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nutrientes
Artigo

Cinética plasmática de colina e metabólitos de colina


após uma dose única de óleo de Krill SuperbaBoostTM ou
Bitartarato de colina em voluntários saudáveis
Yvonne Mödinger 1, Christiane Schön 1 , Manfred Guilherme2 e Petter-Arnt Hals 3,*
1
BioTeSys GmbH, Schelztorstraße 54–56, 73728 Esslingen, Alemanha; y.moedinger@biotesys.de
(YM); c.schoen@biotesys.de (CS)
2
Departamento de Matemática, Ciências Naturais e Econômicas, Universidade de Ciências Aplicadas de Ulm, Albert-
Einstein-Allee 55, 89081 Ulm, Alemanha; manfred.wilhelm@thu.de
3 Aker BioMarine Antarctic AS, Oksenøyveien 10, 1327 Lysaker, Noruega *
Correspondência: petter-arnt.hals@akerbiomarine.com; Tel.: +47-241-30-000

Recebido: 14 de agosto de 2019; Aceito: 18 de outubro de 2019; Publicado: 22 de outubro de 2019

Resumo: Como nutriente essencial, o composto orgânico hidrossolúvel colina é importante para a saúde
humana. A colina é necessária para vários processos biológicos, incluindo a síntese de neurotransmissores,
e é um pré-requisito importante para a integridade estrutural e o funcionamento das células. Uma dieta rica
em colina fornece fontes cruciais de colina, mas suplementos dietéticos de colina adicionais podem ser
necessários para atender plenamente às necessidades do corpo. Dependendo da estrutura da colina em
diferentes fontes, a absorção e o metabolismo podem diferir e impactar fortemente a biodisponibilidade da
colina circulante. Este estudo em voluntários saudáveis teve como objetivo comparar a farmacocinética da
colina livre e de metabólitos de colina selecionados entre a ingestão de dose única de fosfatidilcolina, presente
no óleo de krill SuperbaBoostTM , e o sal bitartarato de colina. Os resultados demonstram que, embora os
níveis de colina livre no plasma fossem comparáveis entre ambas as fontes de colina, o pico de concentração
de colina foi alcançado significativamente mais tarde após a ingestão de SuperbaBoostTM. Além disso, a
ocorrência de metabólitos de colina diferiu entre os produtos do estudo. Os níveis dos metabólitos
biologicamente importantes betaína e dimetilglicina (DMG) foram mais altos, enquanto os níveis de N-óxido de
trimetilamina (TMAO) foram substancialmente mais baixos após a ingestão de SuperbaBoostTM em comparação com o bitartarato

Palavras-chave: colina; farmacocinética; Krill Antártico; fosfatidilcolina; SuperbaBoost; bitartarato de


colina ; betaína; dimetilglicina; N-óxido de trimetilamina

1. Introdução

A colina é um nutriente essencial solúvel em água, que pode ser formado por síntese de novo, mas precisa
ser adicionalmente obtido através da dieta para atender às necessidades do corpo [1]. A colina e seus metabólitos
desempenham um papel fundamental em vários processos biológicos de mamíferos [2]. Eles servem como
componentes de lipoproteínas estruturais e lipídios de membrana e, assim, promovem a integridade estrutural e
as funções de sinalização das células. Além disso, a colina serve como precursor do neurotransmissor acetilcolina,
que é crucial para a função cerebral [3]. A colina foi oficialmente reconhecida como um nutriente essencial pelo
Institute of Medicine (IOM) em 1998.
A absorção e o metabolismo da colina no intestino dependem fortemente de sua formulação bioquímica,
bem como da microbiota intestinal presente [4]. Estima-se que 90% da população dos EUA não está atendendo
às recomendações de ingestão de colina de 550 mg/dia para homens e 425 mg/dia para mulheres, conforme
divulgado pelo Institute of Medicine [1,5,6]. Mais recentemente, a Autoridade Europeia de Segurança Alimentar
(EFSA) recomendou uma ingestão adequada (IA) ligeiramente inferior de 400 mg de colina por dia para todos os
adultos. Ainda assim, a ingestão média de colina de adultos saudáveis na UE (370 mg/dia) permanece abaixo desse nível [7].

Nutrientes 2019, 11, 2548; doi:10.3390/nu11102548 www.mdpi.com/journal/nutrients


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Baixos níveis de ingestão de colina podem levar à fadiga e disfunção muscular e podem prejudicar a função
cerebral e a memória. A longo prazo, a falta de colina pode aumentar o risco de distúrbios neurológicos como
a doença de Alzheimer [8,9]. Em casos graves, a deficiência de colina promove necrose renal e doença
hepática gordurosa [10,11], e uma deficiência de fosfatidilcolina na camada de muco intestinal é discutida
como um fator causador da colite ulcerativa [12]. Além disso, achados em roedores mostram que a deficiência
de colina pode promover disfunção cardíaca [13]. Além disso, as mulheres grávidas devem garantir níveis
adequados de colina devido à sua importância no desenvolvimento fetal [14].
Assim, suplementos dietéticos de colina adequados são necessários onde a colina é bem absorvida e está
disponível na circulação em quantidades significativas. O óleo de krill é um suplemento dietético reconhecido
por fornecer ácidos graxos ômega-3, mas é cada vez mais reconhecido como uma fonte útil do fosfolipídio
fosfatidilcolina e, portanto, também para colina [15,16]. O óleo de krill SuperbaBoostTM é o principal óleo marinho
do mercado com altas concentrações de fosfatidilcolina. SuperbaBoostTM contém níveis particularmente altos
de fosfolipídios (ÿ56%), dos quais fosfatidilcolina compõe a maior parte (aproximadamente 90%). No trato
intestinal, a fosfatidilcolina pode ser absorvida intacta ou após hidrólise pela fosfolipase D, pela qual a colina
livre é liberada da estrutura .
Em contraste, a colina livre está imediatamente disponível a partir dos sais de colina comumente suplementados,
como bitartarato de colina ou cloreto de colina, sem a necessidade de uma etapa de conversão enzimática.
Além de estar disponível como colina livre para vários requisitos do corpo, a colina de suplementos de
colina é convertida em diferentes metabólitos. A betaína é um produto da oxidação da colina livre e é importante
para a formação do aminoácido essencial metionina, entre outros [18].
A dimetilglicina (DMG) é um metabólito da betaína e serve como uma importante fonte do aminoácido glicina
e de grupos metil para reações bioquímicas [19]. O N-óxido de trimetilamina (TMAO) é metabolizado no fígado
do hospedeiro a partir da trimetilamina (TMA) [20], que é, por sua vez, gerada principalmente a partir da
colina, betaína, l-carnitina e seu metabólito, y-butirobetaína, da dieta. ação da microbiota intestinal [21-24].
Descobertas recentes implicam que o TMAO não é apenas um produto residual não funcional do metabolismo
da colina, mas surge como um fator de risco e marcador prognóstico no desenvolvimento e resultado de
muitas doenças e distúrbios, incluindo doença renal [23], doença cardiovascular [22, 25-29], câncer colorretal
[30], diabetes tipo II e distúrbios neurológicos [31]. Além disso, altos níveis de TMAO parecem estar
relacionados à inflamação, por exemplo, ativando o inflamassoma NLRP3 [32-34], ou correlacionando-se com
níveis elevados de fator de necrose tumoral (TNF)-ÿ no plasma em uma população saudável [35].

Os níveis circulantes de TMAO apresentam alta variação inter e intraindividual e são determinados por
uma série de fatores de influência [6,31,36]. Como tal, os níveis de TMAO parecem aumentar com a idade
[37,38], e são influenciados pela função renal, especialmente pela atividade das flavina monooxigenases hepáticas.
É importante notar que a dieta também desempenha um papel fundamental na formação de TMAO, impactando a flora microbiana intestinal [4].
Dietas ocidentais ou ricas em gordura mostraram aumentar os níveis plasmáticos de TMAO [6,31,39,40],
enquanto há produção reduzida de TMA de l-carnitina em vegetarianos [41]. Além disso, a ingestão de
antibióticos, especialmente antibióticos de amplo espectro, pode suprimir quase completamente a produção
de TMA e TMAO, mas os níveis voltam ao normal dentro de um mês após a retirada do antibiótico [22,27].
No geral, os dados de biodisponibilidade da colina de diferentes fontes são bastante limitados e não
fornecem um quadro completo, incluindo outros metabólitos que podem exercer efeitos fisiológicos independentes.
Neste contexto, a formação de TMAO em particular está evoluindo como um tema de grande interesse. Estudos
anteriores já demonstraram que a fosfatidilcolina é convertida apenas de forma limitada em trimetilaminas
indesejáveis em contraste com os sais de colina [21,42,43]; no entanto, pouco se sabe sobre os outros
metabólitos. Além disso, esses estudos não investigaram a formação de TMAO após a ingestão de fosfatidilcolina
na forma de óleo de krill ou, em particular, na forma de SuperbaBoostTM. Uma vez que SuperbaBoostTM é
discutido como uma fonte adequada de colina, os níveis circulantes de colina e metabólitos de colina,
especialmente TMAO, ainda precisam ser investigados.
Assim, o objetivo do presente estudo foi investigar a cinética da colina e a geração de metabólitos
de colina a partir de duas fontes diferentes de colina. Concentração e cinética plasmática da colina
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Nutrientes 2019, 11, x PARA REVISÃO POR PEER 3 de 15

ecolina
seusemetabólitos betaína,
seus metabólitos DMG DMG
betaína, e TMAO foramforam
e TMAO investigados apósapós
investigados a ingestão de de
a ingestão óleo de krill SuperbaBoostTM
e bitartarato de colina.
Óleo de krill SuperbaBoostTM e bitartarato de colina.
O estudofoifoi
O estudo realizado
realizado emdesenho
em um um desenho
cruzadocruzado randomizado
randomizado com um grupo com um grupo
controle controle
adicional adicional
que recebeu óleo
recebendo
de óleo dequantidades
peixe contendo peixe contendo quantidades
comparáveis comparáveis
de ácidos dos ácidos
graxos ômega-3, graxos
ácido ômega-3 ácido eicosapentaenóico
eicosapentaenóico.
(EPA)
(EPA) e
e ácido docosahexaenóico(DHA)
ácido docosahexaenóico (DHA)presentes
presentesnono produto
produto dede óleo
óleo de de
krillkrill SuperbaBoostTM
SuperbaBoostTM , mas, mas
não sem colina.
No óleo de
peixe,
colina.noNoentanto,
óleo de EPA e DHA
peixe, estão ligados
no entanto, o EPA ea otriglicerídeos, enquanto
DHA estão ligados aoseles estão principalmente
triglicerídeos, enquanto noligados a krill estão
óleo de
principalmente
aos fosfolipídios no óleo de krill. O grupo controle de óleo de peixe permitiu a estimativa de fatores potenciais de
ligados aos fosfolipídios. O grupo controle de óleo de peixe permitiu estimar potenciais fatores porconfusão
meio
de refeições
fatores padronizadas
de confusão ou por outros
por refeições mecanismos
padronizadas ou porregulatórios como o ritmo
outros mecanismos circadiano.
reguladores, Emoum
como estudo circadiano de
Park
ritmo.etEm
al.,um
os estudo
níveis de
decolina endógena
Park et aumentaram
al., os níveis de colinadurante
endógenao dia entre as refeições,
aumentaram durante mas
o dia e não imediatamente após
arefeições,
ingestão de alimentos, sugerindo que mecanismos adicionais como o ritmo circadiano
mas não imediatamente após a ingestão de alimentos, sugerindo que mecanismos adicionais como o
podem
o ritmo influenciar os níveis
circadiano pode circulantes
influenciar de colina
os níveis [44]. de colina [44].
circulantes

2.
2. Materiais e métodos
Materiais e métodos

2.1. Assuntos de estudo


2.1. Indivíduos do
estudo A coorte do estudo consistiu de 18 homens e mulheres saudáveis (1:1), onde 12 indivíduos receberam o
A coorte do estudo consistiu de 18 homens e mulheres saudáveis (1:1), onde 12 indivíduos receberam os
produtos do estudo e 6 indivíduos receberam o produto controle (Figura 1). Todos os sujeitos incluídos foram
produtos do estudo e 6 indivíduos receberam o produto controle (Figura 1). Todos os indivíduos incluídos foram
recrutados entre outubro e novembro de 2018. No geral, 24 indivíduos, com idades entre 18 e 65 anos, com um corpo
recrutados entre outubro e novembro de 2018. No geral, 24 indivíduos, com idades entre 18 e 65 anos com índice de
massa corporal (IMC) de 18 a 30 kg/m2 , foram selecionados para elegibilidade. Os sujeitos foram excluídos do estudo
índice de massa (IMC) de 18-30 kg/m2, foram selecionados para elegibilidade. Os indivíduos foram excluídos da
participação no estudo em caso de histórico relevante de qualquer distúrbio médico potencialmente interferindo no estudo
participação em caso de histórico relevante de qualquer distúrbio médico potencialmente interferindo no (por exemplo,
má absorção, doenças gastrointestinais crônicas, depressão intensa, diabetes, etc.), no caso de um
(por exemplo, má absorção, doenças gastrointestinais crônicas, depressão intensa, diabetes, etc.), no caso de ingestão
regular de medicamentos ou suplementos
de uma ingestão regular de drogas ou suplementos dietéticos que interfiram no estudo (por exemplo, óleo de krill gordo
ômega-3 , etc.), em caso de abuso de drogas, álcool ou medicamentos, ou em caso de gravidez e amamentação.
ácidos, óleo de krill, etc.), em caso de abuso de drogas, álcool ou medicamentos, ou em caso de gravidez e Além disso,
os motivos para a não inclusão foram baixos níveis de hemoglobina, plaquetas e leucócitos, bem como
amamentação. Além disso, os motivos para a não inclusão foram hemoglobina baixa, plaquetas e leucócitos como
marcadores de dano hepático excedendo o limite normal, a menos que relacionado à doença primária. Estudar
níveis, bem como marcadores de dano hepático excedendo o limite normal, a menos que relacionado aos participantes
primários tinham um baixo consumo habitual de peixes e frutos do mar gordurosos, não excedendo uma frequência de
doença. Os participantes do estudo apresentaram baixo consumo habitual de peixes e frutos do mar gordurosos, não
excedendo duas vezes por mês. Medicamentos para o tratamento de doenças crônicas que não afetam o metabolismo
frequência de duas vezes por mês. Foram permitidos medicamentos para o tratamento de doenças crônicas que não
afetassem o produto do estudo.
o metabolismo do produto do estudo foram permitidos.

Figura 1.
Figura 1. Fluxograma
Fluxograma de
de recrutamento
recrutamento de
de sujeitos
sujeitos ee sujeitos
sujeitos de
de estudo
estudo incluídos.
incluídos. ITT:
ITT: intenção
intenção de
de tratar.
tratar.
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Os indivíduos deram consentimento informado por escrito para participar do estudo antes das avaliações de triagem.
A aprovação ética foi obtida do Institutional Review Board (IRB) de Landesärztekammer Baden-Württemberg com o
código de aprovação F-2018-076. O estudo foi conduzido de acordo com as diretrizes estabelecidas pelo Conselho
Internacional para Harmonização de Requisitos Técnicos para Produtos Farmacêuticos para Uso Humano (ICH), as
diretrizes para Boas Práticas Clínicas (GCP) e a Declaração de Helsinque sobre o tratamento de seres humanos em
um estudo. O presente estudo foi registrado no Registro Alemão de Ensaios Clínicos (DRKS; ID: DRKS00015828).

2.2. Design de estudo

O estudo foi realizado como um estudo farmacocinético cruzado de duas vias, randomizado, controlado
por placebo, monocêntrico . No total, 18 voluntários saudáveis participaram do estudo, onde 12 indivíduos
receberam os produtos do estudo e 6 indivíduos receberam o produto controle placebo. O estudo foi realizado
no local de estudo da BioTeSys GmbH (Esslingen, Alemanha). A coleta de sangue foi realizada em dois dias
de intervenção cinética , durante um período de 24 horas cada, após uma única dose dos produtos do estudo.
Houve uma fase de wash-out de 14 dias entre os dias cinéticos. Amostras de sangue foram coletadas antes
(0 h), e 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 12 h e 24 h após a ingestão dos produtos do estudo para obter perfis de
concentração-tempo de colina livre e seus metabólitos em plasma. Durante os dias cinéticos, a ingestão de
líquidos e calorias foi padronizada e foram servidas refeições com baixo teor de colina. Além disso, os
indivíduos foram solicitados a aderir a uma dieta pobre em colina três dias antes dos dias cinéticos e a
consumir um jantar padronizado na noite anterior aos dias cinéticos.

2.3. Intervenção

O produto experimental foi o óleo de krill SuperbaBoostTM (#1198530200, Aker BioMarine Antarctic AS,
Lysaker, Noruega), uma fonte de colina com fosfatidilcolina. O produto foi administrado por via oral em dose
única fornecida em cápsulas de softgel contendo no total 8 g de óleo de krill SuperbaBoostTM, equivalente a
572 mg de colina. O bitartarato de colina (#CHB:C18060079, ZeinPharma®, Nauheim, Alemanha) foi usado
como produto de referência que foi administrado de forma semelhante por via oral em dose única fornecida
em cápsulas (fibra vegetal), contendo um total de 620 mg de colina de acordo com uma análise real certificado.
O óleo de peixe (#L14006818:12, Omega-3 Seefischöl 100, Doppelherz®, Queisser Pharma, Flensburg, Alemanha)
foi usado como placebo. Seis gramas de óleo de peixe continham 1800 mg dos ácidos graxos ômega-3 EPA e DHA,
uma dose comparável ao conteúdo de EPA e DHA (1840 mg) em 8 g de óleo de krill SuperbaBoostTM.
A ingestão dos produtos do estudo ocorreu sob supervisão do pessoal do estudo. A fabricação dos produtos do
estudo foi realizada em conformidade com as condições das Boas Práticas de Fabricação (BPF) e todos os
ingredientes e cápsulas eram de qualidade alimentar e atendiam aos regulamentos alimentares europeus.
As cápsulas de óleo de krill SuperbaBoostTM foram fornecidas pela Aker BioMarine. Cápsulas contendo bitartarato
de colina ou óleo de peixe foram obtidas comercialmente.

2.4. Coleta, Processamento e Análise de Amostras

Amostras de sangue venoso foram coletadas em visitas de triagem e estudo no local de estudo da BioTeSys
GmbH (Esslingen, Alemanha). As amostras foram analisadas no mesmo dia ou no dia seguinte para parâmetros de
segurança e rotina de sangue (hemograma diferenciado e laboratório clínico) em um laboratório credenciado (Synlab
Medizinisches Versorgungszentrum, Leinfelden-Echterdingen, Alemanha). As amostras de sangue foram centrifugadas
a 3000× g por 10 min a 4 ÿC. Alíquotas de plasma foram retiradas e armazenadas a -80 ÿC até a análise da colina e
seus metabólitos, que foi realizada por HPLC-MS/MS em Bevital AS (Bevital AS, Bergen, Noruega) em um alto
rendimento, baixo volume, moda multianalito , conforme descrito por Holm et al. [45].

2.5. Métodos de Segurança (Eventos Adversos, Medicação Concomitante e Tolerabilidade)

Durante a intervenção do estudo, os sujeitos documentaram quaisquer eventos adversos (EAs) e medicação concomitante
em diários. A tolerabilidade dos produtos do estudo foi avaliada no final dos dias cinéticos.
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2.6. Análise de dados e estatísticas

Todos os testes estatísticos foram realizados bilateralmente. Um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente
significativo. A não normalidade foi avaliada com o teste de Shapiro-Wilk com nível de significância de 0,10.
As concentrações plasmáticas dos analitos e seu aumento ao longo do tempo foram analisados usando ANOVA com
medidas repetidas ou teste de Friedman, se apropriado. Para permitir a comparação direta da colina livre do
diferentes fontes, SuperbaBoostTM e bitartarato de colina, conjuntos de dados foram ajustados em dose para colina livre,
mas não para os metabólitos betaína, DMG e TMAO. Isso leva em consideração que o conteúdo de colina de
o produto SuperbaBoostTM foi 8,4% inferior ao produto de bitartarato de colina. Toda a concentração-tempo
as curvas mostram valores corrigidos da linha de base. Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados individualmente
com base nas curvas de concentração plasmática-tempo. A área sob a concentração-tempo observada
curva (AUC) acima da linha de base, dentro de 12 h (AUC0-12 h) e dentro de 24 h (AUC0-24 h) foram calculadas
aplicando a regra trapezoidal com o eixo y definido pela concentração plasmática de colina, e o
eixo x definido por pontos de tempo de amostragem. Após a transformação logarítmica, AUC0-12 h, AUC0-24 h e pico
concentração (Cmax) foram avaliados usando um modelo linear misto, levando em consideração sequência, período,
e produto. Foram avaliadas as diferenças entre o tempo para atingir a concentração máxima (Tmax)
pelo teste de soma de postos de Wilcoxon usando as diferenças intra-individuais entre os resultados em ambos
períodos como os dados brutos com consideração da análise cruzada por separação estrita de tratamento
efeitos dos efeitos do período.
Comparação descritiva do padrão de absorção de óleo de peixe com o padrão de absorção do SuperbaBoostTM
ou bitartarato de colina foram avaliados por comparação aos pares usando o teste t de Student ou classificação de Wilcoxon
teste de soma, se apropriado. Avaliação estatística, tabelas de resumo e gráficos foram gerados usando
Software GraphPad Prism (GraphPad Software, La Jolla, CA, EUA) e software estatístico SAS v9.3
(SAS Institute, Cary, Carolina do Norte, EUA).

3. Resultados

3.1. Características do assunto

Os dados demográficos descritivos da coorte do estudo estão resumidos na Tabela 1. Resumidamente, o estudo
coorte, recebendo SuperbaBoostTM ou bitartarato de colina e consistindo de um total de 12 indivíduos,
foi um grupo de estudo saudável, não fumante, com idade média de 43,3 anos (intervalo de confiança de 95%
(IC): 34,0–52,6) e IMC de 23,6 kg/m2 (IC 95%: 21,8–25,3) (Tabela 1). Sinais vitais, rotina de sangue
parâmetros e níveis basais de colina e metabólitos de colina estavam dentro da faixa normal. Nove fora
de 12 sujeitos (75%) relataram ser regularmente ativos fisicamente; dois dos sujeitos seguiram uma dieta vegetariana
dieta, enquanto nenhum sujeito do estudo era vegano. Indivíduos relataram nunca consumir peixe (n = 1),
consumir peixe menos de uma vez por mês (n = 8), ou consumir peixe uma ou duas vezes por mês (n = 3).

Tabela 1. Dados demográficos e basais da coorte do estudo.

Variável Significa 95% CI

Anos de idade) 43,3 34,0–52,6

IMC (kg/m2 ) 23,6 21,8–25,3

PA Sistólica (mmHg) 128,5 117,6–139,4

PA diastólica (mmHg) 78,5 72,6–84,4

Hemoglobina (g/dL) 14.2 13,4–14,9

Colesterol (mg/dL) 180,5 155,1–205,9

HDL (mg/dL) 60 51,6–68 4

LDL (mg/dL) 112 2 86,3-138


AST (U/L) 21,6 19,6–23,6
ALT (U/L) 24.2 20,3-28
Colina (linha de base) (µmol/L) 9.6 8,5–10,6
Betaína (linha de base) (µmol/L) 33,8 28,5–39,1
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Tabela 1. Cont.
Colina (linha de base) (µmol/L) 9,6 8,5–10,6
Variável
(µmol/L) Média
33,8 DMG Betaína
(linha (linha
de base) base)
de
(µmol/ IC 95%
28,5–39,1
3–3,8
3,83–
DMGL)(linha
3,4 3,4
de TMAO (linha de base) (µmol/L)
base) (µmol/L) 2,1
2,1
Abreviações: CI: intervalo 1,4–2,8
1,4–2,8
TMAO (linha de base) (µmol/L) de confiança
PA:;
pressão arterial;
pressão arterial; IMC:
IMC: índice
índice de
de massa
massa corporal;
corporal; HDL:
HDL: alta
alta densidade
densidade Abreviaturas: IC: intervalo de confiança; PA:
LDL:
lipoproteína;
lipoproteína
LDL:de lipoproteína
baixa densidade;
de baixa
AST:
densidade;
aspartato
AST:
aminotransferase;
aspartato aminotransferase;
ALT: alanina aminotransferase;
ALT: lipoproteína de alanina;
DMG: dimetilglicina; TMAO: N-óxido de trimetilamina.
aminotransferase; DMG: dimetilglicina; TMAO: N-óxido de trimetilamina.

3.2.
3.2. Farmacocinética
Farmacocinética da
da colina
colina após
após aa ingestão
ingestão das
das fontes
fontes de
de colina
colina de
de dose
dose única
única Fosfatidilcolina
Fosfatidilcolina ee bitartarato de
colina
Bitartrato de colina

Investigar a concentração plasmática de colina e seus metabólitos betaína, DMG e TMAO


Para investigar a concentração plasmática de colina e seus metabólitos betaína, DMG e TMAO ao longo do tempo, as
medições de sangue foram realizadas em 0 h, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 12 h e 24 h após a dosagem.
ao longo do tempo, as medições de sangue foram realizadas em 0 h, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 12 h e 24 h após as
concentrações de colina no plasma após a ingestão de bitartarato de colina, SuperbaBoostTM e óleo de peixe
dosagem. As concentrações de colina no plasma após a ingestão de bitartarato de colina, SuperbaBoostTM e peixes são
mostradas na Figura 2. As concentrações plasmáticas de colina livre foram corrigidas na linha de base e linearmente
óleo são mostrados na Figura 2. As concentrações plasmáticas de colina livre foram corrigidas na linha de base e ajustadas
linearmente à dose para permitir a comparação direta dos parâmetros farmacocinéticos. Ambos os produtos de estudo
dose ajustada para permitir a comparação direta dos parâmetros farmacocinéticos. Ambos os produtos do estudo mostraram
um perfil de absorção de colina comparável após a ingestão de dose única, no entanto, com média
mostraram um perfil de absorção de colina comparável após a ingestão de dose única, no entanto, com níveis médios de
colina ligeiramente mais altos e um metabolismo mais rápido após a ingestão de SuperbaBoostTM em comparação
níveis de colina ligeiramente mais altos e um metabolismo mais rápido após a ingestão de SuperbaBoostTM em comparação
com o bitartarato de colina. Ambos os produtos do estudo resultaram em um aumento significativo da concentração de colina
bitartarato de colina. Ambos os produtos do estudo resultaram em um aumento significativo da concentração de colina até
o ponto de tempo de 8 h (p < 0,0001). Depois que a Cmax foi atingida, os níveis de colina diminuíram de forma constante e
até o ponto de tempo de 8 h (p < 0,0001). Depois que a Cmax foi atingida, os níveis de colina diminuíram de forma constante
e significativa nos grupos bitartarato de colina e SuperbaBoostTM , resultando em níveis abaixo da linha de base
significativamente nos grupos de bitartarato de colina e SuperbaBoostTM , resultando em níveis abaixo da linha de base 24
h após a administração. Nenhum aumento nos níveis de colina foi observado no grupo de óleo de peixe, exceto por uma ligeira
24 h após a administração. Nenhum aumento nos níveis de colina foi observado no grupo de óleo de peixe, exceto por uma
ligeira elevação entre os pontos de tempo de 4 h e 8 h, seguido por um declínio constante para níveis abaixo da linha de base
elevação entre os pontos de tempo de 4 h e 8 h, seguido por um declínio constante para níveis abaixo da linha de
base após 24 h, comparável aos níveis de colina após a ingestão dos produtos do estudo.
após 24 h, comparável aos níveis de colina após a ingestão dos produtos do estudo.

Figura 2. Curva de concentração plasmática-tempo de colina. Os valores são corrigidos na linha de base e ajustados à dose.
Figura 2. Curva
bitartarato de concentração
de colina: plasmática-tempo
n = 12; SuperbaBoostTM: deóleo
n = 12; colina. Os valores
de peixe: n = 6.são corrigidos na linha de base e dose de
ajustado. Bitartarato de colina: n = 12; SuperbaBoostTM: n = 12; óleo de peixe: n = 6.
Os parâmetros farmacocinéticos da colina após a ingestão do estudo e dos produtos de controle são
estãoOs parâmetros
resumidos farmacocinéticos
na Tabela 2. AUC0–24 dah,colina após he
AUC0–12 a ingestão
Cmax dadocolina
estudo e dos
livre produtos
foram de controle
comparáveis entre a colina
resumidosena
bitartarato Tabela 2. AUC0–24
SuperbaBoostTM, mash,significativamente
AUC0–12 he Cmaxmaior de colina livre foram comparáveis
em comparação entre colina
ao óleo de peixe. mais
Tmax foi longa após
significativamente
bitartarato
ingestão deeSuperbaBoostTM
SuperbaBoostTM,em
mas significativamente
comparação maior em
com bitartarato decomparação
colina. ao óleo de peixe. Tmax foi significativamente
maior após a ingestão de SuperbaBoostTM em comparação com bitartarato de colina.

Tabela 2. Parâmetros farmacocinéticos da colina.

Variável Média 1 95% CI 1 p-Valor 2


AUC0–12 h ((µmol/L)*h) (SB) 26,07 19,72–32,42 0,2966 AUC0–12 h
((µmol/L)*h) (CB) 23,28 13,61–32,95 AUC0–24 h ((µmol/L) )*h) (SB)
29,57 21,26–37,87 0,4144
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Nutrientes 2019, 11, 2548 7 de 15

Tabela 2. Parâmetros farmacocinéticos da colina.

Variável Significa1 95% CI 1


Valor p
2

AUC0–12 h ((µmol/L)*h) (SB) 26.07 19,72–32,42 0,2966


AUC0–12 h ((µmol/L)*h) (CB) 23,28 13,61–32,95

AUC0–24 h ((µmol/L)*h) (SB) 29,57 21,26–37,87 0,4144


Nutrientes 2019, 11, x PARA REVISÃO POR PEER 7 de 15
AUC0–24 h ((µmol/L)*h) (CB) 30,36 12,88–47,85

Cmax (µmol/L) (SB) 4,21


3,67 3,43–4,99
2,82–4,51 0,2690
Cmax (µmol/L) (CB)
Cmax (µmol/L) (CB) 3,67 2,82–4,51
Tmax (h) (SB) 4,17 2,9–5,43 0,0076
Tmax (h) (SB)(h) (CB)
Tmax 4,17
2,67 2,04–3,29
2,9–5,43 0,0076
Tmax (h) de(CB) 2,67 IC:
Abreviaturas: 2,04–3,29
SuperbaBoostTM; CB: bitartarato colina; intervalo deSB:
confiança; AUC: área sob Abreviaturas: SB: SuperbaBoostTM;
CB: bitartarato
a curva; Cmax:deconcentração
colina; IC: intervalo
máxima;deTmax:
confiança;
tempoAUC:
paraárea soba aconcentração
atingir curva; Cmax:máxima. 1 Concentração de pico ajustada
1 2 Diferença entre
à dose ; Tmax: tempo para atingir a concentração máxima. Valores ajustados à dose;
valores; 2 Diferença entre os produtos de estudo SB e CB. produtos
de estudo SB e CB.

3.3. Características Farmacocinéticas dos Metabólitos da Colina Betaína, Dimetilglicina (DMG) e 3.3. Características
Farmacocinéticas dos Metabólitos da Colina Betaína, Dimetilglicina (DMG) e
Óxido de trimetilamina (TMAO) após ingestão de colina Óxido de
trimetilamina (TMAO) após ingestão de colina
A betaína é um derivado importante da colina. Avaliações farmacocinéticas da betaína, portanto, a betaína é um importante
derivado da colina. As avaliações farmacocinéticas da betaína, portanto, permitem
permitem caracterizações metabólicas detalhadas de diferentes fontes de colina e colina dietética para caracterizações metabólicas
detalhadas de diferentes fontes de colina e suplementos dietéticos de colina.
suplementos. As concentrações plasmáticas de betaína após a ingestão dos produtos do estudo são mostradas na Figura
As concentrações plasmáticas de betaína após a ingestão dos produtos do estudo são mostradas na Figura 3. Todos os valores
3. Todos os valores foram corrigidos na linha de base. Um aumento significativo da betaína ao longo do tempo foi observado em todos
os casos corrigidos na linha de base. Um aumento significativo de betaína ao longo do tempo foi observado em todos os grupos de estudo
grupos de estudo (p < 0,0001). A curva concentração-tempo de betaína foi ligeiramente maior quando a colina (p < 0,0001). A curva
concentração-tempo de betaína foi ligeiramente maior quando a colina foi fornecida
foi fornecido como fosfatidilcolina no SuperbaBoostTM comparado ao bitartarato de colina, e ambos como fosfatidilcolina no
SuperbaBoostTM comparado ao bitartarato de colina, e ambas as curvas foram
curvas foram significativamente elevadas em comparação com o grupo de óleo de peixe
significativamente elevadas em comparação com o grupo de óleo de peixe.

Figura 3. Curva de concentração plasmática-tempo de betaína. Os valores são corrigidos pela linha de base. Bitartarato de colina:
Figura 3. Curva de concentração plasmática-tempo de betaína. Os valores são corrigidos pela linha de base. Colina n = 12;
SuperbaBoostTM: n = 12; óleo de peixe: n = 6.
bitartarato: n = 12; SuperbaBoostTM: n = 12; óleo de peixe: n = 6.
Os parâmetros farmacocinéticos da betaína após a ingestão do estudo e dos produtos de controle são mostrados
Os parâmetros
mostrados farmacocinéticos
na Tabela 3. da betaína
AUC0–24 h e AUC0–12 após
h de a ingestão
betaína do estudo
livre foram e dos produtos
ligeiramente de econtrole
mais altas a Cmaxsão
foi significativamente
na Tabela
ingestão de 3. AUC0–24 h e AUC0–12
SuperbaBoostTM h de betaína
em comparação livre foramde
com bitartarato ligeiramente maiores,
colina. Além e aníveis
disso, os Cmaxde foiCmax
significativamente
de maior após a
maior após a ingestão de SuperbaBoostTM em comparação com bitartarato de colina. Além disso, os níveis
ambos os grupos de estudo foram significativamente elevados em comparação com os do placebo de óleo de peixe de Cmax de betaína em
betaínade
placebo emóleo
ambos os grupos
de peixe. Não de estudo foram
foi observada significativamente
diferença em relação elevados
ao Tmax em comparação
da betaína, nem com
entreaqueles
os dois no grupo do estudo,
produtos
grupo. Nenhuma diferença foi observada em relação ao Tmax da betaína, nem entre ambos os estudos nem entre o estudo e os
produtos placebo.
produtos, nem entre o estudo e os produtos placebo.

Tabela 3. Parâmetros farmacocinéticos da betaína.

Variável IC 95% médio p-valor 1


AUC0–12 h ((µmol/L)*h) (SB) 185,8 154–217,6 AUC0–12 h 0,0641
((µmol/L)*h) (CB) 168,4 137,4–199,4 AUC0–24 h ((µmol/L)
*h) (SB) 317,1 255,3–378,9 AUC0–24 h ((µmol/L)*h) (CB) 0,2394
286,9 229,0–344,8 Cmax (µmol/L) (SB) 22,55 18,62–26,48
0,0122
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Nutrientes 2019, 11, 2548 8 de 15

Tabela 3. Parâmetros farmacocinéticos da betaína.

Variável Significa 95% CI 1


Valor p

AUC0–12 h ((µmol/L)*h) (SB) 185,8 154–217,6 0,0641


AUC0–12 h ((µmol/L)*h) (CB) 168,4 137,4–199,4

AUC0–24 h ((µmol/L)*h) (SB) 317,1 255,3–378,9 0,2394


AUC0–24 h ((µmol/L)*h) (CB) 286,9 229,0–344,8

Cmax (µmol/L) (SB) 22,55 18,62–26,48 0,0122


Cmax (µmol/L) (CB) 18,87 15,31-22,42
Nutrientes 2019, 11, x PARA REVISÃO DE 8 de 15
PEER Tmax (h) (SB) 7,67 6,93–8,40 1,0
Tmax (h) (CB) 7,67 6,36–8,98
1 Diferença
1 entre os produtos de estudo SB e CB.
Diferença entre os produtos de estudo SB e CB.

DMG é um metabólito de colina que é gerado a partir de betaína por doação de um grupo metil para DMG é um metabólito de
colina que é gerado a partir de betaína por doação de um grupo metil para
homocisteína. Assim, esse metabólito pode servir como medida da contribuição da colina para uma homocisteína. Assim, este
metabólito pode servir como uma medida para a contribuição da colina para um carbono
metabolismo do carbono, uma via bioquímica chave que fornece as unidades de carbono necessárias para o metabolismo crítico, uma
via bioquímica chave que fornece as unidades de carbono necessárias para o metabolismo celular crítico
processos celulares. Aumentos altamente significativos de DMG foram observados na ingestão de ambos os processos. Aumentos
altamente significativos de DMG foram observados após a ingestão de ambos SuperbaBoostTM
SuperbaBoostTM (p < 0,0001) e bitartarato de colina (p < 0,0001), enquanto não foi o caso do óleo de peixe (p < 0,0001) e bitartarato
de colina (p < 0,0001), enquanto não foi o caso do óleo de peixe (p = 0,1091),
(p = 0,1091), conforme mostrado na Figura 4. Todos os valores foram corrigidos na linha de base. Curiosamente, em alguns indivíduos,
como mostrado na Figura 4. Todos os valores foram corrigidos na linha de base. Curiosamente, em alguns assuntos, os níveis de DMG
Os níveis de DMG foram mais altos 24 h após a ingestão do produto.
foram maiores 24 h após a ingestão do produto.

Figura 4. Curva de concentração plasmática-tempo de DMG. Os valores são corrigidos pela linha de base. Bitartarato de colina:
Figura 4. Curva de concentração plasmática-tempo de DMG. Os valores são corrigidos pela linha de base. Bitartarato de
colina: n = 12; SuperbaBoostTM: n = 12; óleo de peixe: n = 6.
n = 12; SuperbaBoostTM: n = 12; óleo de peixe: n = 6.
AUC0-12 h e AUC0-24 h de DMG foram aumentadas pela tendência após a ingestão de SuperbaBoostTM
AUC0-12
comparado h e AUC0-24
ao bitartarato deh colina
de DMG foram aumentadas
(Tabela pela tendência após
4). Correspondentemente, a ingestão
a Cmax tambémde SuperbaBoostTM
foi aumentada com a ingestão de
comparado ao bitartarato
SuperbaBoostTM de colinacom
em comparação (Tabela 4). Correspondentemente,
o bitartarato a Cmax
de colina, e os valores também
de ambos osfoi aumentada
produtos após aforam
do estudo ingestão de
significativamente
SuperbaBoostTM comparado ao bitartarato de colina, e os valores de ambos os produtos do estudo foram
em comparação ao óleo de peixe. Não foram observadas diferenças em relação aos níveis de Tmax de DMG, nem significativamente maiores
superior
fontes deem relação
colina, nemaoemóleo de peixe. Não
comparação com foram observadas
o grupo diferenças em relação aos níveis de Tmax de DMG, nem entre as duas
óleo de peixe.
entre as
O metabólito dependente da flora intestinal TMAOde
duas fontes de colina, nem em comparação com o grupo óleo de peixe.
é formado a partir de colina e betaína ingeridas oralmente.
Como sua geração está associada a desfechos cardíacos e renais adversos, entre outros, o TMAO
Tabela 4. Parâmetros farmacocinéticos do DMG. análises
farmacocinéticas são medidas importantes para caracterizar o metabolismo da colina
fontes. As concentrações plasmáticasVariável
de TMAO após a ingestão dosmédio
IC 95% produtos do estudo são mostradas
p-valor 1 na Figura 5.
AUC0–12
Todos os valores foram corrigidos h ((µmol/L)*h)
na linha (SB) 6,75
de base. Houve um 0,0890 tanto
aumento SuperbaBoostTM
3,99–9,51
significativo nos níveis de TMAO após a ingestão de
AUC0–12
(p < 0,0001) quanto bitartarato h ((µmol/L)*h)
de colina (CB)
(p < 0,0001), 5,17 uma
embora 2,55–7,78
o TMAO tenha sido aumentado para
AUC0–24 hde((µmol/L)*h)
extensão muito maior com bitartarato (SB)com
colina do que 15,79 10,11–21,46 AUC0–
SuperbaBoostTM. 0,1546 de TMAO foi
Nenhum aumento
24 h).((µmol/L)*h) (CB) 12,74 7,13–18,35 observado no
grupo óleo de peixe (p = 0,1633
Cmax (µmol/L) (SB) 1,22 0,81–1,61 0,1614
Cmax (µmol/L) (CB) 0,95 0,64–1,27
Tmax (h) (SB) 12,0 8,25–15,75 0,9336
Tmax (h) (CB) 13,33 8,21–18,45

1 Diferença entre os produtos de estudo SB e CB.


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Nutrientes 2019, 11, 2548 9 de 15

Tabela 4. Parâmetros farmacocinéticos do DMG.

Variável Significa 95% CI 1


Valor p

AUC0–12 h ((µmol/L)*h) (SB) 6,75 3,99–9,51 0,0890


AUC0–12 h ((µmol/L)*h) (CB) 5.17 2,55–7,78

AUC0–24 h ((µmol/L)*h) (SB) 15,79 10.11-21.46 0,1546


AUC0–24 h ((µmol/L)*h) (CB) 12,74 7,13-18,35

Cmax (µmol/L) (SB) 1,22 0,81–1,61 0,1614


Nutrientes 2019, 11, x PARA REVISÃO POR PEER 9 de 15
Cmax (µmol/L) (CB) 0,95 0,64–1,27

Tmax (h) (SB) 12,0 8,25–15,75 0,9336


extensão muito maior com bitartarato de colina do que com SuperbaBoostTM. Nenhum aumento de TMAO foi Tmax (h) (CB) 13,33
observado no grupo óleo de peixe (p = 0,1633). 8,21-18,45
1
Diferença entre os produtos de estudo SB e CB.

Figura 5. Curva de concentração plasmática-tempo de TMAO. Os valores são corrigidos pela linha de base. Bitartarato de colina:
Figura 5. Curva denconcentração
SuperbaBoostTM: = 12; óleo deplasmática-tempo
peixe: n = 6. de TMAO. Os valores são corrigidos pela linha de base. Colina n = 12;
bitartarato: n = 12; SuperbaBoostTM: n = 12; óleo de peixe: n = 6.
Os parâmetros farmacocinéticos do TMAO após a ingestão do estudo e dos produtos de controle são mostrados
Os parâmetros
5. É importante farmacocinéticos
observar que os níveis do
de TMAO após
AUC0–12 h, aAUC0–24
ingestão he
do Cmax
estudoforam
e dossignificativamente
produtos de controle são mostrados
maiores na Tabela
após a ingestão de
na Tabela 5.
bitartarato deÉcolina
importante notar que os
em comparação níveis
com de AUC0–12 h,Os
SuperbaBoostTM. AUC0–24 heTmax
níveis de Cmax, por
foram significativamente
outro maiores após a ingestão de
lado, foram comparáveis
bitartarato de colina
entre as duas fontesem
de comparação
colina. com SuperbaBoostTM. Os níveis de Tmax , por outro lado, foram comparáveis entre as duas
fontes de colina.
Tabela 5. Parâmetros farmacocinéticos do TMAO.

Tabela 5. Parâmetros farmacocinéticos do TMAO. 1


Variável Média IC 95% Valor-p
Variável Média 95% CI Valor-p 1
AUC0–12 h ((µmol/L)*h) (SB) 10,06 4,19–15,92 <0,0001
AUC0–12
L)*h) (CB) h ((µmol/L)*h) (SB) 10,06 4,19–15,92 <0,0001 AUC0–12 h ((µmol/
104,3 59,8–148,8
AUC0–12 h ((µmol/L)*h) (CB) 104,3 59,8–148,8 AUC0–24 h
((µmol/L)*h) (SB) 25,41 11,76–39,06 <0,0001
AUC0–24 h ((µmol/L)*h) (SB) 25,41 11,76–39,06 <0,0001
AUC0–24 h ((µmol/L)*h) (CB) 288,3 231,8–362,8
AUC0–24 h ((µmol/L)*h) (CB) 288,3 231,8–362,8 Cmax (µmol/
L) (SB) 2,24 1,17–3,30 <0,0001
Cmax (µmol/L) (SB) 2,24 1,17–3,30 <0,0001 Cmax (µmol/L) (CB) 28,99
20,36–37,63
Cmax (µmol/L) (CB) 28,99 20,36–37,63 Tmax (h) (SB)
12,0 9,35–14,65 Tmax (h) (SB) 12,0(CB)
9,35–14,65
11,67 8,91–14,42
Tmax (h) 0,78840,7884

Tmax (h) (CB) 11,67 8,91–14,42


1
Diferença
1 Diferença entre
entre osos produtosde
produtos deestudo
estudoSB
SBee CB.
CB.

3.4.
3.4. Avaliação
Avaliação de
de segurança
segurança

A tolerabilidade
A tolerabilidadede
deambos
ambososos produtos
produtos dodo estudo
estudo foi muito
foi muito boaboa e apenas
e apenas relatos
relatos menores,
menores, comocomo
um sabor residual de peixe após
a ingestãoapós
retrogosto da cápsula, foram
a ingestão da documentados. Nenhum achado
cápsula foram documentados. clinicamente
Nenhum relevante
achado foi documentado
clinicamente relevante foi documentado durante o curso
do estudo. Nenhum evento adverso grave (SAEs) ocorreu. Durante os dias cinéticos, eventos adversos não relacionados à ingestão do
produto do estudo foram relatados por dois indivíduos, um dos quais relatou dor de cabeça em ambos os dias cinéticos. O outro sujeito
relatou dor de cabeça no dia cinético após a ingestão de SuperbaBoostTM .
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Nutrientes 2019, 11, 2548 10 de 15

durante o curso do estudo. Nenhum evento adverso grave (SAEs) ocorreu. Durante os dias cinéticos, eventos
adversos não relacionados à ingestão do produto do estudo foram relatados por dois indivíduos, um dos quais
relatou dor de cabeça em ambos os dias cinéticos. O outro sujeito relatou dor de cabeça no dia cinético após a
ingestão de SuperbaBoostTM .

4. Discussão

No presente estudo, o padrão de absorção e o padrão farmacocinético da colina livre do óleo de krill
SuperbaBoostTM e do bitartarato de colina foram investigados. No SuperbaBoostTM, a colina é ligada em uma forma
lipossolúvel como fosfatidilcolina, enquanto está presente como uma estrutura salina solúvel em água no bitartarato de
colina. Os resultados mostram que os níveis de colina livre no plasma foram comparáveis entre SuperbaBoostTM e
bitartarato de colina, mas as concentrações de pico de colina foram alcançadas significativamente mais tarde após a
ingestão de SuperbaBoostTM em comparação com bitartarato de colina. Além disso, os níveis dos metabólitos da
colina betaína e DMG foram maiores, enquanto os níveis de TMAO foram menores após a ingestão de SuperbaBoostTM em comparação co
bitartarato de colina.
A dependência entre a ingestão de colina e os níveis circulantes de colina livre e seus metabólitos é
ocultada por regulamentos homeostáticos e rápida absorção tecidual [46,47]. Assim, as concentrações de
colina e seus metabólitos geralmente estão dentro de uma faixa estreita. Na literatura, os níveis endógenos
de colina livre em jejum sob condições fisiológicas variam entre 7-12 µmol/L [2,44,47,48], o que pode ser
confirmado no presente estudo com uma concentração média de colina de 9,6 µmol/L antes do produto ingestão.
Além disso, os valores basais foram altamente comparáveis em todos os grupos e nos dois dias cinéticos.
É bem conhecido que os níveis de colina são influenciados pela nutrição, e as fontes de colina dependem da
dieta [ 6] . presente principalmente como fosfatidilcolina. Foi demonstrado que o consumo de um pequeno café da
manhã levou a níveis de colina 25 a 30% mais altos em comparação com a condição de jejum [45], e que uma dieta
rica em colina resultou em um aumento de até duas vezes na colina plasmática [49]. ]. Em um estudo recente de
Cho et al., os ovos foram fornecidos como uma fonte de colina, que continha quantidades comparáveis de colina
(479 mg) como os produtos do estudo aqui investigados (bitartarato de colina: 620 mg; SuperbaBoostTM: 572 mg).
Cho et ai. relataram um aumento de 1,6 vezes na colina livre após o consumo da farinha de ovo, em comparação
com a refeição de controle de frutas [47]. Correspondentemente, o aumento de colina no estudo atual após a
ingestão do suplemento foi comparável (bitartarato de colina: 1,35 vezes; SuperbaBoostTM: 1,48 vezes).

Para controlar os fatores de confusão dos alimentos, os sujeitos do presente estudo aderiram a uma dieta pobre
em colina três dias antes da intervenção do estudo e consumiram refeições padronizadas durante os dias cinéticos.
Além disso, um braço de estudo paralelo foi incluído, cujos indivíduos foram submetidos a uma única dose cinética
após a ingestão de óleo de peixe como controle placebo, sem colina. De nota, observamos um pequeno aumento nos
níveis de colina no grupo placebo após o ponto de tempo de 4 h; assim, o almoço padronizado servido após quatro
horas pode ter contribuído para essa elevação. No entanto, nenhum efeito foi observado nos grupos de estudo que
receberam suplementos de colina. Além disso, ao implementar o grupo controle, conseguimos excluir possíveis
variações dependentes do ritmo circadiano nos níveis de colina, em contraste com Park et al., que observaram uma
ligeira elevação dos níveis de colina livre à tarde durante um período de 12 h. observação dos níveis endógenos de
colina [44].
O óleo de Krill é cada vez mais reconhecido como uma fonte útil de fosfatidilcolina [15,16], além de
seu papel reconhecido no fornecimento dos ácidos graxos ômega-3 EPA e DHA. Em um estudo anterior,
a fosfatidilcolina mostrou aumentar os níveis de colina no plasma de forma mais eficiente em comparação
com a ingestão de colina livre como cloreto de colina [50,51]. No presente estudo, observamos um
aumento significativo de colina após doses únicas de fosfatidilcolina e do produto de referência bitartarato
de colina; entretanto, a fosfatidilcolina não foi mais eficiente, pois não houve diferenças significativas nos
desfechos farmacocinéticos AUC e Cmax. Esta discrepância em relação ao estudo anterior pode ser
devido a possíveis diferenças na biodisponibilidade dos sais de colina escolhidos. No entanto, até onde
sabemos, a biodisponibilidade do bitartarato de colina e do cloreto de colina não foi diretamente comparada
até o momento. Ainda assim, o perfil de absorção de colina livre no estudo atual indicou um aumento mais lento após
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Nutrientes 2019, 11, 2548 11 de 15

ingestão de fosfatidilcolina (SuperbaBoostTM) em comparação com bitartarato de colina. Essa diferença no


Tmax entre os produtos do estudo pode resultar das diferenças estruturais entre as formas de colina e das
diferenças associadas na absorção e no metabolismo. A fosfatidilcolina e/ou suas isoformas podem ser
absorvidas intactas e também podem ser hidrolisadas em ácido fosfatídico e colina livre pela fosfolipase D
[17]. Devido a esta etapa de conversão, supostamente leva mais tempo para obter a colina livre da
fosfatidilcolina em comparação com o bitartarato de colina, onde a colina livre da estrutura do sal está
disponível mais rapidamente. Nossos achados estão de acordo com os achados anteriores, mostrando que
os níveis de colina após o cloreto de colina atingiram os níveis de pico mais cedo e foram reduzidos à linha
de base mais cedo do que após a ingestão de fosfatidilcolina, onde os níveis permaneceram elevados por 12 h [50].
Após a ingestão, a colina é extensivamente transformada em diferentes metabólitos, como a betaína.
A betaína é um produto da oxidação da colina livre e serve como substrato na reação betaína-homocisteína
metiltransferase, que liga a colina e a betaína ao metabolismo de um carbono dependente de folato.
Assim, os níveis de colina e folato estão intimamente interconectados, e deficiências em qualquer um desses
compostos podem agravar o estado nutricional da contraparte [52-55]. Portanto, a betaína é um importante
metabólito da colina, mas também está presente em vários alimentos, como cereais, espinafre, quinoa ou macarrão.
A betaína pode ser metabolizada em DMG, que é um doador de grupo metil crucial para muitas reações bioquímicas
no corpo. Ambos os metabólitos geralmente estão presentes no plasma antes de um desafio de colina de
suplementos. Os respectivos valores médios no plasma de diferentes coortes saudáveis variam entre 30–39 µmol/
L (betaína) e 2,5–4,0 µmol/L (DMG) [45,48,56]. Níveis comparáveis de betaína e DMG foram medidos na coorte do
estudo atual sob condições basais (Tabela 1). Quantidades substanciais da colina ingerida foram convertidas em
betaína e DMG, elevando os níveis pré-desafio tanto na ingestão de bitartarato de colina quanto na ingestão de
fosfatidilcolina do óleo de krill. Resultados semelhantes foram apresentados em um estudo recente de Bjørndal e
colegas, mostrando que a suplementação de óleo de krill induziu significativamente os níveis plasmáticos em jejum
de colina, betaína e DMG [57]. Como limitação do estudo, os autores nomearam o controle placebo ausente
desprovido de fosfatidilcolina, mas contendo ácidos graxos ômega-3 em quantidades semelhantes ao produto de
óleo de krill. Este grupo controle foi incluído no presente estudo, confirmando que os efeitos farmacocinéticos foram
atribuíveis apenas à fosfatidilcolina, sem influências de confusão dos ácidos graxos ômega-3.

A extensão do aumento de betaína (bitartarato de colina: 1,5 vezes; SuperbaBoostTM: 1,88 vezes) e DMG
(bitartarato de colina: 1,31 vezes; SuperbaBoostTM: 1,35 vezes) observado no presente estudo foi comparável aos
resultados anteriores de Cho et al. ., com aumentos de 1,2 e 1,3 vezes, respectivamente [47]. É importante notar
que demonstramos diferenças nos parâmetros farmacocinéticos AUC0–12 he Cmax da betaína, que foram maiores
após a ingestão de SuperbaBoostTM em comparação com o bitartarato de colina. Além disso, a AUC0-12 h de
DMG foi ligeiramente maior com SuperbaBoostTM em comparação com bitartarato de colina. No entanto, essas
diferenças em betaína e DMG não foram confirmadas para AUC0-24 h. Novamente, uma conversão tardia de
fosfatidilcolina em colina livre pode ter contribuído para níveis mais altos e mais longos de metabólitos de colina na
circulação em comparação com um metabolismo de colina mais rápido após a ingestão de bitartarato de colina.
Além disso, os níveis plasmáticos de fosfatidilcolina após a ingestão de SuperbaBoostTM não foram medidos no
estudo atual, mas poderiam ter servido como algum tipo de depósito a partir do qual mais betaína e DMG foram
gerados, em contraste com o bitartarato de colina.
Por outro lado, possíveis diferenças entre os produtos do estudo em relação ao Tmax de betaína e DMG
podem ter sido perdidas devido aos tempos de amostragem limitados entre 4 e 12 horas após a dosagem. É
importante notar que uma ligeira elevação nos níveis de betaína após o café da manhã e uma elevação mais
substancial após o almoço foi observada no grupo de controle de óleo de peixe, o que pode ter sido devido ao teor
de betaína na aveia e no macarrão servidos, respectivamente. Assim, efeitos semelhantes mediados pelo almoço
nos níveis de betaína nos grupos de estudo não podem ser excluídos. No entanto, os níveis de Cmax foram
significativamente elevados nos grupos de estudo em comparação com o grupo controle (bitartarato de colina: p =
0,0042; SuperbaBoostTM: p = 0,0002).
A diferença mais proeminente observada entre fosfatidilcolina e bitartarato de colina foi observada em relação
aos níveis plasmáticos de TMAO após a ingestão dos produtos do estudo. Substancialmente
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concentrações mais altas de TMAO foram medidas após a ingestão do sal bitartarato de colina, em
comparação com a fosfatidilcolina do SuperbaBoostTM. Este achado foi recentemente confirmado em adultos
jovens saudáveis, onde a suplementação de óleo de krill resultou em aumento dos níveis de colina e betaína,
mas não dos níveis de TMAO [58]. O TMAO é um metabólito do TMA, que é gerado principalmente pela ação
da microbiota intestinal da colina, betaína, l-carnitina e seu metabólito y-butirobetaína [21-24]. Além disso, o
TMAO é um osmólito importante em peixes e outros frutos do mar e é detectável em níveis baixos em pessoas
saudáveis, como também demonstrado neste estudo. Uma recente meta-análise de 11 estudos demonstrou
que níveis elevados de TMAO, superiores a níveis variando de 5 a 70 µmol/L, estavam associados ao risco
de doença cardiovascular [59]. As concentrações de TMAO em jejum em nosso estudo (média de TMAO: 2,1
µmol/L) estavam abaixo dessa faixa e, atualmente, não há estudos que vinculem níveis elevados de TMAO a
curto prazo após um bolus de colina a riscos cardiovasculares.

5. Conclusões

O objetivo do presente estudo foi comparar a cinética plasmática da colina e seu turnover em derivados
de colina após a ingestão de duas fontes diferentes de colina: fosfatidilcolina de óleo de krill (SuperbaBoostTM)
e bitartarato de colina. Embora os perfis de concentração plasmática versus tempo da própria colina livre
fossem comparáveis entre ambas as fontes de colina, foi observada uma taxa distinta de metabolismo da
colina para seus derivados (betaína, DMG e TMAO). Enquanto os níveis de betaína e DMG foram um pouco
elevados após a ingestão de fosfatidilcolina em comparação com o bitartarato de colina, o padrão inverso
foi observado em relação aos níveis plasmáticos de TMAO, que foram maiores após a ingestão de bitartarato
de colina do que a fosfatidilcolina. Esses dados indicam claramente que o metabolismo da colina pelo
microbioma intestinal e, portanto, a geração de TMAO, varia consideravelmente dependendo da fonte de
colina fornecida. Além de ser uma fonte reconhecida de ácidos graxos ômega-3 [60], este estudo confirmou
claramente que o óleo de krill SuperbaBoostTM também é uma fonte adequada de colina e de seus
metabólitos betaína e DMG, sem elevar os níveis de TMAO.

Contribuições dos Autores: Conceituação, CS e P.-AH; metodologia, CS e MW; validação, YM e CS; investigação, YM e CS; curadoria
de dados, YM e CS; redação—preparação do rascunho original, YM e CS; redação – revisão e edição, P.-AH e MW; visualização, YM, CS
e MW; supervisão, CS; administração de projetos , CS e P.-AH; análise estatística: CS e MW

Financiamento: Esta pesquisa não recebeu financiamento externo.

Agradecimentos: Os autores gostariam de agradecer a todos os sujeitos do estudo por participarem deste estudo. Os autores agradecem
ainda aos colegas de trabalho da BEVITAL pela análise das amostras e aos colegas de trabalho da BioTeSys GmbH pelo apoio na
condução do estudo.

Conflitos de interesse: YM e CS são funcionários da organização de pesquisa contratada BioTeSys GmbH. MW é um estatístico
independente que apoia a análise de dados. P.-AH é funcionário da Aker BioMarine Antarctic AS. O estudo foi patrocinado pela Aker
BioMarine Antarctic AS, Noruega. Os patrocinadores estiveram envolvidos nas discussões sobre o desenho do estudo e as medidas de
resultados antes do início do estudo. A condução do estudo, coleta e análise de dados, bem como a redação da publicação foram realizadas
de forma independente pela BioTeSys GmbH e MW Os autores da BioTeSys GmbH e MW declaram não haver conflitos de interesse em
relação à publicação deste artigo.

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© 2019 pelos autores. Licenciado MDPI, Basileia, Suíça. Este artigo é um artigo de acesso aberto
distribuído sob os termos e condições da Creative Commons Attribution

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