I.- Definicin .

Son un grupo de enfermedades asociadas con una morfologa anmala de las clulas hematopoyticas y otras clulas, con una divisin rpida , a causa del trastorno en la sntesis del ADN(1). La multiplicacin celular es lenta pero el desarrollo del citoplasma prosigue normalmente, y por eso las clulas megaloblstica tienden a ser grandes , con un cociente ARN /ADN aumentado.(2) II.- Etiologa .La mayora de las anemias megaloblsticas se deben a un dficit de cobalamina (vitamina B12), de cido flico o de ambos. -El aporte de cobalamina son los alimentos es ms que suficiente para las necesidades del organismo, salvo en vegetarianos estrictos y en sus lactantes alimentados al pecho. Por tanto , el dficit de cobalamina se debe casi siempre a malabsorcin. A continuacin se presenta las principales causas de dficit de vit. B12.: Dficit de Vitamina B12
I. Aporte insuficiente : vegetariano. II. Malabsorcin A.Produccin insuficiente de factor intrnseco 1. Anemia perniciosa. 2. Gastrectoma. 3. Ausencia congnita o alteracin funcional de FI B.Enfermedad de ileon terminal 1. Esprue tropical 2. Esprue no tropical 3. Enteritis regional 4. Reseccin intestinal 5. Neoplasia y proceso granulomatoso. 6. Mala absorcin selectiva de cobalamina. C.Factores que compiten con ls cobalamina 1. Cestodos del pescado 2. Bacterias:sndrome del asa ciega D.Frmacos : cido p-aminosaliclico, colchicina, neomicina III. Otros A.Oxido nitroso B.Dficit de transcobalamina.

_La causa de la anemia vara en las distintas partes del mundo. En las zonas templadas, las formas ms frecuentes son el dficit de folatos en alcoholicos y la anemis perniciosa. En regiones prximas al ecuador , abunda el esprue tropical endmico, mientras que en paises escandinavos se observan casos debido a la infestacin por un cstodos del pescado : Diphyllbothrium latum. Debemos tener en cuenta , que el aporte de cido flico con los alimentos es peligrosamente escaso en muchas partes del mundo. Adems como los depsitos corporales de folato son relativamente escasos , su dficit puede aparecer ms bien

bruscamente si hay periodos de menor consumo de alimentos o aumento de las demandas metablicas. Dficit de ACIDO FLICO
I. II. Aporte insuficiente : dieta inadecuada (alcoholicos) Aumento de necesidades A. Embarazo B. Lactancia C. Neoplasia malignas D. Aumento de hematopoyesis(anemias hemolticas crnicas) E. Procesos exfoliativos crnicos de la piel F. Hemodilisis Malabsorcin A. Esprue tropical B. Esprue no tropical C. Frmacos : fenitona, barbitricos, etanol (?) Alteracin del metabolismo A. Inhibidores de la dihidrofolato reductasa: metotrexato, pirimetamina, triamtereno, pentamidina, trimetoprina B. Alcohol C. Dficit enzimticos : dihidrofolato reductasa y otros.

III.

IV.

-Los dficit mixtos de cobalamina y ac. Flico tampoco son raros .Los pacientes con esprue tropical suelen padecer carencia de ambas vitaminas. La lesin bioqumica que da lugar a la maduracin megaloblstica de la mdula sea produce alteraciones estructurales y funcionales de las clulas epiteliales de la mucosa intestinal, que estan dotadas de gran capacidad de proliferacin. De ah que el dficit intenso de una de esas vitaminas pueda causar malabsorcin de la otra. Frmacos que causan anemia megaloblstica : Antifolatos Inhibidores de la Dihidrofolato reductasa : metotrexato, piremetamina, trimetoprin, sulfasalazina. Inhibidores de la sntesis de ADN : Anlogos de las purinas : 6-mercaptopurina, azatioprina, aciclovir. Anlogos de las pirimidinas : 5-fluoracilo, zidovudina. Inhibidores de la ribonucletido reductasa:hidroxiurea, arabinosido de citosina Otros mecanismos Anticonvulsivantes : fenitona, fenobarbital, primidona Otros :anticonceptivos orales, cicloserina. III.- Consideraciones Fisiolgicas .Considerac. Fisiolgicas ACIDO FLICO VITAMINA B12

Fuentes Vegetales,hgado rin,fruta Carne,Hgado,huevos,leche Requerimientos / da 50-100 ug 2,5 ug Reserva Corporal Total 5-20 mg 2-5 mg Deprivacin de Reseva 4 meses 3-6 aos

IV.- Consideraciones Bioqumicas Folato : La funcin primordial de esta vitamina es trasladar los radicales qumicos o residuos de 1 carbono, como los grupos metilo o formilo a diversos compuestos. Estos residuos de carbono suelen proceder de la serina, que reacciona con el tetrahidrofolato para dar glicina y N 5,10 metilentetrahidrofolato. Otra fuente de metilo es el ac. Formiminoglutmico, un producto intermediario del catabolismo de la histidina. Los productos que forman esta reserva pueden donar sus unidades de 1 carbono . En todas las reacciones de transferencia de 1 carbono , salvo en una , se forma tetrahidrofolato, el cual puede aceptar inmediatamente 1 carbono ms y volver a a entrar en la reserva de los donantes de metilos. Cobalamina : En los seres humanos hay dos formas de cobalamina con actividad metablica que se reconocen por el grupo alquilo unido a la sexta posicin de coordinacin del tomo de cobalto :la metilcobalamina y la adenosilcobalamina. La anemia por dficit de cobalamina se debe realmente a un dficit tisular de folatos. Sin embargo, se supone que los trastornos neurolgicos del dficit de cobalamina se deben a una sntesis insuficiente de metionina, el folato no corrige por lo tanto los defectos neurolgicos abservados en la carencia de cobalamina. V.- Trastornos Clnicos.DFICIT DE COBALAMINA Las manifestaciones Hematolgicas ,se debe a la anemis, puede aparecer prpura debida a trombocitopenia. Los sntomas pueden consistir en :debilidad, aturdimiento, vrtigos y acfenos ,as como palpitaciones, angina de pecho y sntomas de ICC. En el examen fsico el paciente est plido y tiene un ligero tinte ictrico en los ojos y la piel. La hiperbilirrubinemia est relacionada con el rpido recambio de los hemates en la mdula sea. Las manifestaciones gastrointestinales , el pcte se queja de lengua dolorosa o ardiente que, en la inspeccin es lisa y de color rojo intenso, tambien puede haber anorexia acompaada de una moderada prdida de pesoy quiz diarrea. Las manifestaciones neurolgicas : se presenta parestesias y prdida de sensibilidad en los miembros, debilidad y ataxia. Los reflejos pueden estar atenuados o exaltados. Los signos de Romberg y Babinski pueden ser positivos con disminucin de sensibilidad vibratoria y de posicin. Los trastornos del pensamiento varan desde irritabilidad y prdida de memoria hasta demencia intensa o psicosis franca. Anemia Perniciosa : es la cusa ms frecuente del dficit de cobalamina en los climas templados, en la que el factor intrnsico deja de secretarse debido a la atrofia de la mucosa gstrica; afecta igual a varones y mujeres , es una enfermedad propia de ancianos. En los pacientes con anemia perniciosa , con el tratamiento de reposicin adecuado debe corregirse por completo

DFICIT DE ACIDO FOLICO Estos pacientes tiene ms tendencia a padecer a un estado de malnutricin subyacente a los afectados por el dficit de cobalamina. Las manifestaciones gastrointestinales son parecidas. Las manifestaciones hematolgicas del dficit de ac. Flico son las mismas que las de carencia de cobalamina. VI.- Diagnstico.A. Historia Clnica y exploracin fsica : Los sntomas obedecen sobretodo a la anemia , pro tambien se observan glositis, ictericia y esplenomegalia. Tener en cuenta que el dficit de ac. Flico no provoca enfermedad neurolgica. B. Datos de laboratorio : Es frecuente la anemia macroctica, as como la leucopenia y trombocitopenia. En el frotis de sangre perifrica se aprecian anisocitosis, poiquilocitosis y macroovalocitos; tambin son comunes los neutrfilos hipersegmentados (>=5 lbulos nucleares). La lactatodeshidrgenasa (LDH) y la bilirrubina indirecta aumentan de forma tpica , como consecuencia de la eritropoyesis ineficaz y la destruccin prematura de hemates. 1. Hay que medir los niveles sricos de vitamina B12 y el folato ertrocitario. El folato eritrocitario es un ndice ms preciso de los depsitos orgnicos de folato que el de folato srico, sobre todo si se mide despus de iniciar el tto. 2. El anlisis srico del cido metilmalnico y la homocistena (HC) est indicado cuando los niveles de vit.B12 o folato son confusos . El ac.metilmalnico y la homocistena aumentan en el suero en los dficit de vit.B12; en el dficit de acido flico, slo se eleva la homocistena. 3. La prueba de Schilling resulta til para diagnosticar la anemia perniciosa secundaria a deficiencia de vit. B12. 4. Biopsia de mdula sea es necesaria para descartar un SMD y enfermedades malignas hematolgicas. VII.- Tratamiento .El objetivo teraputico es sustituir el factor deficitario . Durante las primeras 48 horas del tratamiento puede aparecer hipopotasemia sintomtica, que obliga a aplicar suplemento de potasio . Las trasfusiones de sangre slo se precisan raramente. El nmero de reticulocitos debe aumentar y alcanzar un mximo la primera semana de tratamiento; La hemoglobina se eleva en 6-8 semanas. Una tercera parte de estos pctes sufren una ferropenia asociada, que explica a menudo una respuesta inadecuada al tratamiento. No se recomienda el tratamiento emprico de la anemia megaloblstica con acido folico solo. A. El cido flico se administra en dosis de 1 mg por va oral cada da hasta que se corrija el dficit. Los pacientes con un sndrome de malabsorcin precisan dosis altas de ac. Flico (5mg por va oral cada da ). B. El dficit de vit. B12 ,se corrige con cianocobalamina. La pauta habitual consiste en 1 mg por va intramuscular cada 7 das, seguido de una inyeccin semanal durante 1-2 meses o hasta que se normalice la hemoglobina. El tratamiento crnico se basa en 1 mg/mes.

VIII.-Referencias Bibliogrficas 1. Babior B.,Bunn H. Anemias megaloblsticas. Harrison -Principios de Medicina Interna. 14 edicin. Editorial McGraw-Hill .Espaa.1998:745-751. 2. Carey Ch.,Lee H., Woleltje K. Manual Washington de teraputica mdica.10ma edicin. Editorial MASSON. Barcelona.1999.:423-424. 3. Ayala R., Grande C.Anemias 1996;7(28):1181-1188. 4. www.siicsalud.com/dato Megaloblsticas. Revista MEDICINE

Universidad Privada Antenor Orrego

MEDICINA III

Docente : Dr. Julio lvarez Riega. Neyda Milagros Torres Zavala. Abril 2001

ASPECTOS NO RESUELTOS EN ANEMIA MEGALOBLASTICA Londres [Seminars in Hematology 36(1):3-18, Ref.: 129, 1999] Imperial College of Science, Technology and Medicine, University of London, Londres, Reino Unido. Autor/es: Wickramasinghe SN. Ttulooriginal:: El Amplio Espectro y los Problemas no Resueltos de la Anemia Megaloblstica Introduccin La vitamina B12 (VB12) y el folato son necesarios para la proliferacin normal de las clulas. La deficiencia de cualquiera de estos factores se asocia con alteracin de la proliferacin y cambios morfolgicos en todos los tipos celulares en divisin, in cluyendo las clulas hematopoyticas, recuerda el autor. Anormalidades citoquinticas Los estudios han demostrado que, ante una deficiencia de alguno de estos dos factores, la hematopoyesis se interrumpe en diversos estadios de la interfase. Las clulas hematopoyticas son afectadas despus de la progresin a travs de la fase S (de snte sis de ADN) y G2. Algunos precursores megacariocticos tambin ven interrumpida su proliferacin, aunque continan formndose megacariocitos maduros. En los estados deficitarios de folato se ha observado una interrupcin a travs de la fase S y G2 en clulas de la mdula sea. Los estudios con marcadores radiactivos han indicado la presencia de dos poblaciones de megaloblastos funcionalmente distintas . Una de ellas estara representada por clulas que se dividen y maduran; la otra, por clulas que no se dividen pero que continan con la maduracin. Hematopoyesis ineficiente en la deficiencia de VB12 o folato Desde hace aos se sabe que en presencia de estas deficiencias la hematopoyesis no es eficiente, con aumento del ndice de muerte intramedular. Las clulas anormales son altamente susceptibles a fagocitosis y destruccin por parte de macrfagos medulares . Sin embargo, no se ha encontrado evidencia de apoptosis en clulas de la mdula sea en deficiencia de VB12 o folato. Bioqumica Las formas biolgicamente activas de folato existen en su forma reducida, como tetrahidrofolatos. En clulas humanas slo se conocen dos reacciones que requieren de VB12 como coenzima. Una de ellas es la sntesis de metionina y la otra, la conversin de metilmalonil CoA a succinil CoA. Supresin por deoxiuridina Las investigaciones de Killman y colaboradores demuestran dos aspectos esenciales en las alteraciones bioqumicas de la deficiencia de folato y VB12 en mdula sea. Cuando las clulas normales de la mdula sea eran incubadas con deoxiuridina, la incorpo racin de 3HTdR en el ADN se suprima. Sin embargo, en deficiencia de VB12, esta supresin era inferior. Las observaciones sugirieron entonces que la supresin anormal por deoxiuridina, que se vio tambin como una caracterstica de las clulas de la md ula sea deficitarias en folato, resultaba de la alteracin de la timidilato sintetasa y de la conversin del deoxiuridilato a monofosfato de deoxitimidina. No tard en hacerse manifiesto que otros factores, adems de la metilacin, pueden afectar la supresin por deoxiuridina: el ndice de entrada del compuesto a travs de la membrana celular, el ndice de fosforilacin por la timidina quinasa y la inhibici n competitiva de esta enzima por parte de la deoxiuridina. La supresin anormal por la deoxiuridina ha sido empleada como prueba diagnstica para establecer estados deficitarios de folato y de VB12, as como tambin para hacer distinciones entre ambos.

Anormalidades bioqumicas que afectan a la mdula sea Como se ha mencionado, el estudio de la supresin de la deoxiuridina aport evidencia indirecta de que existe una alteracin en la conversin de estos metabolitos, dependiente de tetrahidrofolatos no slo en la deficiencia de folato sino tambin en la de ficiencia de VB12. Pero los procesos bioqumicos precisos que conducen a la alteracin de la reaccin de la metionina sintetasa an no se conocen con exactitud. Naturaleza de los cambios megaloblsticos Las caractersticas esenciales estn dadas por el aumento del tamao y el aparente retardo en la progresin de la condensacin de la cromatina que se observa durante la eritropoyesis normal. El patrn tpico de la cromatina de las clulas megaloblsticas an permanece inexplicado y se han sugerido efectos del citoplasma entre la fase S del ciclo celular y la mitosis y la alteracin de la replicacin del ADN en la cromatina condensada de erit roblastos policromticos. Resulta llamativo que las modificaciones megaloblsticas que ocurren durante la deficiencia de VB12 slo se presentan en algunos humanos e, incluso, algunos individuos con neuropata grave no desarrollan cambios megaloblsticos. Tampoco se han observado estas alteraciones en diversos modelos animales y mayor confusin aun surge por el hecho de que muchos pacientes tratados con drogas antipurnicas o hidroxiurea desarrollan cambios megaloblsticos en ausencia de alteracin de la sntesis de timidilato. Por lo tanto debe considerarse la posibilidad de que el aumento en el ndice de dao y reparacin del ADN sea la causa de los cambios megaloblsticos por alteracin del equilibrio entre la eucromatina y la heterocromatina. En el caso de deficiencia de folato y de VB12 en humanos, el dao del ADN puede ser consecuencia de la alteracin en la incorporacin de uracilo y en la capacidad de prevenir o reparar el dao cromosmico. Bases bioqumicas de la neuropata por VB12 Las bases bioqumicas de esta alteracin an estn siendo investigadas. Una hiptesis sostiene que la neuropata puede ser la consecuencia de la conversin alterada de metilmalonil CoA a succinil CoA dependiente de adenosil VB12. Esto se asociara con la produccin excesiva de ciertos cidos grasos, lo cual resultara en neuropata. Sin embargo, las observaciones provenientes de nios con mutacin de la apoenzima metilmalonil CoA y con errores del metabolismo de la cobalamina, los cuales resultan en con centraciones sricas elevadas de cido metilmalnico con disfuncin neurolgica pero sin neuropata VB12, ponen en cuestionamiento esta hiptesis. Otra hiptesis sostiene que la neuropata est relacionada con la submetilacin de las protenas del sistema nervioso como consecuencia de la alteracin en la conversin de homocistena a metionina, dependiente de metil VB12. Pruebas bioqumicas Las concentraciones bajas de VB12 no slo se observan en sujetos con deficiencia de VB12 sino tambin en algunos enfermos con deficiencia de folato. Tambin puede obse1rvarse este estado, sin evidencia de deficiencia tisular de VB12, en la parte final d e la gestacin normal y, ocasionalmente, en pacientes con anemia ferropnica y en la deficiencia congnita de transcobalamina I. Debido a que muchos pacientes con deficiencia de folato tienen niveles reducidos de VB12 y que algunos pacientes con dficit de esta vitamina tienen concentraciones altas de folato en plasma y en glbos rojos, es importante realizar la medicin de ambos compuestos en cada paciente en el cual se sospecha alguna de estas deficiencias. La deficiencia de VB12 puede presentarse con concentraciones sricas normales o elevadas de VB12 en la leucemia granuloctica crnica y en otros trastornos mieloproliferativos as como en enfermedades hepticas, en alteraciones congnitas del metabolismo de la cobalamina y en hematopoyesis megaloblstica secundaria a la exposicin de N2O. Estos hechos son importantes debido a que durante muchos aos se excluy el diagnstico de deficiencia de VB12 en presencia de concentraciones normales de la vitamina en plasma. Las mismas consideraciones merecen ser tenidas en cuenta en relacin con el diagnstico de deficiencia de folato. El reciente desarrollo de tcnicas que permiten valorar la concentracin de homocistena y de cido metilmalnico ha determinado notables avances en el diagnstico de esos estados. De esta forma se ha establecido que casi el 98% de los pacientes con tras tornos que responden al tratamiento tienen elevacin de los niveles sricos de este ltimo y que casi el 96% de los pacientes presentan elevacin de las concentraciones de homocistena. Asimismo es importante considerar que muchos pacientes con niveles r educidos de VB12 o de folato no muestran evidencia clnica o de laboratorio de anormalidades de la funcin de estos compuestos.

Estadios en el desarrollo de la deficiencia El experto recuerda que un sujeto adulto normal absorbe 1 a 3 de VB12 en forma diaria, lo cual equilibra la prdida de la vitamina a travs de orina, heces y g descamacin celular. Cuando la cantidad que se absorbe es inferior a la que se pierde, el bal ance ser negativo y se utilizarn los 3 a 5 mg de VB12 normalmente acumulados en el hgado. La transicin desde deficiencia subclnica hasta el cuadro clnico neurolgico o hematolgico es gradual y ha sido clasificada arbitrariamente, por Herbert, en c uatro etapas: balance negativo, deplecin, metabolismo alterado y dao clnico. Aspectos clnicos y de laboratorio La posibilidad de deficiencia de VB12 o folato sin anormalidades hematolgicas se conoce desde hace varios aos. Asimismo, el autor recuerda que el diagnstico precoz se ha asociado con menor prevalencia de neuropata y con reduccin de la gravedad de lo s sntomas en pacientes con este trastorno. En forma similar, el diagnstico temprano ha contribuido con la definicin del sndrome de malabsorcin de cobalamina de los alimentos y al reconocimiento de que pueden existir manifestaciones neurolgicas suti les en pacientes con deficiencia incipiente de esta vitamina. La mayor parte de la VB12 de los alimentos est unida a protenas. En el estmago, por accin de la pepsina y del pH cido, la VB12 se libera y se une rpidamente a una protena resistente a la accin de la pepsina encontrada en saliva y en los jugos gs tricos. A nivel de yeyuno, se separa por accin de la tripsina y la VB12 liberada se une al factor intrnseco. Estos conocimientos han permitido identificar a algunos pacientes con absorcin normal de VB12 libre que son incapaces de extraer la VB12 de las comidas. La mayora de estos enfermos sufren de gastritis por infeccin por Helicobacter pylori o por alcohol ismo, ciruga y administracin de frmacos como anticidos, pero slo un nmero reducido de ellos presenta alteracin en la absorcin de la vitamina. La mayor parte de los enfermos con malabsorcin de cobalamina no desarrollan manifestaciones clnicas atribuibles a la deficiencia de VB12 y slo unos pocos presentan la anemia megaloblstica tpica. Es importante recordar que los pacientes con este tipo de alteracin pueden presentar una prueba de Schilling normal. La condicin es a menudo crnica y slo un pequeo porcentaje de enfermos evoluciona a anemia perniciosa. Existe cierta evidencia de que la deficiencia leve de VB12 se asocia con alteracin cognitiva y del rendimiento de la memoria, especialmente entre sujetos de ms de 60 aos. En estos sujetos se est investigando el papel beneficioso de los suplementos di etticos de folato. Todas estas observaciones ponen de manifiesto, entonces, que el diagnstico de deficiencia de VB12 o folato no slo recae en la determinacin de sus concentraciones sricas. Se deben analizar en conjunto los resultados de laboratorio y las manifestacione s clnicas del enfermo antes de indicar un tratamiento especfico.