Aspectos

Moleculares dos
Fármacos
Prof. Raphael Vasconcellos

1
ROTEIRO
• Tipos de receptores

• Organização molecular dos

diferentes tipos de receptores

• Mecanismos de ativação dos

receptores acoplados à
proteína G

• Respostas subcelulares
evocadas pela ativação dos
receptores acoplados à
proteína G

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 Alvos Para a Ação dos Fármacos
1. RECEPTORES
EFEITO DIRETO ABERTURA DE CANAIS IÔNICOS

ATIVAÇÃO/ INIBIÇÃO ENZIMÁTICA

AGONISTAS/ MECANISMOS DE
AGONISTAS INVERSOS TRANSDUÇÃO MODULAÇÃO DE CANAIS IÔNICOS

TRANSCRIÇÃO DO DNA

SEM EFEITO
ANTAGONISTAS MEDIADORES ENDÓGENOS BLOQUEADOS

2. CANAIS IÔNICOS

BLOQUEADORES MODULADORES

BLOQUEIO DA MODULAÇÃO DA
PERMEAÇÃO DE ÍONS PROBABILIDADE DE ABERTURA
3
Alvos Para a Ação dos Fármacos

3. ENZIMAS

INIBIDORES

FALSO SUBSTRATO PRÓ FÁRMACO

INIBIDOR DA
REAÇÃO DA
ENZIMA
PRODUZ PRODUZ UM
METABÓLITO FÁRMACO ATIVO
ANÔMALO

4
 Alvos Para a Ação dos Fármacos
4. TRANSPORTADORES

TRANSPORTE NORMAL

INIBIDOR

OU BLOQUEIO DO TRANSPORTE

FALSO SUBSTRATO ACÚMULO DE COMPOSTO

ANÔMALO 5
 Alvos Para a Ação dos Fármacos
TIPO DE ALVO EFETORES
RECEPTORES AGONISTAS ANTAGONISTAS
Receptor Nícotínico Ach Acetilcolina Tubocurarina
Receptor b-adrenérgico Norepinefrina Propranolol
CANAIS IÔNICOS BLOQUEADORES MODULADORES
Canais de Na+ controlados por Anestésicos locais Veratridina
voltagem
Canais de Ca++ controlados por Cátions Divalentes Sulfoniluréias
voltagem
ENZIMAS INIBIDORES
Acetilcolinesterase Neostigmina
Ciclo-oxigenase Aspirina
PROTEÍNAS INIBIDORES FALSOS SUBSTRATOS
TRANSPORTADORAS
Transportador de norepinefrina Cocaína Anfetamina
Bomba de prótons Omeprazol 6
 Proteínas Receptoras
Tipos de Receptor

• Canais Iônicos Controlados por Ligantes

Íons
• Conhecidos como ionotrópicos

• Ex.: Receptores de neurotransmissores rápidos

Hiperpolarização ou
despolarização

Efeitos Celulares

Efeito em Milissegundos

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 ÍONS

Proteínas Receptoras
Tipos de Receptor

• Tipo 2: Receptores Acoplados à

Proteína G (GPCR) G G
ALTERAÇÃO DA
EXCITABILIDADE

• Conhecidos como metabotrópicos ou

heptaelicoidais SEGUNDOS
MENSAGEIROS

• São receptores de membrana acoplados

LIBERAÇÃO DE FOSFORILAÇÃO
a sistemas efetores intracelulares por Ca+2 DE PROTEÍNAS
OUTROS
EFEITOS
uma proteína G

• Ex.: Receptores de hormônios e

transmissores lentos EFEITOS CELULARES

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Proteínas Receptoras
Tipos de Receptor
• Tipo 3: Receptores
Relacionados e
Ligados a Quinases
• Grande grupo
heterogêneo

• Responde
principalmente a
mediadores protéicos

• O domínio intracelular
geralmente possui
atividade enzimática

• Ex.:receptores da
insulina, citocinas e
fatores de crescimento
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 Proteínas Receptoras
Tipos de Receptor
• Tipo 4: Receptores
NÚCLEO CELULAR
Nucleares
• Regulam a transcrição gênica

• Compreendem receptores de
esteróides, hormônios TRANSCRIÇÃO DE GENES
tireoidianos e vitamina D

SÍNTESE DE
PROTEÍNAS

EFEITOS CELULARES

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 Proteínas Receptoras
Tipos de Receptor
Tipo 1: Canais Tipo 2: Receptores Tipo 3: Receptores Tipo 4: Receptores
iônicos controlados acoplados à ligados a quinases nucleares
por ligantes proteína G
Localização Membrana Membrana Membrana Intracelular
Efetor Canal iônico Canal ou enzima Proteína quinases Transcrição gênica
Acoplamento Direto Proteína G Direto Via DNA
Exemplos Receptor nicotínico e Receptor muscarínico Insulina, fatores de Receptores de
GABAA e adrenoceptores crescimento e esteroides
receptores de citocina
Estrutura Oligomérica Monomérica ou Hélice Estrutura monomérica
circundando um poro oligomérica transmembrana única com domínios de
central compreendendo sete ligando o domínio ligação ao receptor e
hélices extracelular do domínios de ligação
transmembrana com receptor ao domínio ao DNA separados
um domínio da quinase
intracelular acoplador
de proteína G 11
Tipo 1: Canais Iônicos Controlados Por Ligantes
Estrutura Molecular
• Receptor Nicotínico:
• Primeiro a ser clonado

• Possui cadeias a, b, g e d

• Possui 2 sítios de ligação

para ACh

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 14

Estrutura Molecular

Tipo 2: Receptores
Acoplados à
Proteína G
Família Receptores Características
Tipo 2: Receptores
A: Família da Maior grupo de Cauda extracelular Acoplados à Proteína G
rodopsina receptores para a (N-terminal) curta. O
maioria dos ligante liga-se a
neurotransmissores hélices • Engloba diversos receptores
aminados, muitos transmembrana
neuropeptídios, (aminas) ou alças
(muscarínicos, adrenérgicos, opióides...)
purinas, extracelulares
prostanóides, (peptídeos). • Genoma humano possui cerca de 400
canabinóides... GPCRs
B: Família dos Receptores para Cauda extracelular
receptores de hormônios intermediária
secretina/glucagon peptídicos, incluindo incorporando o • São divididos em famílias
secretina, glucagon domínio de ligação
e calcitonina ao ligante
C: Família do Grupo pequeno. Cauda extracelular
receptor Receptores longa incorporando o
metabotrópico de metabotrópicos de domínio de ligação
glutamato/sensor de glutamato, ao ligante.
cálcio receptores GABAB,
receptores sensíveis
ao cálcio

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Tipo 2: Receptores Acoplados à Proteína G
ACh ACh

ACh
Na+ ACh
Na+Na+ ACh
Na+
ACh

Alvo 1 Alvo 2

a bg
GDP

GTP

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Tipo 2: Receptores Acoplados à Proteína G
ACh ACh

ACh ACh

ACh ACh

Alvo 1 Alvo 2

Na+ a bg
Na+ Na+ GTP
Na+

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Tipo 2: Receptores Acoplados à Proteína G
ACh ACh

ACh ACh

ACh ACh

Alvo 1 Alvo 2

a Na+ bg
GDP
GTP Na+ Na+
Na+
Pi

Segundo Mensageiro (ex.: AMPc)

Fosforilação de Proteínas
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Liberação de cálcio
Tipo 2: Receptores Acoplados à Proteína G
Proteínas G e Sua Função

• Variações moleculares na subunidade a permite maior especificidade

nas reações desencadeadas por GPCRs
• Quatro classes principais de proteína G possuem importância
farmacológica:
• Gs

• Gi

• G0

• Gq

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Principais Subtipos de Proteína G

Receptores Associados Efeitos Principais

Gas Diversos receptores de aminas Ativa adenilil-ciclase, elevando as concentrações
(catecolaminas, histamina, de AMPc
serotonina)
Gai Como anterior, além de Inibe a adenilil-ciclase, reduzindo as
receptores de opioides e concentrações de AMPc
canabinoides
Ga0 Como Gai Efeito limitado. A resposta é principalmente
devido a subunidade bg
Gaq Receptores de aminas, Ativa a fosfolipase C, elevando as concentrações
peptídeos e prostanóides de IP3 e DAG
Gbg Todos GPCRs Ativa canais de K+; inibe canais de cálcio
voltagem-dependentes; ativam cascata de
proteína cinase ativada por mitógeno.
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Principais Subtipos de Proteína G

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Tipo 2: Receptores Acoplados à Proteína G
Alvos das Proteínas G
• Adenilil ciclase: Responsavel pela formação de
AMPc

• Fosfolipase C: Responsável pela formação de

fosfato de inositol e diacilglicerol (DAG)

• RhoA/Rho quinase: sistema que controla a

atividade de diversas vias de sinalização

• Proteína quinase ativada por mitógenos (MAP

quinase): envolvida no controle da divisão celular e
várias outras funções

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Tipo 2: Receptores
Acoplados à
Proteína G
Sistema Adenilil
Ciclase/AMPc

AMPc é inativado
por
fosfodiesterases

Ativação de receptores b-
adrenérgicos em
diferentes tecidos 23
Tipo 2: Receptores
Acoplados à
Proteína G
Sistema Adenilil
Ciclase/AMPc

AMPc é inativado
por
fosfodiesterases

Ativação de receptores
muscarínicos no coração
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Tipo 2: Receptores Acoplados à Proteína G
Fosfatidil inositol e cálcio intracelular/Diacilglicerol

PIP2

IP3

Ca2+

Ca2+
Ca2+ Ca2+

Ca2+
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Tipo 2: Receptores Acoplados à Proteína G

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