Monografia

:
efeitos sobre
a pressão arterial,
parâmetros
antropométricos
e metabólicos.
Monografia Ceci®
efeitos sobre a pressão
arterial, parâmetros
antropométricos e
metabólicos

Dr. Achilles Machado Cruz –

CRM-SP 53.579
Ginecologista e obstetra pelo Hospital
das Clínicas da Faculdade de Medicina
da USP. Mestre em Medicina pela
Faculdade de Medicina da Universidade
de Lisboa.

Dr. César Eduardo Fernandes

– CRM-SP 25.734
Professor titular da disciplina de
Ginecologia do Departamento de
Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade
de Medicina do ABC, Santo André/SP.

Dr. Cristiano Roberto Grimaldi

Barcellos – CRM-SP 94.400
Endocrinologista, doutor em Medicina
pela FMUSP. Professor da Faculdade
de Ciências Médicas da PUC-SP.

Dr. Jairo Lins Borges – CRM-

SP 46.977
Cardiologista, professor da disciplina
de Cardiologia da UNIFESP –
Universidade Federal de São Paulo.
 Índice

• Introdução.................................................................................................... 4
• Efeitos dos estrogênios sobre a pressão arterial................................ 4
• Importância da escolha do progestagênio na
terapêutica hormonal................................................................................ 5
• Classificação da pressão arterial na população adulta...................... 8
• Efeitos da TH sobre a pressão arterial em mulheres
pós-menopáusicas.................................................................................... 9
• Efeitos da combinação E2/DRSP sobre a pressão arterial ................10
• Efeitos da TH com E2/DRSP nos parâmetros
antropométricos e metabólicos............................................................. 12
• Conclusão...................................................................................................14
• Referências bibliográficas.......................................................................15

Introdução
Durante a menopausa, com o declínio da função ova-
riana, as mulheres passam a experimentar os sinais e sin-
tomas relacionados ao hipoestrogenismo, que incluem os
fogachos, suores noturnos, insônia, disfunção sexual, mu-
danças do humor, atrofia urogenital, ganho de peso e alte-
rações musculoesqueléticas com consequente desenvol-
vimento de osteoporose e fraturas de fragilidades.1-3 Além
disso, podem ocorrer alterações metabólicas e cardiovas-
culares, com aumento do risco de doenças e complicações
da aterosclerose, como infarto agudo do miocárdio (IAM) e
acidente vascular cerebral (AVC), que afetam a saúde geral
e a qualidade de vida.1,2
A terapia hormonal (TH) da menopausa permanece sen-
do o tratamento mais eficaz para o alívio dos sintomas va-
somotores e da atrofia urogenital, além de ajudar a prevenir
a perda de massa óssea e a reduzir o risco de fraturas osteo-
poróticas, com uma relação de risco-benefício favorável em
mulheres sem contraindicações e que iniciam o tratamento
antes de 60 anos ou dentro de dez anos do início da meno-
pausa.4-6
Para mulheres com útero intacto, a adição de um proges-
tagênio à terapêutica estrogênica faz-se necessária para a
proteção endometrial, evitando, dessa forma, o aumento
do risco de hiperplasia e de câncer do endométrio.7 Deve ser
ressaltado que a TH exerce, em concomitância com o alívio
dos sintomas climatéricos, múltiplos outros efeitos sobre
órgãos e sistemas do organismo feminino que devem fazer
parte da equação riscos/benefícios para suas usuárias.8
4 – Monografia Ceci®
Outrossim, é importante mencionar que, sob o rótulo da
TH, existe uma multiplicidade de opções terapêuticas que
envolvem diferentes hormônios. Não se pode, portanto, fa-
lar de efeito de classe quando se considera a TH. Cada al-
ternativa de TH tem efeito singular e próprio, nem sempre
mantido quando se faz alguma alteração em relação a uma
determinada formulação com respeito à dose empregada, à
composição de hormônios e ao regime terapêutico.9
Nesta monografia, interessa-nos considerar os efei-
tos da TH, em especial ao seu componente progestagê-
nico, drospirenona (DRSP), sobre a pressão arterial (PA),
parâmetros antropométricos e metabólicos em mulheres
pós-menopáusicas.
Efeitos dos estrogênios sobre
a pressão arterial
Os efeitos dos estrogênios sobre a parede arterial são
mediados por receptores de estrogênio (RE), que promovem
a regulação do tônus vascular, incluindo a vasodilatação in-
dependente do endotélio, o aumento da biodisponibilidade
de óxido nítrico, a inibição da proliferação das células mus-
culares lisas da parede vascular e a proliferação excessiva
que se segue à lesão parietal das artérias.10-13
Também é bastante conhecido o efeito dos estrogênios
endógenos e exógenos em estimular a síntese hepática de an-
giotensinogênio que, por sua vez, promove o aumento da aldos-
terona plasmática pela ativação do Sistema Renina-Angioten-
sina-Aldosterona (SRAA).10-12 O principal efeito da aldosterona é
estimular a reabsorção renal de sódio. Portanto, em mulheres
com predisposição, os estrogênios podem causar retenção de
sódio e água e promover aumento da pressão arterial (PA). 11-13
Contudo, os estrogênios têm efeito predominantemente
vasodilatador e, por essa razão, não interferem negativa-
mente nos níveis pressóricos arteriais, e não contribuindo
para elevar o risco individual de hipertensão arterial (HA)
em mulheres pós-menopáusicas submetidas à terapêutica
estrogênica. As usuárias que desenvolvem HA o fazem, pos-
sivelmente, quando os estrogênios são administrados por
via oral e, nessas circunstâncias, podem, como mencionado,
estimular o SRAA e promover a retenção de sódio e água.14
Importância da escolha do
progestagênio na terapêutica
hormonal
Os progestagênios usados em TH diferem em sua estru-
tura química, metabolismo, farmacocinética, afinidade de li-
gação aos receptores esteroides, potência, ação intracelular
e efeitos biológicos, que podem ter implicações relevantes
na prática clínica. Embora todos os progestagênios, por de-
finição, tenham atividade progestacional, eles também têm
uma gama divergente de outras propriedades, que podem se
traduzir em efeitos clínicos muito diferentes.
15
Na figura 1, estão representados os progestagênios de
acordo com o esteroide de que eles derivam, seja da testos-
terona (estranos e gonanos), da progesterona (pregnanos e
norpregnanos) ou da espironolactona (drospirenona). 16
A maioria dos progestagênios não se liga apenas aos
receptores da progesterona, mas interagem também
com outros receptores esteroidais, incluindo os recepto-
res estrogênico, androgênico, glicocorticoide e mineralo-
corticoide. O acetato de medroxiprogesterona, por exem-
plo, exibe propriedades androgênicas e glicocorticoides
além da atividade progestogênica.16,17 Dessa forma, o
perfil biológico específico de um progestagênio pode afe-
tar sua tolerabilidade, embora também possa ser usado
para atingir certos efeitos clínicos ou mitigar fatores de
risco subjacentes.18
Como exemplo, os progestagênios androgênicos po-
dem antagonizar as alterações induzidas pelo estrogê-
nio na síntese hepática de lipoproteína de alta densidade
(HDL), de lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL) e
de triglicérides. Os progestagênios com atividade glico-
corticoide podem aumentar a atividade pró-coagulante.
Por sua vez, os progestagênios com efeito antiandrogê-
nico podem ser úteis em mulheres com manifestações
hiperandrogênicas, enquanto aqueles com propriedade
antimineralocorticoide podem reduzir a retenção hídrica
induzida pela aldosterona.18 A drospirenona (DRSP), deri-
vada da 17-espironolactona, é um dos novos progestagê-
nios com forte ação antimineralocorticoide e efeito favorá-
vel na pressão arterial.19 Esse progestagênio é desprovido
de atividade estrogênica, androgênica e glicocorticoide e
apresenta potente atividade antialdosterona e antiandro-
gênica (tabela 1).15-17,19 Esse perfil da drospirenona contras-
ta com os progestagênios mais antigos, conferindo efeito
antagônico no receptor da aldosterona, por meio da afini-
dade pelo receptor mineralocorticoide.2,20
Monografia Ceci® – 5
Figura 1 – Classificação dos progestagênios de acordo com a sua natureza.

PROGESTAGÊNIOS

Derivados progesterona Derivados 19-nortestosterona Derivados espironolactona

Pregnanos Norpregnanos Estranos Gonanos DROSPIRENONA

• Acetato de • Acetato de nomegestrol • Noretisterona • Norgestrel

medroxiprogesterona • Promegestona • Acetato de • Levonorgestrel
• Acetato de megestrol • Nestorona noretisterona • Norgestimato
• Acetato de ciproterona • Trimegestona • Diacetato de • Desogestrel
• Acetato de etinodiol • Gestodeno
clormadinona • Linestrenol • Dienogeste
• Noretinodrel
Fonte: Adaptado de Schindler et al., 2003.

Tabela 1 – Atividade biológica da progesterona natural e dos progestagênios sintéticos.

Progestagênica Estrogênica Androgênica Antiandrogênica Glicocorticoide Antimineralocorticoide

Progesterona + – – + + +

Drospirenona + – – + – +
Acetato de
+ – + – + –
medroxiprogesterona
Noretisterona + + + – – –

Didrogesterona + – – + – +

Gestodeno + – + – + +

Trimegestona + – – + – +
+ atividade efetiva; ± atividade fraca; - sem atividade

Fonte: Adaptado de Schindler et al., 2003.

Conforme mencionado anteriormente, os estrogênios dades antialdosterona exibidas pela DRSP promovem a
atuam no SRAA estimulando a síntese de angiotensino- excreção de sódio e previnem a retenção de água, confe-
gênio, o que aumenta os níveis de aldosterona e promove rindo benefícios potenciais no peso corporal e na pressão
a retenção de sódio e água. Por outro lado, as proprie- arterial (figura 2).21,22

6 – Monografia Ceci®
 ESTROGÊNIO

Angiotensina I

Angiotensinogênio

• Aumento do volume plasmático;

• Aumento da pressão arterial;
• Sintomas de retenção hídrica (edema, inchaço e
Angiotensina II
Renina ganho de peso).

Retenção de sódio/água
Eliminação de potássio
PROGESTERONA

Aldosterona

DRSP
Fonte: Adaptado de Foidart & Faustmann, 2007.

Figura 2 – Esquema do sistema renina-angiotensina-aldosterona (DRSP: drospirenona).

Além de seus efeitos no rim, a aldosterona tem efei-
tos na vasculatura, miocárdio e sistema nervoso central,
que podem desencadear uma variedade de processos fi-
siopatológicos associados a doenças cardiovasculares
(figura 3). 20,23
Portanto, as propriedades antialdostero-
na da DRSP podem conferir benefícios cardiovasculares
adicionais, tornando-a uma opção mais atraente como
componente progestacional na TH em comparação a ou-
tros progestagênios.20
Em ensaios clínicos, a combinação de 1 mg de estradiol
com 2 mg de DRSP (E2/DRSP) mostrou-se uma TH eficaz e
segura para o tratamento dos sintomas climatéricos e na

Monografia Ceci® – 7
 SRAA

Aldosterona
Drospirenona: Progestagênio
Antagonista do Receptor de
Aldosterona (PARA)
Receptor de aldosterona

Vascular Miocárdio Rins SNC

• Lesão vascular • Arritmias • Retenção de sódio • Efeito hipertensivo

• Disfunção endotelial • Fibrose • Retenção hídrica central
• Efeito • Perda de K+ e mg2+
protrombótico
Hipertensão arterial

DOENÇA CARDIOVASCULAR
Fonte: Adaptado de Genazzani et al., 2007.

Figura 3 – O efeito da aldosterona nas doenças cardiovasculares (SRAA: Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona; PARA:
Progestagênio Antagonista do Receptor de Aldosterona; SNC: Sistema Nervoso Central).

prevenção da osteoporose da pós-menopausa,24-26 além de

demonstrar efeitos positivos na PA, nos parâmetros an-
tropométricos e metabólicos decorrentes da proprie­dade
antialdosterona da DRSP.23,27,28 Essa TH, administrada em
regime combinado contínuo pode, portanto, oferecer uma
opção terapêutica alternativa com benefícios adicionais
para mulheres pós-menopáusicas sintomáticas, particu-
larmente naquelas com HA.29
Classificação da pressão arte-
rial na população adulta
A HA é o fator de risco cardiovascular mais frequente na
população e o principal motivo para consulta clínica ambula-
torial em todo o mundo.30,31 Os níveis de PA aumentam progres-
sivamente ao longo da vida.32 Desse modo, a classificação
da PA na população, recomendada pela 8a Diretriz Brasileira

8 – Monografia Ceci®
de Hipertensão Arterial 2020, classifica como: PA ideal, níveis Por oportuno, cabe considerar que o estágio de pré-hi-
tensionais < 120 mmHg/80 mmHg; PA normal, 120-129 mmHg/ pertensão deve ser acompanhado com bastante rigor (no
80-84 mmHg; Pré-hipertensão, 130-139 mmHg/85-89 mmHg máximo, a cada seis meses, à semelhança do que é feito
e HA, a partir de 140 mmHg/90 mmHg. Caso haja discrepân-
30
na HA), consoante com as recomendações de tratamento
cia entre a medida da PA sistólica e diastólica, prevalece o va- contidas nesta própria diretriz.30
lor mais alto para fins de classificação.33
A maior parte dos hipertensos (mais de 60% - ou 22%
da população global adulta) apresenta HA grau 1 (PA entre Efeitos da TH sobre a pres-
140-159 mmHg/90-99 mmHg), condição essa de controle
bem mais fácil, especialmente quando identificada e tratada
são arterial em mulheres
de forma precoce e intensiva. Hipertensos graus 2-3 repre- pós-menopáusicas
sentam 38% da população global de hipertensos adultos,
de acordo com análise do estudo mundial PURE (Prospective O incremento dos níveis pressóricos no período pós-me-
Urban Rural Epidemiology), que incluiu mais de 140 mil parti- nopáusico sugere que os hormônios ováricos interferem na
cipantes com idade média entre 50-55 anos (variação: 35-70 modulação da PA.10 No entanto, os efeitos da administração
anos), sendo mais da metade do sexo feminino.34 de estrogênios sobre a PA em mulheres apresentam resul-
A classificação dos níveis de PA da 8 Diretriz da Socieda-
a
tados diferentes em alguns estudos.10
de Brasileira de Cardiologia (SBC) 2020 sobre HA pode ser ob- Enquanto o estudo Postmenopausal Estrogen/Pro-
servada na tabela 2. 30
gestin Interventions (PEPI) mostrou que estrogênios
isoladamente ou em combinação com progestagênios
Tabela 2 – Classificação dos níveis de PA da população adulta não alteraram os níveis pressóricos,35 outros estudos,
de acordo com a 8a Diretriz Brasileira de Hipertensão Arterial 2020. a exemplo do Women’s Health Initiative (WHI),36,37 de-
PARÂMETRO monstraram um aumento estatisticamente significativo
PAS (mmHg) PAD (mmHg)
PA ótima < 120 e < 80
da PA sistólica de 1 mmHg–1,5 mmHg na comparação com
PA normal 120-129 e/ou 80-84 o observado no grupo placebo em usuárias de TH, quer
Pré-hipertensão 130-139 e/ou 85-89
HA Estágio 1 140-159 e/ou 90-99
com estrogênios equinos conjugados isolados, quer as-
HA Estágio 2 160-179 e/ou 100-109 sociados à medroxiprogesterona.
HA Estágio 3 ≥ 180 e/ou +
PA: pressão arterial; HA: hipertensão arterial; PAD: pressão arterial diastóli- Hoje se tem claro que os efeitos da TH sobre a PA de mu-
ca; PAS: pressão arterial sistólica. lheres no climatério, conforme mencionado, tem a ver com
(Se houver discrepância entre os níveis sistólicos e diastólicos da PA, preva-
lece o valor mais alto para fins de classificação.) a resposta de cada paciente aos hormônios empregados,
Fonte: Adaptado de Barroso et al., 2021. bem como de sua natureza em si. Por oportuno, cabe tam-

Monografia Ceci® – 9
bém lembrar que a HA bem controlada não se constitui em
contraindicação à TH. 9
Efeitos da combinação E2/DRSP
sobre a pressão arterial
Ao lado dos efeitos benéficos da combinação de E2/
DRSP no alívio dos sintomas climatéricos, também pode
ser observado, em decorrência do efeito antialdosterona da
drospirenona, redução do volume líquido extracelular e do
peso corporal, o que contribui para o melhor controle da HA
em mulheres pós-menopáusicas. Em mulheres hiperten-
38
sas, a DRSP combinada ao E2 é eficaz na redução da PA por si
só ou em combinação com agentes anti-hipertensivos.
Em um estudo que incluiu 750 mulheres na pós-meno-
pausa e avaliou o efeito de diferentes terapias sobre a PA,
a combinação de E2 1mg com DRSP 2 mg (N = 149), reduziu
efetivamente os níveis de PA ao longo das 24 horas em oito
semanas de seguimento em comparação com o grupo con-
trole. No final do estudo, a média de redução da PA sistólica
e diastólica em comparação ao momento basal no grupo E2
1 mg/DRSP 2 mg foi 12,1 mmHg (p = 0,0195) e 9,2 mmHg (p <
0,0001) e no grupo placebo, 8,7 mmHg e 5,0 mmHg, respecti-
vamente (figura 3). Também foram observados estabilidade
dos níveis de potássio, queda do LDL colesterol e efeito neu-
tro nos triglicérides séricos.43
Em um estudo que incluiu 213 mulheres com HA está-
gio (grau) 1, a TH com a combinação de E2 1mg e DRSP 3 mg,
em 12 semanas de seguimento, reduziu adicionalmente a
24,39-42
PA de consultório em 14,1 mmHg/7,9 mmHg, em compara-

A B
160 Pressão arterial sistólica E2 1mg/DRSP 2 mg
100 Pressão arterial diastólica E2 1mg/DRSP 2 mg
Placebo Placebo
155
95
150

145 90

140 *
**
85
135

130 80
Basal Sem 2 Sem 4 Sem 6 Sem 8 Basal Sem 2 Sem 4 Sem 6 Sem 8

Figura 3 – Efeitos da combinação E2/DRSP vs. placebo na PA de consultório em oito semanas de tratamento. A: variação da
PA sistólica; B: variação da PA diastólica. (* diferença vs. basal: p = 0,0195; ** diferença vs. basal: p < 0,001).
Fonte: Adaptado de White et al., 2006.

10 – Monografia Ceci®
ção com apenas 7,1 mmHg/4,3 mmHg no grupo placebo (p
< 0,0001), resultado que se confirmou em 83 mulheres que
fizeram monitorização ambulatorial de pressão arterial
(MAPA) de 24 horas (redução de 8,5 mmHg/4,2 mmHg vs.
1,8 mmHg/1,6 mmHg com p de 0,002 e 0,07, respectivamente,
para os níveis sistólicos e diastólicos da PA).
Uma revisão sistemática incluiu e avaliou apenas en-
saios clínicos randomizados (ECR) sobre a combinação de
E2 com DRSP em mulheres pós-menopáusicas com HA.
Foram incluídos cinco ECR, que envolveram 1.121 pacientes
que preencheram os critérios de elegibilidade.44 Os estudos
incluídos com a combinação de E2 com DRSP nas doses de
1 mg, 2 mg ou 3 mg podem ser apreciados na tabela 3.
Os resultados dos efeitos dessa combinação de TH sobre
os níveis tensionais sistólicos e diastólicos das pacientes hi-
40
pertensas podem ser observados nas tabelas 4 e 5.
Como pode ser observado nas tabelas 4 e 5, as usuá-
rias da combinação E2/DRSP demonstraram melhor resul-
tado, tanto na redução da PA sistólica quanto da diastólica
em comparação com o observado no grupo controle. Essa

Tabela 3 – Descrição dos estudos incluídos na meta-análise.

Tipo de Idade IMC PAS PAD Duração do
Autor N Dose de E2/DRSP
estudo (anos) (kg/m2) (mmHg) (mmHg) tratamento
GE GC (sem.)
57 ± 6 - 139 ± 19 80 ± 7
Preston 200241 ECR 12 12 1 mg/3 mg 2
62 ± 6 - 139 ± 12 83 ± 8
59,6 29 134 ± 15 82 ± 8
Preston 200545 ECR 74 74 1 mg/3 mg 4
58,1 29 131 ± 12 82 ± 8
Preston 2007 42
ECR 72 72 61,2 ± 6,6 31,1 ± 5,6 138 ± 7,08 84,6 ± 4,07 1 mg/3 mg, 2 mg, 1 mg 4
56 ± 5 29 ± 4 145 ± 7 89 ± 6
White 2005 40
ECR 102 111 1 mg/3 mg 12
57 ± 5 28 ± 4 146 ± 7 89 ± 5
57 ± 6 30,6 ± 5,8 151 ± 9 94 ± 5 1 mg/3 mg, 2 mg,
White 200643 ECR 446 146 8
57 ± 6 30,0 ± 5,2 151 ± 9 94 ± 5 1 mg
ECR: ensaio clínico randomizado; GE: grupo experimental; GC: grupo controle.
Fonte: Adaptado de Zhao et al., 2016.

Tabela 4 – Efeitos da combinação E2/DRSP sobre os níveis da pressão arterial sistólica observados na meta-análise em
mulheres hipertensas.
PAS E2/DRSP Placebo Diferença / média
Estudo ou
Média DP Total Média DP Total Peso (95% IC)
subgrupo
Preston 200545 -10,6 15 148 -5 12 148 38,8% -5,60 (-8,69, -2,51)
White 200540 -14,1 14,43 102 -7,1 15,05 111 23,7% -7,00 (-10,96, -3,04)
White 200643 -13,8 13,6 149 8,7 14 149 37,5% -5,10 (-8,25, -1,95)
Total (95% IC) 399 405 100,0% -5,74 (-7,67, -3,82)
PAS: pressão arterial sistólica; DP: desvio-padrão; IC: intervalo de confiança. -10 -5 0 5 10
Fonte: Adaptado de Zhao et al., 2016. E2/DRSP Placebo

Monografia Ceci® – 11
Tabela 5 – Efeitos da combinação E2/DRSP sobre os níveis da pressão arterial diastólica observados na metanálise em
mulheres hipertensas
PAD E2/DRSP Placebo Diferença / média
Estudo ou
Média DP Total Média DP Total Peso (95% IC)
subgrupo
Preston 200545 -4,8 8 148 -3,4 8 148 43,5% -1,40 (-3,22, 0,42)
White 2005 40
-7,9 8,5 102 -4,3 8,87 111 26,5% -3,60 (-5,93, -1,27)
White 200643 -8,5 7,8 149 -5 11,1 146 30,0% -3,50 (-5,69, -1,31)
Total (95% IC) 399 405 100,0% -2,61 (-3,82, -1,41)
-4 -2 0 2 4
PAD: pressão arterial diastólica; DP: desvio-padrão; IC: intervalo de confiança.
Fonte: Adaptado de Zhao et al., 2016. E2/DRSP Placebo

metanálise avaliou as reduções médias da PA ao longo de
24 horas. Vale registrar que não ocorreram modificações
significativas dos níveis séricos de potássio das usuárias
de E2/DRSP em comparação com o grupo controle, apon-
tando para um efeito poupador de potássio dessa compo-
sição de TH. 44
Efeitos da TH com E2/DRSP
nos parâmetros antropométri-
cos e metabólicos
A chegada da menopausa associa-se a mudanças na
composição corporal das mulheres. Nesse período, ob-
serva-se aumento da circunferência abdominal, carac-
terizado pelo aumento da deposição de gordura no com-
partimento visceral, e aumento da resistência insulínica.
Também aumenta a prevalência de síndrome metabólica,
predispondo as mulheres nessa faixa etária a maior risco
cardiovascular. 46
Os ensaios clínicos com TH têm demonstrado o im-
pacto benéfico da combinação E2/DRSP sobre os parâ-
metros antropométricos e metabólicos.28,38,47-50 Em es-
tudo aberto, prospectivo e randomizado que comparou
diferentes combinações de progestagênios, a DRSP se
mostrou superior à didrogesterona para reduzir o Índice
de massa corpórea (IMC) e a circunferência abdominal
(CA) em seis meses de acompanhamento.28 Nesse estu-
do, 160 mulheres com síndrome metabólica foram trata-
das com a combinação E2 1 mg associado com DRSP 2 mg,
ou E2 1 mg associado com didrogesterona 5 mg. Os pa-
râmetros antropométricos, metabólicos e inflamatórios
foram avaliados no momento basal e após seis meses de
tratamento. Apenas a combinação E2/DRSP promoveu
redução significativa do IMC e da CA, enquanto o peso
corporal diminuiu em ambos os grupos após seis meses
de tratamento (tabela 6).28
Outro estudo, que avaliou parâmetros antropométricos,
comparou a combinação E2/DRSP com a TH contendo o pro-
gestagênio derivado da testosterona (acetato de noretis-
terona). Foram observados resultados favoráveis no peso

12 – Monografia Ceci®
Tabela 6 – Variáveis antropométricas no período basal e após seis meses de tratamento nos grupos tratados com E2/DRSP e E2/DG.
E2/DRSP E2/DG
n=80 n=80
Basal Após 6 meses p Basal Após 6 meses p
Variáveis antropométricas
Idade (anos) 51 ± 1 – – 50 ± 2 – –
Peso (kg) 74,5 ± 6,2 72,7 ± 6,1 0,05 74,2 ± 5,6 72,5 ± 3,9 0,03
IMC (kg/m2) 27,4 ± 1,9 26,7 ± 1,7* 0,02 27,9 ± 1,3 27,9 ± 1,4 NS
Cintura (cm) 90,2 ± 1,5 88,5 ± 1,0* 0,01 90,1 ± 1,6 89,7 ± 1,2 NS
PAS (mmHg) 133 ± 8 130 ± 7 0,05 131 ± 6 129 ± 7 NS
PAD (mmHg) 86 ± 5 85 ± 3 NS 84 ± 4 84 ± 4 NS
E2/DRSP: estradiol 1 mg + drospirenona 2 mg; E2/DG: estradiol 1 mg + didrogesterona 5 mg; IMC: índice de massa corpórea; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica.
* p < 0,05 versus E2/DG
Fonte: Adaptado de Rizzo et al., 2014.

corporal após 12 meses de tratamento apenas no grupo com
DRSP, em comparação com o braço placebo (p < 0,04), efei-
to este que decorreu da redução de líquido extracelular e da
redução da massa total de gordura corporal.
Além desses, outros ensaios clínicos têm mostrado que
a combinação E2/DRSP melhora parâmetros clínicos relacio-
nados à resistência à insulina (RI) e à área de tecido adiposo
visceral como a circunferência abdominal (CA)
cintura-quadril (RCQ). 48
Em estudos clínicos, uma das maneiras de avaliar-se a RI
é por meio do Homeostasis Model Assessment (HOMA-IR),
um método indireto obtido pela seguinte equação: Glicemia
de jejum (mMol) x Insulina (uU/mL)/22,5. A RI também pode
ser mensurada de maneira indireta por meio do cálculo da
área sob a curva de insulina (ASCi), obtida no teste de tole-
rância oral à glicose (TTOG). 51
A combinação E2/DRSP promoveu redução do HOMA-
-IR em ensaios clínicos prospectivos com períodos de
acompanhamento de 3, 6 e 12 meses.28,38,47,49 Também foi
demonstrada redução da ASCi no TTOG em mulheres que
receberam E2/DRSP em estudos prospectivos com dura-
38
ção de 6 e 12 meses.49,50
A combinação E2/DRSP desempenha um papel impor-
tante na modificação dos parâmetros lipídicos e lipopro-
teicos. As concentrações de colesterol total, triglicéri-
47,48
e a relação des e colesterol LDL são reduzidas significativamente,
especialmente em mulheres pós-menopáusicas com
síndrome metabólica,28,52 além de não ocorrer prejuízo da
função endotelial.48,52
A combinação E2/DRSP levou à melhora do perfil lipídico,
51
representado pelo aumento das concentrações plasmáticas
de HDL-C e da apolipoproteína A e reduções significativas do
colesterol total, do LDL-C, da apolipoproteína B e dos ácidos
graxos não esterificados (tabela 7).49,50
Em mulheres com síndrome metabólica, o tratamento com
E2/DRSP pelo período de seis meses promoveu redução signi-

Monografia Ceci® – 13
Tabela 7 – Variações metabólicas após 12 meses de tratamento com E2/DRSP.
Parâmetro Antes do tratamento Após 12 meses de tratamento*

Colesterol total (mg/dL) 244 ± 46 225 ± 30

HDL-C (mg/dL) 51 ± 15 57 ± 12
LDL-C (mg/dL) 165 ± 42 143 ± 31
Apo A (mg/dL) 148 ± 43 181 ± 46
Apo B (mg/dL) 135 ± 82 104 ± 30
HOMA-IR 3,53 ± 2,18 3,06 ± 1,80
ASC Insulina (μUI/mL/min.10 ) -3
6,6 ± 4,2 5,3 ± 2,9
HDL-C: Colesterol Lipoproteína de Alta Densidade; LDL-C: Colesterol Lipoproteína de Baixa Densidade; Apo A: Apoliproteína A; Apo B: Apoliproteína B; HOMA-IR: Homeostatic Model Assessment ; ASC:
Área Sob a Curva. *p < 0,05.
Fonte: Adaptado de Đogo et al., 2020

ficativa da glicemia de jejum, da glicemia pós-prandial (GPP), to. Além disso, esse estudo demonstrou também que a DRSP
da variabilidade glicêmica, dos triglicérides e das concentra- foi superior à didrogesterona para reduzir a glicemia pós-pran-
ções de LDL-C em comparação com os valores pré-tratamen- dial, a variabilidade glicêmica e triglicérides.28

Conclusão
Por apresentar atividade antagonista da aldosterona e por tratar-se de um progestagênio desprovido de efeito
glicocorticoide,16 a DRSP, associada ao E2, constitui-se em uma interessante alternativa na TH, especialmente
quando se considera sua contribuição para o melhor controle da HA, com potencial benefício cardiovascular
para as mulheres pós-menopáusicas sintomáticas e hipertensas.20,27,40,47

14 – Monografia Ceci®
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Monografia Ceci® – 17
CECI® – estradiol + drospirenona. MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA. Comprimidos reves-
tidos 1 mg de estradiol e 2 mg de drospirenona com 28 comprimidos revestidos. USO ORAL . USO ADULTO. Indicações: Terapia de
reposição hormonal (TRH) para sintomas de deficiência de estrogênio em mulheres pós-menopausadas há mais de um ano; prevenção de osteoporose
pós-menopausal em mulheres com risco de fraturas por osteoporose aumentada. Contraindicações: A TRH não deve ser iniciada na presença de
qualquer condição a seguir: Sangramento vaginal anormal não-diagnosticado; Diagnóstico ou suspeita de câncer de mama; Diagnóstico ou suspeita de
condições pré-malignas ou malignas dependentes de esteroides sexuais; - Presença ou histórico de tumores hepáticos (benignos ou malignos); Doença
hepática grave; Presença ou histórico de doença renal grave enquanto os valores da função renal não retornarem ao normal; Tromboembolismo arterial
agudo (por exemplo, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral); Trombose venosa profunda ativa, distúrbios tromboembólicos ou antecedentes
destas condições; Alto risco de trombose venosa ou arterial; Hipertrigliceridemia grave; Gravidez ou lactação; Hipersensibilidade às substâncias ativas ou
a qualquer um dos componentes do medicamento. Se qualquer uma das condições citadas anteriormente ocorrer pela primeira vez durante o uso da
TRH, a sua utilização deve ser descontinuada imediatamente. Advertências e Precauções: não pode ser usado como contraceptivo. A terapia deve
ser descontinuada imediatamente caso ocorra qualquer uma das condições citadas no item “4. Contraindicações”, assim como nas seguintes situações:
Enxaqueca ou cefaleias frequentes com intensidade fora do habitual que ocorram pela primeira vez ou se houver quaisquer outros sintomas que sejam
possíveis sinais prodrômicos de acidente cerebrovascular; Recorrência de icterícia ou prurido colestáticos que tenham surgido pela primeira vez durante
gravidez ou uso prévio de esteroides sexuais; Sintomas ou suspeita de um evento trombótico. O potencial para risco sinérgico aumentado de trombose
deve ser considerado em mulheres que apresentem uma combinação de fatores de risco ou um determinado fator de risco de maior gravidade. Estudos
sugerem um aumento do risco relativo de desenvolvimento de tromboembolismo venoso (TEV), ou seja, trombose venosa profunda ou embolia pulmo-
nar. Os fatores de risco geralmente reconhecidos para TEV incluem histórico pessoal ou familiar e obesidade grave. O risco de TEV também aumenta com
a idade. O risco de TEV pode estar temporariamente aumentado em casos de imobilização prolongada, cirurgia eletiva ou pós-traumática de grande por-
te ou trauma extenso. O aumento da litogenicidade da bile provocado por estrogênios é conhecido. Estudos clínicos e observacionais relataram aumento
do risco de câncer de mama em mulheres que usaram TRH por vários anos. Estes achados podem ser devido ao diagnóstico precoce, dos efeitos que
promovem o crescimento de tumores pré-existentes ou da combinação de ambos. A TRH aumenta a densidade das imagens mamográficas, o que pode
afetar adversamente a detecção radiológica do câncer de mama em alguns casos. Ceci® apresenta potencial para diminuir a pressão arterial em mulheres
hipertensas. Não são esperadas alterações relevantes na pressão arterial em mulheres normotensas. Mulheres com níveis moderadamente elevados
de triglicérides necessitam de acompanhamento especial. A TRH, nestes casos, pode estar associada a um aumento adicional no nível de triglicérides,
levando ao risco de pancreatite aguda. Algumas pacientes podem desenvolver manifestações indesejáveis geradas pela estimulação estrogênica durante
a TRH, como sangramento uterino anormal. Leiomiomas uterinos (miomas) podem aumentar de tamanho sob a influência de estrogênios. Se a paciente
apresentar diagnóstico de prolactinoma, é necessário um acompanhamento médico rigoroso, incluindo avaliação periódica dos níveis de prolactina.
Mulheres com tendência a cloasma devem evitar exposição ao sol ou à radiação ultravioleta enquanto estiverem utilizando TRH. Foi relatado que a TRH
pode propiciar o desenvolvimento ou agravar as afecções listadas: Epilepsia; Doença benigna da mama; Asma; Enxaqueca; Porfiria; Otosclerose; Lúpus
eritematoso sistêmico; Coreia menor. Em mulheres com angioedema hereditário, o uso de estrogênios exógenos pode induzir ou intensificar sintomas de
angioedema. Gravidez e lactação: Categoria de risco na gravidez: X. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que
possam ficar grávidas durante o tratamento. Interações com medicamentos, alimentos e álcool: substâncias que aumentam a depuração
dos hormônios sexuais (diminuição da eficácia por indução enzimática), ex.: fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina, e possivel-
mente também oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e que contenham erva-de-São-João. Quando coadministrados com hormônios
sexuais, muitos inibidores de protease e inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa do HIV/HCV podem aumentar ou reduzir a concentração
plasmática do estrogênio, progestógeno ou ambos. Inibidores fortes e moderados da CYP3A4, tais como antifúngicos azólicos (ex., fluconazol, itracona-
zol, cetoconazol, voriconazol), macrolídeos (ex., claritromicina, eritromicina), verapamil, diltiazem e suco de toranja podem aumentar as concentrações
plasmáticas do progestógeno, estrogênio ou ambos. A ingestão aguda de bebidas alcoólicas pode ocasionar elevação nos níveis de estradiol circulante.
Mulheres hipertensas que fazem uso de Ceci® e medicação anti-hipertensiva, como por ex., inibidores da ECA, antagonistas dos receptores de angioten-
sina II e hidroclorotiazida, podem apresentar diminuição adicional na pressão arterial. O uso de esteroides sexuais pode influenciar os resultados de certos

18 – Monografia Ceci®
exames laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática, tiroidiana, adrenal e renal; níveis plasmáticos de proteínas (transportado-
ras), por ex., globulina de ligação aos hormônios sexuais, frações lipídicas/lipoproteicas; e parâmetros da coagulação e fibrinólise. Posologia: ingerir um
comprimido ao dia. No caso da paciente não ter utilizado estrogênio no mês anterior ou se estiver mudando de um medicamento contendo associação
de uso contínuo, pode iniciar o tratamento com Ceci® em qualquer dia. Mulheres que estão mudando de uma TRH contínua sequencial ou cíclica devem
completar o ciclo atual de terapia antes de iniciar a terapia com Ceci®. Reações Adversas e alterações de exames laboratoriais: muito comum
(≥ 1/10): mastalgia, sangramento do trato genital feminino. Comum (≥ 1/100 a < 1/10): labilidade emocional, enxaqueca, dores abdominais e gastrin-
testinais, pólipo cervical. Vide demais reações adversas na bula completa do produto. Reg. MS 1.0033.0212/Farm. Resp.: Cintia Delphino de
Andrade CRF-SP nº 25.125. LIBBS FARMACÊUTICA LTDA/CNPJ 61.230.314/0001-75/Rua Josef Kryss, 250 – São Paulo -SP/Indústria Brasileira/
CECI-MB04-21/SAC: 0800-0135044. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. A persistirem os sintomas, o médico deve ser consultado.
Documentação científica e informações adicionais estão disponíveis no Serviço de Atendimento ao Consumidor e no servi-
ço de atendimento aos profissionais prescritores e dispensadores de medicamentos.

CONTRAINDICAÇÃO: DIAGNÓSTICO OU SUSPEITA DE CÂNCER DE MAMA.

INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA: FENITOÍNA.

Monografia Ceci®: efeitos sobre a pressão arterial, parâmetros antropométricos e metabólicos. é uma publicação da Phoenix Comunicação Integrada patrocinada por Libbs. Jornalista Responsável: José
Antonio Mariano (MTb: 22.273-SP). Tiragem: 7.350 exemplares. phx am-xx xx/09/21

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20 – Monografia Ceci®
Material destinado a profissionais de saúde habilitados a dispensar e/ou prescrever medicamentos. Setembro 2021/509363.