnicos induzidos pela radiao UVB. Existe uma perspectiva de que possa ser efetiva na proteo da pele contra o fotodano e tambm no controle das hiperpigmentaes, como o melasma (Wei, 2001; Kang, 2003). Peptdios, como palmitoil-pentapeptdio (Pal-KTTKS) e hexapeptdio Niacinamida ou nicotinamida (Tanno, 2000) Fatores de crescimento, como o TGF- (Fitzpatrick, 2003) Botnicos antioxidantes e antiinflamatrios (Afaq, 2006): kinetin ou N6furfuriladenina; Ginkgetin, bioflavonide extrado da Ginkgo biloba (Lim, 2006); licopeno (Andreassi, 2004) e associaes, tais como, bioflavonides do extrato de Gingko biloba e vitaminas lipossolveis, A, C e E (Campos, 2006); Vitamina C, na forma de L-cido ascrbico a 15% e vitamina E, na forma de -tocoferol a 1% (Lin, 2003). 2. Estabilidade e disponibilidade das substncias da produo at a pele o caso das molculas sensveis luz e

ao oxignio que, na dependncia da embalagem e como foram manipuladas, podero no atingir o tecido alvo em forma biologicamente ativa. Exemplos: retinol, vitamina C. 3. Formas sem ou com menor efeito biolgico exemplos: retinil palmitato como retinol, ascorbil ou ascorbato como vitamina C, que deve estar na forma de L-cido ascrbico. 4. Produtos j disponveis com ativos promissores, porm em concentrao muito inferior demonstrada nos estudos in vitro para ter eficcia ou concentrao no revelada exemplos: retinol, vitamina C, fator de crescimento TGF-1. 5. Penetrao duvidosa atravs da camada crnea, devido ao peso molecular elevado exemplos: coenzima Q10 ou ubiquinona ou idebenona (Tournas, 2006), cido alfa-lipico. 6. Ensaios clnicos realizados com o produto final que contm associao de ativos novos com outros de eficcia comprovada exemplos: madecassoside ou TGF-1 associados ao L-cido ascrbico. 7. Diferentes hipteses para o mecanismo de ao que, portanto, permanece desconhecido exemplo: DMAE ou dimetilaminoetanol que atuaria sobre os msculos drmicos, diminuin-

do a sua contrao ou bloquearia a acetilcolina livre, no neuronal, na pele, que deve ser um citotransmissor na regulao das funes celulares ou teria receptores nos fibroblastos. 8. Mecanismos de ao hipotticos, sem qualquer tipo de estudo especfico exemplo: neurocosmticos.

Concluso
Existem muitas classes de ativos antienvelhecimento que podem ser incorporados aos cosmecuticos, com possibilidade de benefcio clnico, tais como: vitaminas, minerais, botnicos, peptdios e fatores de crescimento. No entanto, so pouqussimos os estudos clnicos controlados. De qualquer forma, esses produtos podem ser teis e parecem no causar efeitos adversos. Lamentavelmente, o papel do marketing, da mdia e at de profissionais mal intencionados tem sido colocado muito acima do valor da cincia e da pesquisa, demonstrando desinteresse da indstria de cosmticos e farmacutica pela realizao de estudos clnicos de boa qualidade. Portanto, os cosmecuticos constituem um enorme campo aberto pesquisa clnica que deveria ser uma exigncia dos dermatologistas antes de adotlos nas suas prescries.

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