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CAPTULO 1 INTRODUO Em 1973 a WHO definiu medicina nuclear (MN) como sendo uma disciplina que engloba todas

s as aplicaes mdicas de materiais radioactivos no diagnstico, tratamento e investigao mdica, excepo do uso de fontes seladas de radiao em radioterapia. A rea de conhecimento da medicina nuclear inclui, para alm da medicina, a fsica, a farmcia, a biologia, a qumica, a matemtica, a cincia computacional e todos os ramos da engenharia dedicados ao desenvolvimento de instrumentao que possibilite a aplicao das tcnicas de MN. A medicina nuclear abraa uma vasta gama de aplicaes tais como as metodologias da imagem que vo desde a autoradiografia clssica ao PET usando elementos ou molculas radioactivas, as anlises in vitro, a radioterapia metablica e tambm um universo de estudos e tcnicas de investigao mdica, com traadores radioactivos. A contribuio relativa destas diversas aplicaes variou muito ao longo dos anos sendo, no presente, as metodologias da imagem nuclear aquelas com maior protagonismo. Apesar disso, reduzir a MN actual s tcnicas de imagem, como se l com frequncia, mesmo considerando toda a informao funcional que estas oferecem, uma impreciso evidente. A MN no uma simples tcnica de imagem mdica embora tenha, nesta rea, caractersticas muito especiais. Talvez se imponha, antes de mais, colocar uma questo: Porqu a medicina nuclear? As razes so diversas mas importantes: 1) a melhor metodologia, dentre todas as disponveis, para informao funcional 2) Os mtodos de deteco so os mais sensveis (capazes de detectar massas inferiores ao picomole), permitindo a execuo dos estudos em condies fisiolgicas, sem interferncia com os processos que se pretendem estudar. 3) A maioria das molculas pode ser marcada e usada como radiotraador, tornando esta metodologia multiparamtrica, nica entre todas as outras

disponveis, que s informam sobre uma propriedade ou um pequeno nmero de propriedades1. 4) Permite obter resultados quantitativos. 5) Atravs das imagens d directamente resultados funcionais em termos relativos. 6) Os exames podem ser repetidos em perodos curtos. Alguns pontos negativos das tcnicas da Medicina Nuclear devem tambm ser referidos: 1) Necessitam de um ambiente no-convencional e precaues aps os exames (no podemos desligar a radioactividade como um dispositivo de raios X). 2) No caso das imagens necessria sempre a administrao de radiofrmacos com libertao de radiao ionizante 3) As imagens apresentam resoluo espacial pior do que a generalidade das tcnicas morfolgicas. Concentrando-nos no segundo ponto, as doses efectivas recebidas pelos pacientes na maioria dos exames de MN situam-se no intervalo das doses mdias dos exames radiolgicos ou seja de 0,5 a 6 mSv, que correspondem de meses at cerca de 2 anos de irradiao basal mdia. Podemos classificar os diversos tipos de imagem em Medicina Nuclear em - Cintigrafia planar esttica - Cintigrafia planar dinmica - Cintigrafia de corpo inteiro - Tomografia de emisso com foto nico (SPECT) - Deteco por coincidncia com cmaras de raios gama - Tomografia de emisso com positres (PET) - Sistemas hbridos Em termos gerais, as tcnicas de imagem da MN, utilizando a deteco externa e em uso no presente, so caracterizadas por apresentarem informao funcional local, especfica e facilmente objectivada em termos relativos, sendo de inestimvel valor em muitas situaes. A anlise quantitativa tambm possvel se forem aplicadas correces e eventualmente, obtidos dados adicionais. Nalgumas situaes, limitaes devidas inexistncia de traadores apropriados (os existentes a originarem pouco contraste nas estruturas em estudo), ou insuficincia na resoluo espacial ou temporal dos sistemas de imagem disponveis, podem tornar as imagens nucleares com menor interesse em comparao com a amostragem directa do material biolgico e medio da radioactividade, ou uma eventual aplicao de outras tcnicas.

1 - As tcnicas de fluorescncia so concorrentes com as nucleares, neste aspecto, mas limitam-se geralmente a estudos em rgos superficiais.

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A MN experimenta actualmente desenvolvimentos importantes na maioria das reas da sua aplicao. Novas molculas biolgicas marcadas, novas tcnicas de marcao celular, novos conceitos na deteco da radiao, melhorias na instrumentao, viabilizao das tcnicas multimodais, rpido crescimento nas capacidades dos mtodos computacionais e uma parceria muito mais bem compreendida com as disciplinas clnicas, esto a criar um novo perfil na MN. Por outro lado a sequenciao do genoma humano e o conhecimento sempre crescente dos sistemas em biologia, da protemica e da patognese da doena humana criaram oportunidades sem precedentes para o progresso da imagiologia molecular e da biocintica utilizando radionucldeos. Simultaneamente, esto a abrir uma porta para a compreenso da base molecular da funo celular normal e patolgica. Os desenvolvimentos citados esto a ter um efeito fortemente positivo em termos de melhoria na qualidade do diagnstico em muitas situaes e, esperado um decrscimo da exposio dos pacientes radiao ionizante. Este livro Fsica em Medicina Nuclear. Temas e aplicaes visa ser um conjunto de contribuies, sobretudo em reas da fsica relacionadas com as bases tericas da MN e das suas aplicaes, algumas delas no encontradas facilmente em livros de texto ou, pelo menos, no encontradas com a perspectiva e o detalhe que abordagens mais avanadas podem necessitar. Os assuntos foram seleccionados dentre aqueles que nos pareceram terem maior interesse directo, ou potencial, na MN de hoje ou nas disciplinas fortemente envolvidas com a MN. Para o perfeito entendimento deste livro desejvel um conhecimento bsico razovel de matemtica e de fsica das radiaes, dos princpios da biologia e da fisiologia humanas e algum conhecimento de teoria dos sistemas lineares e da modelagem e simulao. Os principais temas abordados neste livro so: produo de radioistopos e de radiofrmacos, fsica do positro e suas aplicaes em biomedicina, detectores de radiao, mtodos de medio, instrumentao e metodologias de imagem, sistemas em medicina nuclear, dosimetria e efeitos biolgicos da radiao. A diviso em captulos adoptada , de forma sumria: 1 - Introduo 2 - O ciclotro e a produo de radionucldeos Aspectos quantitativos na produo de radionucldeos Fsica dos processos de acelerao no ciclotro 3 - Fsica dos positres. Aplicaes em Medicina e Biologia Aspectos fsicos e qumicos do positro e positrnio na matria Perspectivas mdicas da aplicao dos positres 4 - Radiofrmacos: desenvolvimento e principais aplicaes Radioqumica e radiofarmcia em Medicina Nuclear convencional e PET Avanos em radiofarmcia e novas tendncias em radioqumica 5 - Detectores de radiao e mtodos de medio Fsica dos mtodos de deteco Instrumentao de imagem em Medicina Nuclear: PET e SPECT
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6 - Mtodos de imagem Aspectos fsicos da imagem em Medicina Nuclear Reconstruo e processamento de dados e de imagem em Medicina Nuclear Mtodos avanados em Oncologia Nuclear Sistema Nervoso Central modelos fisiolgicos e aplicaes clnicas 7 - Sistemas em Medicina Nuclear Teoria dos Sistemas Biolgicos e modelagem cintica de traadores Modelos fisiolgicos e aplicaes clnicas em doenas do SNC 8 - Dosimetria e efeitos biolgicos da radiao Radiaes ionizantes: fsica, dosimetria e proteco Fsica dos efeitos biolgicos da radiao ionizante Efeitos no dirigidos, complementares da aco directa da radiao ionizante, para baixas doses. A introduo tenta comunicar a inteno e filosofia do livro e as razes das escolhas adoptadas. Contm igualmente uma descrio breve dos assuntos presentes na obra. O segundo captulo, produo de radioistopos, considera a fsica da produo de radioistopos para uso na medicina nuclear convencional e em tomografia de emisso com positres (PET) bem como as mquinas usadas com esta finalidade. No incio do captulo so considerados aspectos quantitativos na produo de radionucldeos as reaces nucleares, a seco eficaz e a funo de excitao. Consideram-se tambm os princpios fsicos do ciclotro e assuntos relacionados com este dispositivo, como as equaes da ressonncia, os efeitos da focagem e o problema da energia mxima. Os dois tipos de focagem (focagem magntica e focagem elctrica) e as suas propriedades so analisados em seguida. Aspectos como a conjugao dos efeitos de focagem, relaes de fase e energia mxima, trajectria e fase nas primeiras revolues e o limite relativstico so ainda considerados. So estudados em seguida os diferentes processos que conduzem transmutao do material dos alvos como resultado da interaco com o feixe do ciclotro, as seces eficazes das reaces nucleares, as correspondentes funes de excitao e o balano massa/energia. O sincrociclotro e o ciclotro iscrono so brevemente descritos, a seguir. A fsica do positro e as aplicaes dos positres na medicina e biologia constituem o tema do Cap. 3. Propriedades de simetria, processos de interaco, do positro com a matria, perda de energia e termalizao, alcance e perfil de implantao, difuso e mobilidade e, por fim, aniquilao, constituem o grupo dos assuntos inicialmente tratados. O tempo de vida do positro e a conservao da quantidade de movimento so tambm analisados. Os positres tm sido usados como ponta de prova em estudos estruturais de diferentes materiais. As tcnicas experimentais usadas so baseadas na deteco da
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radiao de aniquilao e podem conduzir a informao importante a partir dos processos, ocorridos no meio, que envolvem interaco com positro e positrnio. Nos lquidos e tambm nos tecidos, a probabilidade da formao do positrnio e de ocorrncia dos processos fsicos e qumicos associados consideravelmente dependentes do meio, como, por exemplo, a composio qumica e a presena de espaos livres. A aplicao mais corrente dos positres nas cincias biomdicas o PET (tomografia da emisso por positres) onde a distribuio dos locais de aniquilao em seces do volume dos pacientes obtida atravs dos raios gama de aniquilao emitidos. Entretanto de crer que, quando for conseguido um conhecimento mais detalhado do comportamento do positro e positrnio nos tecidos biolgicos, outras possibilidades sero abertas s suas aplicaes mdicas. No captulo 4 abordado o conjunto de caractersticas que so exigidas a um particular composto marcado para ser utilizado como radiofrmaco para fins mdicos, tais como actividade especfica, rendimento, pureza, etc. Numa anlise dos avanos em radiofarmcia e das actuais tendncias em radioqumica abordamse temas relacionados com o desenvolvimento de novos traadores e ligandos para a MN convencional e PET. A seleco dos alvos moleculares em oncologia, cardiologia e neurocincias inicialmente abordada. Como sequncia lgica so consideradas a seleco do radionucldeo (Flor18, 11Carbono, etc.), a posio do marcador e as possibilidades de radiossntese, face s reaces disponveis. O mtodo da desoxiglicose estudado especificamente. Alguns radioistopos utilizados em MN convencional e as suas propriedades so considerados a seguir, designadamente a produo e qumica de coordenao dos radiofrmacos de 99mTc, a qumica de coordenao do glio, ndio e cobre e os radiofrmacos produzidos. A utilizao de anticorpos e de peptdeos em imagem molecular destacada a seguir. Controle de qualidade de radiofrmacos: pureza radioqumica, actividade especfica e radilise constituem o passo seguinte. Consideram-se, em particular, os caminhos abertos por novas aproximaes tais como a modelagem molecular, o uso de modelos baseados no conhecimento e a anlise compartimental avanada. Referem-se algumas situaes de traadores desenvolvidos, ou em desenvolvimento, para aplicaes em clnica e investigao. Os modernos detectores de radiao e os mtodos de medio na MN so tratados no Cap. 5. Este inclui uma reviso fsica dos detectores usados modernamente para a obteno de imagens. As propriedades dos detectores de semicondutor, do estado slido e de gs so analisadas no contexto das necessidades especficas das diferentes aplicaes na MN. So explicadas as razes pelas quais os particulares tipos de detectores so preferidos em campos especficos e discutida a constituio e organizao da instrumentao e mtodos utilizados nas cmaras actuais, bem como as tendncias de evoluo futura. A electrnica da aquisio e do processamento so brevemente consideradas. Mtodos de imagem, (Cap. 6), comea com uma reviso dos conceitos importantes da fsica da imagem funcional em NM, a sua gerao e aplicaes.

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Os efeitos da degradao da imagem (perda do contraste, perda da quantificao, perda das contagens, efeito de volume parcial), devido a fenmenos fsicos (por exemplo disperso, atenuao, tempo morto) ou a outras fontes tais como o movimento paciente tambm so cobertos e algumas solues apontadas. So apresentadas as tcnicas mais usadas para processar os dados em NM, cobrindo o pr-processamento dos dados adquiridos, antes da reconstruo da imagem (por exemplo correces de variaes intrnsecas de eficincia, de geometria, de tempo morto, de disperso, de atenuao e outras). feita uma descrio de alguns algoritmos de reconstruo da imagem, 2-D e 3-D, analticos e iterativos, sendo includa uma descrio de mtodos de rebinning. A sequncia dos diferentes processamentos dos dados desde a aquisio at s imagens reconstrudas explicada para as tcnicas da MN (PET e SPECT). So analisadas as possibilidades reais de extrair informao quantitativa nos estudos funcionais com imagem em NM e as tcnicas de correces necessrias, em particular no PET. Os novos desafios do PET-CT so tambm considerados em particular no mbito das novas metodologias em Oncologia Nuclear. A evoluo dos mtodos da medicina nuclear, faz com que a oncologia nuclear tenha uma cada vez maior penetrao em termos de nmero de estudos realizados. Esta maior utilizao deve-se muito aos avanos obtidos na compreenso dos mecanismos moleculares que esto na base da transformao maligna desde as alteraes associadas aos inmeros passos metablicos at angiognese, hipxia e a diversas transformaes e alteraes genticas das clulas. Neste captulo mostra-se como possvel avaliar cada etapa com recurso medicina nuclear obtendo informaes no s da situao metablica do tecido tumoral em estudo, mas tambm da resposta teraputica. A aplicao de modelos fisiolgicos ao Sistema Nervoso Central (SNC) o objectivo da parte final deste captulo. tambm dada importncia anatomia, fisiologia e farmacologia do SNC em especial o crebro, para a compreenso dos mecanismos de auto-regulao (incluindo a relao indivduo-ambiente) e progresso de patologias que afligem os tecidos cerebrais durante todas as fases da vida humana. A anatomia do SNC descrita de forma sumria. A travessia de barreiras entre o sangue e os tecidos neuronais explicada com referncias histricas importantes e que reflectem a evoluo do conceito de barreira hematoenceflica. Os sistemas de intercomunicao neuronal so apresentados na sua forma comum entre todos os sistemas neurotransmissores com referncia sntese, libertao e recaptao neuronal do neurotransmissor, assim como sua aco ao nvel dos receptores ps-sinpticos. Como complemento interessante e prtico so feitas referncias s aplicaes clnicas mais importantes dos mtodos que usam radionucldeos para obter informao sobre mecanismos de doena neurolgica e tambm avaliar a resposta a medicaes existentes e novas. Consideram-se finalmente alguns modelos fisiolgicos em relacionados com aplicaes clnicas gerais e em doenas do CNS. Modelos fisiolgicos e aplicaes
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clnicas em Medicina Nuclear Geral. Modelos fisiolgicos e aplicaes clnicas em doenas do SNC. Uma introduo teoria dos sistemas biolgicos, os mtodos da MN como procedimentos da teoria dos sistemas e aspectos da modelagem cintica so apresentados no Cap. 7. Numa primeira parte so consideradas as propriedades gerais dos sistemas biolgicos, dos seus elementos e relaes com o meio exterior, a retroaco e a (auto)regulao, os sistemas fechados e abertos, a homeostasia, a entropia e a negentropia. Processos como autopoiese, adaptao, realimentao e hierarquia so postos em anlise. A seguir considerada a modelagem matemtica dos sistemas biolgicos e abordado o paradigma integral-diferencial traduzido por funes de transferncia ou equaes de estado e, em particular, a anlise compartimental. considerada a representao e anlise de modelos populacionais, crescimento de uma populao de uma espcie biolgica e o modelo Lotka-Volterra do par predador-presa So analisados aspectos da resoluo da equao de estado linear no domnio temporal, sistemas no-lineares, pontos singulares e linearizao. Bifurcaes e caos so finalmente revistos. Os aspectos gerais e as propriedades mais importantes de algumas das tcnicas mais representativas da modelagem matemtica dos sistemas em MN so colocados em seguida. Em MN uma funo de entrada usada para estudar as propriedades dos sistemas atravs da resposta induzida. So referidos alguns aspectos relevantes relacionados com a modelagem cintica de radiotraadores, o seu transporte e mecanismos de localizao So introduzidos os modelos compartimentais mais frequentes: modelos de um nico compartimento, modelos de dois compartimentos, sistema aberto de dois compartimentos em srie, sistema fechado de 2 compartimentos em equilbrio, modelos de trs compartimentos, sistema de 3 compartimentos sem equilbrios, sistemas mamilares abertos e sistema mamilar com mltiplos equilbrios. Reforam-se conceitos relativos teoria da diluio utilizando radiotraadores. Consideram-se as determinaes de volumes e caudais em sistemas de diluio utilizando traadores. realado o princpio de Stewart-Hamilton. Estuda-se o comportamento dos traadores em sistemas de distribuio em srie. introduzido o integral de convoluo e analisadas algumas aplicaes. As diferentes abordagens na anlise de dados e a aplicao de modelos nos estudos com traadores em estudos com imagens de PET tais como aquelas regidas pelos dados (data-driven), onde no so assumidos quaisquer modelos ou compartimentos e aquelas que utilizam modelos (model-driven) assumindo, em geral um sistema de compartimentos, so consideradas em seguida. No primeiro caso a Anlise Grfica em Tempos Mltiplos (MTGA), a Anlise Espectral (AE), os SUV e os modelos compartimentais so geralmente utilizadas para quantificar a dinmica dos processos em estudo. So referidos a seguir os mtodos de MTGA
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mais comuns (grficos de Patlak e de Logan) que permitem obter as constantes de troca do sistema. A anlise paramtrica e a simulao de Monte Carlo so finalmente abordadas. No Cap. 8 so sobretudo tratados aspectos da dosimetria e dos efeitos biolgicos da radiao ionizante. O captulo inicia-se com uma introduo interaco dos fotes com a matria num contexto de aplicao a problemas de proteco radiolgica. So considerados 5 tipos de interaces: efeito de Compton, efeito fotoelctrico, efeito de produo de pares, disperso coerente ou de Rayleigh e interaco fotonuclear. So definidas quantidades como seco eficaz para a interaco de fotes com electres, perda de energia por coliso, transferncia linear de energia, (LET), poder de paragem, alcance e energia mdia despendida por par de ies formado. So definidas quantidades dosimtricas fundamentais: fluncia de partculas e de energia, kerma e dose absorvido. O risco biolgico obriga a quantidades mais especficas chamadas quantidades radiolgicas tais como as doses ponderadas de radiao (previamente doses equivalentes) e a dose efectiva. Outras quantidades radiolgicas com relevncia biofsica so apresentadas como transferncia linear de energia (LET), a eficcia biolgica relativa (RBE) e o factor de qualidade em funo do LET. feita referncia aos factores de ponderao da radiao e dos tecidos. De um ponto de vista terico, o decaimento, a atenuao da radiao e a biocintica dos traadores radioactivos tm uma identidade formal e matemtica resultando da presena de equaes de primeira ordem. As dosimetria dos radionucldeos desenvolvida basicamente considerando tpicos tais actividade e energia da radiao das fontes e assenta em equaes diferenciais de modelo linear. O conceito da fonte pontual generalizado para o conceito de Kernel do ponto com aplicao a fontes lineares como uma sobreposio de fontes pontuais. As fontes superficiais e volumtricas so tambm consideradas. Para a avaliao da dose interna so definidos conceitos bsicos tais como o kerma no ar, constantes de troca, rgos fonte e alvo e dose efectiva cometido. So usados os modelos de compartimentos da biocintica dos traadores. So apresentados os procedimentos para a avaliao da dose interna, usando modelos de MIRD e de ICRP. feita uma estimativa genrica da dosimetria para traadores marcados com 11C que permite uma generalizao a situaes especficas. So apresentados os mtodos matemticos da dosimetria celular ligados principalmente com o dosimetria do electro e a aplicao do Kernel pontual do electro. Alm disso so introduzidos os conceitos de cross dose e self dose a nvel celular juntamente com outros aspectos matemticos relevantes tais como o factor geomtrico. Na parte final, o mtodo de Monte Carlo como uma aproximao moderna dosimetria da radiao referido brevemente. Os modos de aco elementares so considerados em seguida. discutido o modelo da teoria do alvo da aco directa. Os mecanismos da radilise da gua so postos em relevo na aco indirecta, sendo referidos os efeitos que ocorrem em solues aquosas.

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So focados os mecanismo da aco biolgica da radiao ionizante, nomeadamente nas aces sobre o ADN que originam duplas quebras e nas suas consequncias no aparecimento de alteraes cromossmicas. Analisam-se a seguir as curvas de sobrevivncia celular em campos de radiao ionizante e os modelos matemticos de sobrevivncia. So considerados as seguintes hipteses de alvos mltiplos (modelos da teoria do alvo) a) Uma regio sensvel, n toques b) Modelo multizonas sensveis subletais/um s toque c) Modelo misto d) Modelo linear quadrtico (L-Q) estabelecida uma comparao dos modelos da teoria do alvo e L-Q. Finalmente apresentam-se os efeitos no dirigidos, para baixas doses, complementares da aco directa da radiao ionizante.

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