PATRÍCIA J.

ARAÚJO L´AMOUR

PPG PROFISSIONAL EM GESTÃO, PESQUISA E DESENVOLVIMENTO

NA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA

DISCIPLINA: PESQUISA E DESENVOLVIMENTO NA INDÚSTRIA

FARMACÊUTICA

Resumo da aula – Pesquisa não clínica e pesquisa clínica -

como parte dos requisitos necessários à obtenção da
aprovação na disciplina.

Docente: Cinthia Lanzarini

Rio de Janeiro, julho de 2019
 Cenário da Pesquisa & Desenvolvimento – No meado do século XIX as pesquisas
eram independentes e realizadas por farmacêuticos e botânicos, a pesquisa era mais familiar feita
nas próprias farmácias onde funcionavam os laboratórios; não havia nenhum tipo de controle de
qualidade, nem segurança. Se acreditava no que o pesquisador colocava e orientava para
tratamento. Nessa época se fazia medicamento para crianças a partir do ópio! Na década de 40 já
se iniciava a pesquisa por princípios ativos extraídos de plantas, assim como a química orgânica
sintética. Os sedativos e analgésicos foram desbravados nessa década.

Após a 2ª guerra começam os monopólios de pesquisa, as empresas farmacêuticas,

redes de pesquisas. Na década de 80 surgem os medicamentos por áreas terapêuticas, enquanto na
década de 40 o que dominava eram os antibióticos.

Da década de 80 para os dias atuais, o cenário se caracteriza de forma bem diversa;

já não são descobertas novas moléculas e novos medicamentos, conhecidos como blockbusters,
inovadores; o que ocorre são modificações em medicamentos já existentes. Estava-se vivenciando
a revolução biotecnologia, que se apresenta como uma excelente alternativa em utilizar a própria
natureza na seleção de micro-organismos vivos, que evitam prejuízos e não são nocivos à natureza.
Na biotecnologia se defende que existem bactérias do bem que podem ser muito competentes,
obtendo maior eficácia na substituição de qualquer processo produtivo desenvolvido no mundo. A
revolução biotecnologia surgiu nas universidades, áreas acadêmicas já que os cientistas formavam
alianças com as indústrias farmacêuticas. Essas alianças eram necessárias para o desenvolvimento
do produto, pois a área acadêmica não tem recursos financeiros e materiais para tal. A parceria
com start-up reduz e compartilha os custos, riscos e lucros dos produtos. Outra característica do
cenário atual são as parcerias realizadas com os CROs, CMOs e CSOs, que atuam como um tipo
de terceirização para as indústrias farmacêuticas de biotecnologia, fornecendo serviços de
pesquisa. Para a indústria farmacêutica o mais importante são os CROs – Contract Research
Organizations que fornecem estudos clínicos, bem como os ensaios clínicos, biológicos, gestão de
ensaios, comercialização e farmacovigilância. Essa terceirização dos serviços de pesquisas reduz
custos, uma vez que o dono do medicamento não precisa manter um corpo técnico para o
desenvolvimento do medicamento.

Quanto ao perfil dos estudos clínicos no Brasil tem-se claramente evidenciado

que o Brasil está atuando em muitos estudos que estão na fase 3, conforme o gráfico 2 da ANVISA
demonstra que os testes clínicos iniciados no Brasil de 2001 a 2011, o que caracteriza como um
incentivo para a pesquisa, mas evidencia que o Brasil não tem um corpo de pesquisa de

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desenvolvimento nacional, senão baseado em estudo estrangeiros. É alarmante como os ensaios
clínicos fase 3, tendo como referência o ano de 2017, indica que não temos uma pesquisa de âmbito
nacional, sendo evidentemente inexistente! A produtividade em pesquisa e desenvolvimento vem
desenhando um cenário de involução, pois a cada dólar investido nessa área, o número de drogas
aprovadas pelo FDA vem decaindo expressivamente a cada 9 anos.

A cadeia de desenvolvimento, estudos pré-clínicos e estudos clínicos - A cadeia

de desenvolvimento se caracteriza por ser um processo complexo, ter altos custos e demandar
tempo, pois diversas são as moléculas selecionadas, que a cada passo dado na cadeia de
desenvolvimento mais e mais moléculas são eliminadas no funil da escolha da melhor candidata.
O processo de descoberta e desenvolvimento de uma nova droga compreende a pesquisa básica,
desenvolvimento pré-clínico, testes clínicos e solicitação de submissão para aprovação junto à
agência reguladora. Ela se estrutura em duas etapas: a pré-clínica e a clínica; a clínica se subdivide
em quatro fases. Na etapa pré-clínica são realizados estudos clínicos experimentados em animais,
in vitro e ex vivo, sendo o momento de se estimar uma faixa dose inicial segura e identificar
potenciais efeitos adversos no participante. Na etapa clínica os estudos envolvem seres humanos,
caracterizando uma etapa mais complexa, pois, estudos envolvendo seres humanos não podem ser
tratados da mesma forma que àqueles com animais.

Na fase 1 já são iniciados testes com humanos sadios, todavia num quantitativo
bastante acanhado; aqueles que participam dos testes são voluntários no estudo. Algumas
verificações que ocorrem nesta fase: administração do medicamento, em dose única ou doses
repetidas, seguida de coleta de sangue para obter a curva de concentração x tempo, identificação
e doses eficazes e tóxicas, definindo os intervalos. Na fase 2, aumenta-se o quantitativo de
voluntários, pois já se conhece mais sobre a molécula, sendo que estes devem apresentar a doença
para a qual o medicamento está sendo desenvolvido – estudo de farmacocinética que trata do
processo de metabolização da droga no organismo, as menores e maiores doses eficazes são
identificadas, são realizados testes prévios já são realizados para a fase 3 e estudos em subgrupos
com outras co-morbidades. Nessa fase já se tem uma dose específica para os testes. Ainda na fase
2 tardio é possível realizar estudos prévios para a fase 3, evitando custos desnecessários na fase 3,
que é muito custosa. Na fase 3, o quantitativo de voluntários aumenta consideravelmente e os
estudos são confirmatórios, os resultados obtidos na fase 2 são confirmados e validades e já existe
a definição da dose. A eficácia e segurança a médio e longo prazos são avaliadas. Nesta fase, o
resultado das análises pode levar o medicamento para registro na ANVISA e utilização comercial.
Na fase 4 os medicamentos são realizados testes de acompanhamento de uso num quantitativo
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expressivo de voluntários, o que possibilita conhecer nuances sobre a eficácia e segurança do
medicamento, e, principalmente, identificar efeitos colaterais não conhecidos, bem como os
fatores de riscos relacionados - farmacovigilância.

Os estudos clínicos se classificam em estudos observacionais e estudos

experimentais. Existem vários tipos de estudos clínicos, dentre eles os ensaios clínicos. Para fins
de registro na ANVISA o ensaio clínico é fundamental. Nele constam descritos todos os
procedimentos de investigação e de desenvolvimento para assegurar a eficácia e segurança daquele
produto candidato a medicamento. A aprovação desse estudo é da competência das agências
reguladoras. Os ensaios clínicos para fins de registro são randomizados. Os estudos randomizados
tem melhor qualidade e melhor comprovação científica, pois os participantes são alocados através
de um processo aleatório no qual as variáveis de confundimento são bastantes equilibradas. Outra
característica desses estudos randomizados são que eles podem ser simples-cego quando os
participantes não têm nenhum conhecimento de sua atuação nos grupos e o que eles irão
experimentar, que pode ser ou não placebo; também podem ser duplo-cego quando os participantes
e pesquisadores não têm conhecimento algum do que será experimentado, ou seja, ninguém sabe
que participante experimentará o quê, ou o placebo ou o medicamento investigacional.

É no ensaio clínico que se verifica os efeitos clínicos, farmacodinâmicos e

farmacológicos, a distribuição da droga, a absorção pelo organismo, seu metabolismo e
eliminação, buscando assegurar a segurança e eficácia.

A pesquisa clínica e as Boas Práticas Clínicas – em 1900 ocorreu a Conferência

Internacional de Harmonização, cujo grupo de trabalho era formado por representantes das
agências reguladoras dos Estados Unidos, Japão e Europa, e cujo objetivo era a padronização dos
processos de produção, testes e comercialização de novos medicamentos. Em 1996 surgem as boas
práticas clínicas com padrão internacional de qualidade ética e científica para o planejamento,
condução, registro e informação sobre os experimentos em seres humanos; em 1999 é formado o
grupo de cooperação global, envolvendo vários países; em 2015 a ANVISA é aceita como
observadora do ICH, e em 2016 o Brasil passa a ser membro regular do ICH.

O ICH propaga o padrão internacional de qualidade ética e científica através da:

qualidade, segurança, eficácia e multidisciplinares.

Legislação - a RDC Nº 9, RDC Nº 200 e o ICH GC tratam da regulamentação para

realização de ensaios clínicos com medicamentos no Brasil, tratam dos critérios para concessão e
renovação do registro do medicamento sintético e semissintético, sejam eles novos, genéricos ou
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similares, e tratam das boas práticas clínicas, sendo que o responsável pela pesquisa deve assegurar
dados suficientes de segurança e eficácia dos estudos não clínicos e clínicos. A legislação voltada
para a pesquisa clínica contempla: Código de Deontologia Médica (1984), Resolução CNS nº1
(1988), Resolução CNS nº 196 (1996) e Resolução nº 466 (2012). A legislação brasileira
contempla a lei 9782/1999 – criação da ANIVSA, RDC 219/2004 – emissão de comunicado
especial, RDC 39/2008 – avaliação simultânea para todos os centros com a emissão de um único
comunicado especial e a RDC 09/2015 – exigência de elaboração de dossiê de desenvolvimento
clínico do medicamento. A pesquisa clínica é submetida a um processo que precisa seguir um
trâmite de aprovação para os ensaios clínicos. Na pesquisa clínica há diversos atores envolvidos,
tais como: centro de pesquisas, voluntários, órgãos reguladores, serviços, CROs, patrocinador.

A pesquisa clínica e a Bioética – a Bioética surgiu na Alemanha, na década de 30,

com o propósito de regular o controle de experimentos em seres humanos; no entanto, embora
existisse não era tão rígido, o que não impediu em nada, durante o período da 2ª guerra mundial,
a realização de muitos experimentos nazistas em que se utilizavam dos seres humanos. Como
consequência, ocorreu o julgamento em Nuremberg, organização de um tribunal militar
internacional que processou o alto escalão nazista das lideranças política, militar e econômica da
Alemanha Nazista contra crimes de guerra e contra a humanidade cometidos durante a 2ª guerra.

Consequentemente foi instituído o Código de Nuremberg, considerado um marco

na história da humanidade, que trouxe 10 diretrizes da Bioética, pois estabelecia diretrizes
internacionais sobre os aspectos éticos que envolvem pesquisa com humanos. Em complemento,
em 1964 a Declaração de Helsinki veio preencher as lacunas do Código de Nuremberg, se voltando
para a prioridade do bem-estar dos seres humanos que tem supremacia sobre os interesses da
sociedade. Em 1978 o relatório de Belmont veio somar, focando no respeito pelas pessoas,
beneficência e justiça. Posteriormente, em 1978 foram consagrados quatro princípios bioéticos:
autonomia, beneficência, justiça e não maleficência. Ainda no âmbito da Bioética, existe a questão
do ressarcimento, pagamento e indenização.

Para participar de um estudo clínico o participante deve assinar o Termo de

Consentimento Livre e Esclarecido ou o Termo de Assentimento Livre e Esclarecido, conforme o
caso. Esses instrumentos existem para proteger a população considerada vulnerável: pessoas
incapazes, pessoas de baixa renda, mulheres grávidas, refugiados, prisioneiros, mulheres e crianças
(devido a cultura de alguns países). Para a assinatura desses termos uma testemunha imparcial é
requerida.