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Falhas de Implantao de Embries (Possveis Causas e Exames Investigativos) Falhas de Implantao de Embries normalmente se define como insucessos em procedimentos

de fertilizao in vitro (FIV ou ICSI), quando se transferem embries viveis, mas no ocorre a gravidez, ou seja, no ocorre a nidao ou implantao do embrio no tero. Normalmente se considera que o casal tem Falha de Implantao Embrionria quando ocorrem em 3 processos de fertilizaes in vitro. No entanto, essa mesma falha pode acontecer em qualquer ciclo, um ciclo natural, um ciclo induzido, ou uma inseminao, sem que tomemos conhecimento. Quando no ocorre a gravidez nesses ltimos casos citados e no temos conhecimento de um fator de infertilidade envolvido, no sabemos em que parte do processo aconteceu o problema, se sequer chegou a haver um vulo fertilizado. Trata-se ento de uma infertilidade de causa desconhecida. possvel, em uma das hipteses, que esteja tambm ocorrendo uma falha na implantao do embrio. Mas importante nesses casos estender a investigao para descartar todas as outras hipteses (as quais no abordaremos aqui).

Fator Gentico: - caritipo com Bandas G (exame a ser realizado pelo casal) - teste de fragmentao do DNA do espermatozide (exame para o marido) - microdeleo do Cromossomo Y (exame para o marido em caso de espermograma com alterao severa ou alteraes anatmicas na parte sexual masculina) Se houver sido realizada fertilizao in vitro, importante conversar com a clnica sobre a qualidade dos embries, pois embries de baixa qualidade podem estar relacionados com falhas de implantao. Outra causa a idade feminina avanada que pode comprometer a qualidade mais intrnseca dos embries, ainda que paream morfologicamente bons. Espermatozides com qualidade muito prejudicada tambm podem se relacionar com esse evento.

Fator Uterino: - histeroscopia - bipsia do endomtrio (a coleta pode ser realizada durante a histeroscopia)

Fator Hormonal: - TSH e T4 Livre (hormnios da tireide)

- Glicemia de jejum e ps-prandial - Em ciclos de fertilizao in vitro, realizar um acompanhamento hormonal com dosagem de progesterona e estradiol peridica aps a transferncia de embries. / Em ciclos naturais: dosagem de Progesterona 7 dias aps a ovulao (geralmente no 21 dia do ciclo) e em caso de gravidez, repetir a dosagem durante as primeiras semanas; dosagem de Prolactina (aps repouso de 30 min no laboratrio).

Fator Imunolgico: - Crossmatch, a prova cruzada do sangue do casal (Se o casal no tiver filhos em comum e nunca tiver conseguido uma gravidez em comum, o Crossmatch ser negativo. Pois este exame s passa a ser positivo quanto se inicia a implantao de um embrio e o corpo responde corretamente produzindo os anticorpos bloqueadores. Portanto, alguns mdicos em lugar de pedirem o Crossmatch em caso de falhas de implantao, j receitam diretamente a vacina com linfcitos parternos) - clulas de defesa Natural Killer - fator anti-ncleo - anticorpos Anti-peroxidase tireoideana (TPO) - Anti-tireoglobulina

Fator Hematolgico: Esses exames abaixo se relacionam com mais freqncia a abortos de repetio do que a falhas. No entanto, acho que em casos de falhas de implantao, tambm vale a pena complementar a pesquisa. - teste de Combs indireto (se a mulher tiver sangue RH negativo) - dosagem de protena C funcional e livre - dosagem de protena S funcional e livre - antitrombina III - Fator V de Leiden - mutao no Gen da Protrombina - homocistena - anticardiolipina

- anticoagulante lpico

Fator Bacteriolgico, Outras Infeces e diversos: - pesquisa de Chlamydia no colo do tero - pesquisa de micoplasma e ureaplasma no colo do tero

Os exames abaixo relacionam-se a abortos e problemas com o feto mais especificamente, no entanto pode-se estender a pesquisa se desejar: - pesquisa para Streptococus beta hemoltico na secreo vaginal - sorologia para Citomegalovirus - sorologia para toxoplasmose - sorologia para brucelose

Doenas sexualmente transmissveis e outras, as quais valem pena investigar, ainda que no se relacionem diretamente com a falha de implantao: - Sorologia para HIV 1 e 2, Sorologia para HTVL I e II, Pesquisa de HbsAg, Pesquisa de Anti-HB-c, Anti HCV, VDRL

As baixas taxas de implantao encontradas na literatura mundial podem ocorrer por vrios fatores. Esses fatores que contribuem para que ocorra a gravidez podem ser agrupados em fatores dependentes do embrio, fatores uterinos e fatores dependentes da tcnica de transferncia embrionria. Apesar das tcnicas de reproduo assistida de alta complexidade estarem permitido o estudo das fases iniciais do desenvolvimento embrionrio, o processo de implantao embrionria apresenta muitos pontos obscuros. Aumentar as taxas de implantao por embrio transferido tem sido sem dvida, o maior desafio da Medicina Reprodutiva. Para que isso ocorra necessrio que haja uma boa qualidade embrionria (onde a melhor fase embrionria e classificao embrionria so muito importantes) e um bom preparo endometrial (receptividade uterina, controle com ultra-som e suporte da fase ltea). O embrio capaz de se fixar em diferentes locais de superfcie e em variados ambientes, j o endomtrio aparentemente mais seletivo, permitindo a implantao somente dentro de um breve perodo de tempo, o que chamamos de janela de implantao. Em ciclos naturais ela est presente por volta do 19 dia e o seu

fechamento no 21 dia. Sabemos que esse perodo de receptividade diferente nos ciclos naturais dos ciclos induzidos. O processo envolve a aposio e a adeso do embrio no endomtrio (Fig.1), a travessia de uma srie de clulas por prolongamentos celulares e culmina com a invaso do estroma endometrial e mediado por uma grande variedade de molculas. Esse dilogo molecular que ocorre na implantao do concepto no endomtrio envolve interaes clula-clula, clula-matriz extracelular (MEC), mediada por lectinas, integrinas, enzimas que degradam a MEC e seus inibidores, prostaglandinas e uma grande variedade de fatores de crescimento, citoquinas, peptdeos angiognicos seus receptores e protenas moduladoras. sabido que cada um deles, quando apropriadamente expressados ou inibidos, contribuem para a resposta uterina, permitindo ou no a implantao. A MUC-1 expressa em vrios epitlios secretrios e um produto secretrio associado superfcie das clulas endometriais. As mucinas fazem com que as superfcies das clulas sejam resistentes a enzimas, limita o acesso aos receptores, prejudica a adeso clula/clula e clula/matriz extracelular, e ainda pode proteger a clula contra o sistema imune hospedeiro. Durante a fase de aposio, a presena do embrio humano induz uma regulao maior da protena MUC-1 no epitlio endometrial. No entanto, na fase de adeso, o embrio produz uma clivagem da MUC-1 no stio de implantao. Esses achados sugerem que a MUC-1 atua como molcula antiadesiva endometrial que tem que ser removida localmente pelo blastocisto durante a fase de adeso do blastocisto. FIGURA 1 Embrio e o epitlio endometrial: fase de aposio e adeso Na prtica, em reproduo humana assistida, compete ao clnico um preparo adequado endometrial possibilitando a implantao e, ao embriologista, a responsabilidade de melhorar as condies de cultura e conseqentemente a qualidade embrionria, assim como elaborar critrios eficientes de seleo embrionria. Normalmente, o local de fertilizao a ampola da tuba uterina, sua poro maior e mais dilatada. Se o ocito no for fertilizado aqui, ele passa lentamente em direo ao tero, onde se degenera e reabsorvido. A fertilizao pode ocorrer em outras partes da tuba, mas no ocorre no tero (Fig 2). FIGURA 2 Trajeto do ocito/embrio na tuba uterina A janela de implantao que compreende do dia seis ao dia 10 aps a ovulao, e que deve coincidir com um momento especfico do desenvolvimento embrionrio, e que consiste em quatro fases: aposio, adeso, ruptura da barreira epitelial e invaso. Em ratos e camundongos, as janelas de implantao final so de 24 horas para o dia 4 5 de gravidez. Blastocisto no implantados recuperados por fluxo e transferido para as respectivas mes obtm-se gravidez normal e blastocistos transferidos para um tero pr-receptivo implantam de acordo com a relao materna, indicando que a receptividade materna-controlada. Com tudo, a base molecular desse fenmeno no entendida. Uma avaliao bioqumica da funo endometrial foi feita para se entender um pouco mais sobre o momento da implantao. Evidncias sugerem que a preparao do endomtrio para a implantao no meramente uma questo de estimulao hormonal, mas depende da interao entre o blastocisto e endomtrio sendo ainda mediada por citocinas, fatores de crescimento, e molculas de adeso, que so produzidas e secretadas pelo endomtrio e pelo blastocisto.

Em Reproduo Assistida, a grande dificuldade mimetizar a condio in vitro, pois as mudanas morfolgicas e estruturais decorrentes principalmente do meio de cultura podem causar a morte do embrio. Nessas condies, a avaliao e a escolha do meio de cultura so importantes, assim como o estgio embrionrio escolhido para a transferncia. O desenvolvimento dos meios de cultura para tcnicas de reproduo assistida tem aumentado com o passar do tempo, a exemplo dos protocolos de induo, tcnicas de micromanipulao. Os meios de cultura seqenciais ou de segunda gerao so utilizados em laboratrio para fornecer nutrientes apropriados para cuidar das mudanas e exigncias metablicas do embrio em estgio inicial. Os meios seqenciais atuais reproduzem mais fielmente o ambiente in vivo, mas ainda no se assemelham s complexas interaes entre o epitlio da tuba e o embrio. Diante disso, especulaes cientficas tm sido feitas com o intuito de analisar os efeitos e benefcios da cultura embrionria at blastocisto. Existem muitos benefcios em prolongar a cultura, como a sincronizao entre embrio e endomtrio, a reduo das contraes uterinas no momento da transferncia, aumento das taxas de implantao, diminuio do nmero de embries transferidos e reduo nas taxas de gestao mltipla. Alm disso, pelo fato de somente 50% dos embries morfologicamente normais no dia da transferncia chegar a blastocisto, acredita-se que possa haver uma seleo natural destes embries e, por conta disso, os parmetros para classificao e seleo embrionria so continuamente questionados. Atualmente, acredita-se que o melhor sistema para a classificao e seleo de prembries obtidos em ciclos de alta complexidade aquele que analisa parmetros morfolgicos consecutivos em cada diferente fase do desenvolvimento embrionrio. No geral, so observadas as caractersticas morfolgicas desde o momento da checagem de fertilizao at o momento da transferncia (em dia + 3 ou em blastocisto). Um dos fatores principais que podem influenciar o sucesso de um ciclo in vitro de fertilizao (FIV) a seleo dos melhores embries para transferncia. Tem sido consensual a idia de reduzir consideravelmente o nmero de embries transferidos por paciente com o intuito de reduzir as taxas de gestaes mltiplas. No entanto, concomitante a isto, critrios mais estritos para a seleo embrionria devem ser empregados, pois reduzir o nmero de embries transferidos no pode significar uma reduo nas taxas de gestao. Estratgias clnicas podem ser adotadas com o intuito de aumenta a taxa de sucesso. Alguns estudos mostram que a taxa de implantao embrionria foi mais elevada em pacientes que receberam o tratamento com a aspirina, e que houve uma velocidade aumentada do fluxo sangneo. Atualmente o tratamento com baixa dose de aspirina usado tambm como uma terapia eficaz para mulheres com sndrome do antifosfolipdeo e abortos recorrentes. Estudos demonstraram que baixas doses de aspirina aumentam o peso dos recm-nascidos, e em pacientes grvidas que tiveram problemas com retardo fetal de crescimento. usada tambm para impedir o retardo fetal idioptico recorrente ao crescimento e melhorar o fluxo sanguneo placentrio e fetal em mulheres com pr-eclampsia. Outra tcnica seria o uso do Assisted Hatching (ecloso assistida) que consiste na abertura de um orifcio na camada que envolve o embrio (zona pelcida) durante seu desenvolvimento in vitro de modo a facilitar sua adeso ao endomtrio. O processo de implantao, ainda continua sendo um grande mistrio, e que a preparao do endomtrio para a implantao depende no s de sua interao com o blastocisto, mas de uma cascata de eventos moleculares. Em ciclos de reproduo assistida a escolha de um bom embrio e do preparo endometrial de fundamental

importncia para se obter sucesso. A cultura prolongada pode ser um recurso bom para casais de bom prognstico que buscam driblar a infertilidade, e conseguir ter um beb saudvel em casa. E a possibilidade de selecionar embries mais viveis e com maior potencial de implantao, reduzindo assim o nmero de embries transferidos e conseqentemente diminuindo as gestaes mltiplas. No esquecendo das evolues recentes na tcnica de transferncia embrionria, tantas vezes no valorizada.

Papel do Embrio no Processo de Implantao. 29/05/2007


As baixas taxas de implantao encontradas na literatura mundial podem ocorrer por vrios fatores. Esses fatores que contribuem para que ocorra a gravidez podem ser agrupados em fatores dependentes do embrio, fatores uterinos e fatores dependentes da tcnica de transferncia embrionria. Apesar das tcnicas de reproduo assistida de alta complexidade estarem permitido o estudo das fases iniciais do desenvolvimento embrionrio, o processo de implantao embrionria apresenta muitos pontos obscuros. Aumentar as taxas de implantao por embrio transferido tem sido sem dvida, o maior desafio da Medicina Reprodutiva. Para que isso ocorra necessrio que haja uma boa qualidade embrionria (onde a melhor fase embrionria e classificao embrionria so muito importantes) e um bom preparo endometrial (receptividade uterina, controle com ultra-som e suporte da fase ltea). O embrio capaz de se fixar em diferentes locais de superfcie e em variados ambientes, j o endomtrio aparentemente mais seletivo, permitindo a implantao somente dentro de um breve perodo de tempo, o que chamamos de janela de implantao. Em ciclos naturais ela est presente por volta do 19 dia e o seu fechamento no 21 dia. Sabemos que esse perodo de receptividade diferente nos ciclos naturais dos ciclos induzidos. O processo envolve a aposio e a adeso do embrio no endomtrio, a travessia de uma srie de clulas por prolongamentos celulares e culmina com a invaso do estroma endometrial e mediado por uma grande variedade de molculas. Esse dilogo molecular que ocorre na implantao do concepto no endomtrio envolve interaes clula-clula, clula-matriz extracelular (MEC), mediada por lectinas, integrinas, enzimas que degradam a MEC e seus inibidores, prostaglandinas e uma grande variedade de fatores de crescimento, citoquinas, peptdeos angiognicos seus receptores e protenas moduladoras. sabido que cada um deles, quando apropriadamente expressados ou inibidos, contribuem para a resposta uterina, permitindo ou no a implantao. A MUC-1 expressa em vrios epitlios secretrios e um produto secretrio associado superfcie das clulas endometriais. As mucinas fazem com que as superfcies das clulas sejam resistentes a enzimas, limita o acesso aos receptores, prejudica a adeso clula/clula e clula/matriz extracelular, e ainda pode proteger a clula contra o sistema imune hospedeiro. Durante a fase de aposio, a presena do embrio humano induz uma regulao maior da protena MUC-1 no epitlio endometrial. No entanto, na fase de adeso, o embrio produz uma clivagem da MUC-1 no stio de implantao. Esses achados sugerem que a MUC-1 atua como molcula antiadesiva endometrial que tem que ser removida localmente pelo blastocisto durante a fase de adeso do blastocisto.

Na prtica, em reproduo humana assistida, compete ao clnico um preparo adequado endometrial possibilitando a implantao e, ao embriologista, a responsabilidade de melhorar as condies de cultura e conseqentemente a qualidade embrionria, assim como elaborar critrios eficientes de seleo embrionria. Normalmente, o local de fertilizao a ampola da tuba uterina, sua poro maior e mais dilatada. Se o ocito no for fertilizado aqui, ele passa lentamente em direo ao tero, onde se degenera e reabsorvido. A fertilizao pode ocorrer em outras partes da tuba, mas no ocorre no tero. A janela de implantao que compreende do dia seis ao dia 10 aps a ovulao, e que deve coincidir com um momento especfico do desenvolvimento embrionrio, e que consiste em quatro fases: aposio, adeso, ruptura da barreira epitelial e invaso. Em ratos e camundongos, as janelas de implantao final so de 24 horas para o dia 4 - 5 de gravidez. Blastocisto no implantados recuperados por fluxo e transferido para as respectivas mes obtm-se gravidez normal e blastocistos transferidos para um tero pr-receptivo implantam de acordo com a relao materna, indicando que a receptividade materna-controlada. Com tudo, a base molecular desse fenmeno no entendida. Uma avaliao bioqumica da funo endometrial foi feita para se entender um pouco mais sobre o momento da implantao. Evidncias sugerem que a preparao do endomtrio para a implantao no meramente uma questo de estimulao hormonal, mas depende da interao entre o blastocisto e endomtrio sendo ainda mediada por citocinas, fatores de crescimento, e molculas de adeso, que so produzidas e secretadas pelo endomtrio e pelo blastocisto. Em Reproduo Assistida, a grande dificuldade mimetizar a condio in vitro, pois as mudanas morfolgicas e estruturais decorrentes principalmente do meio de cultura podem causar a morte do embrio. Nessas condies, a avaliao e a escolha do meio de cultura so importantes, assim como o estgio embrionrio escolhido para a transferncia. O desenvolvimento dos meios de cultura para tcnicas de reproduo assistida tem aumentado com o passar do tempo, a exemplo dos protocolos de induo, tcnicas de micromanipulao. Os meios de cultura seqenciais ou de segunda gerao so utilizados em laboratrio para fornecer nutrientes apropriados para cuidar das mudanas e exigncias metablicas do embrio em estgio inicial. Os meios seqenciais atuais reproduzem mais fielmente o ambiente in vivo, mas ainda no se assemelham s complexas interaes entre o epitlio da tuba e o embrio. Diante disso, especulaes cientficas tm sido feitas com o intuito de analisar os efeitos e benefcios da cultura embrionria at blastocisto. Existem muitos benefcios em prolongar a cultura, como a sincronizao entre embrio e endomtrio, a reduo das contraes uterinas no momento da transferncia, aumento das taxas de implantao, diminuio do nmero de embries transferidos e reduo nas taxas de gestao mltipla. Alm disso, pelo fato de somente 50% dos embries morfologicamente normais no dia da transferncia chegar a blastocisto, acredita-se que possa haver uma seleo natural destes embries e, por conta disso, os parmetros para classificao e seleo embrionria so continuamente questionados. Atualmente, acredita-se que o melhor sistema para a classificao e seleo de pr-embries obtidos em ciclos de alta complexidade aquele que analisa parmetros morfolgicos consecutivos em cada diferente fase do desenvolvimento embrionrio. No geral, so observadas as caractersticas morfolgicas desde o momento da checagem de fertilizao at o momento da transferncia (em dia + 3 ou em blastocisto). Um dos fatores principais que podem influenciar o sucesso de um ciclo in vitro de fertilizao (FIV) a seleo dos melhores embries para transferncia. Tem sido consensual a idia de reduzir consideravelmente o nmero de embries transferidos por paciente com o intuito de reduzir as taxas de gestaes mltiplas. No entanto, concomitante a isto, critrios mais estritos para a seleo embrionria devem ser empregados, pois reduzir o nmero de embries transferidos no pode significar uma reduo nas taxas de gestao.

Estratgias clnicas podem ser adotadas com o intuito de aumenta a taxa de sucesso. Alguns estudos mostram que a taxa de implantao embrionria foi mais elevada em pacientes que receberam o tratamento com a aspirina, e que houve uma velocidade aumentada do fluxo sangneo. Atualmente o tratamento com baixa dose de aspirina usado tambm como uma terapia eficaz para mulheres com sndrome do anti-fosfolipdeo e abortos recorrentes. Estudos demonstraram que baixas doses de aspirina aumentam o peso dos recm-nascidos, e em pacientes grvidas que tiveram problemas com retardo fetal de crescimento. usada tambm para impedir o retardo fetal idioptico recorrente ao crescimento e melhorar o fluxo sanguneo placentrio e fetal em mulheres com pr-eclampsia. Outra tcnica seria o uso do Assisted Hatching (ecloso assistida) que consiste na abertura de um orifcio na camada que envolve o embrio (zona pelcida) durante seu desenvolvimento in vitro de modo a facilitar sua adeso ao endomtrio. O processo de implantao, ainda continua sendo um grande mistrio, e que a preparao do endomtrio para a implantao depende no s de sua interao com o blastocisto, mas de uma cascata de eventos moleculares. Em ciclos de reproduo assistida a escolha de um bom embrio e do preparo endometrial de fundamental importncia para se obter sucesso. A cultura prolongada pode ser um recurso bom para casais de bom prognstico que buscam driblar a infertilidade, e conseguir ter um beb saudvel em casa. E a possibilidade de selecionar embries mais viveis e com maior potencial de implantao, reduzindo assim o nmero de embries transferidos e conseqentemente diminuindo as gestaes mltiplas. No esquecendo das evolues recentes na tcnica de transferncia embrionria, tantas vezes no valorizada