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Química Farmacêutica

Eduardo Damasceno Costa


Lipinski e cols, trabalhando para a Pfizer, realizaram um estudo com mais
de 2000 fármacos, no qual observaram que algumas propriedades físico-
químicas eram necessárias para que os fármaco apresentassem boa
solubilidade em água e permeabilidade intestinal, características
essenciais para a disponibilidade oral.

Regra de
Lipinski

Número de Número de Peso


doadores de aceptores de molecular LogP menor
hidrogênio hidrogênio menor que do que 5,0
entre 0 e 5 entre 0 e 10 500 daltons
LIPINSKI, Christopher A.; LOMBARDO, Franco; DOMINY, Beryl W.; FEENEY, Paul J. Experimental and computational approaches to estimate
solubility and permeability in drug discovery and development settings. Advanced Drug Delivery Reviews, vol. 23, no. 1–3, p. 3–25, 15 Jan. 1997.
A razão entre a [ ] da
substância na fase
orgânica (Corg) e sua
concentração na fase
aquosa (Caq) em um
sistema de dois
compartimentos sob
condições de equilíbrio.
Morfina Codeína
Exemplo: ácido acetilsalicílico, que apresenta um sítio doador (HBD) e 4 sítios receptores
de ligações de hidrogênio (HBA).
Uma ligação rotacionável é definida como qualquer
ligação simples, de fragmento acíclico, ligada a um
átomo não-terminal e ligada a um átomo diferente
de hidrogênio. As ligações amida C-N não são
contadas devido à sua alta barreira à rotação.
Uma ligação rotacionável é definida como qualquer
ligação simples, de fragmento acíclico, ligada a um átomo
não-terminal e ligada a um átomo diferente de hidrogênio.
As ligações amida C-N não são contadas devido à sua alta
barreira à rotação.
A área de superfície polar
( PSA ) ou área de
superfície polar topológica
( TPSA ) de uma molécula
é definida como a soma da
superfície sobre todos os
átomos ou moléculas
polares, principalmente
oxigênio e nitrogênio,
incluindo também seus
átomos de hidrogênio
ligados.
A PSA é uma métrica que também avalia a
permeação em células. Moléculas com uma
área de superfície polar maior que 140
angstroms ao quadrado (Å2) tendem a ser
pobres em permear as membranas celulares.
Para que as moléculas penetrem na barreira
hematoencefálica (e, assim, atuem nos
receptores do sistema nervoso central),
geralmente é necessário um PSA menor que
90 Å2.
▪ Em geral os fármacos são ácidos ou bases fracas.

▪ Fármacos de natureza ácida (HA) podem perder o próton,


levando à formação da espécie aniônica correspondente (A-),
enquanto fármacos de natureza básica (B) podem ser
protonados, levando à formação da espécie catiônica (BH+).

As formas moleculares (não ionizadas)


apresentam um caráter mais lipofílico que
hidrofílico.
pH= Meio
pka= fármaco

Os diferentes pHs dos compartimentos do nosso corpo alteram o


estado de ionização da molécula
Qual forma (estado molecular ou estado ionizado será
predominante?)
pH=5,3=?
pH=2 = ?
pH=6=?
Qual forma (estado molecular ou estado ionizado será
predominante?)
pH=2=?
pH=6 = ?
pH=7=?
Química Farmacêutica

Eduardo Damasceno Costa


Fármacos Fármacos
inespecíficos específicos
Efeito biológico depende APENAS Efeito biológico é
dependente da
das propriedades físico-químicas. INTERAÇÃO SELETIVA do fármaco com
biomacromolécula-alvos (receptores).

Em geral, apresentam baixa O reconhecimento molecular do


potência, efeitos dependentes do fármaco pela biomacromolécula é
uso de doses elevadas ou da dependente do arranjo espacial dos
acumulação da substância no grupamentos funcionais e das
tecido-alvo. propriedades estruturais do fármaco,
que devem ser complementares.
Pentobarbital Tiopental

Anticonvulsivante Ação anestésica


Estruturalmente Estruturalmente
específico inespecífico
(RECEPTOR GABA)
• a afinidade do ligante pelo receptor, isto é, a
capacidade da micromolécula em complexar com
o sítio de ação;

• a atividade intrínseca resultante da interação


ligante-receptor, isto é, a resposta biológica
observada. Pode ser expressa em termos de
eficácia intrínseca (e).
imidazol
Fármacos se ligam a alvos particulares: enzimas, receptores, etc.
Receptores tem bolsos de ligação formada entre hélices
transmembranares, onde os fármacos normalmente se ligam (nem
sempre é o ponto de ligação de agonistas).
• Forças de Van der Waals, dipolo-induzido e dispersão de
London,
• Forças eletrostáticas (dipolo-dipolo), (íon-dipolo)
• Ligações de hidrogênio,
• Ligações covalentes.
O grau de afinidade e a especificidade da interação
dependem destas forças.
Fenilalanina 171
É indicado principalmente no pré-operatório e também por via oral para artrite
ou dor dentária.
Cunha
cheia
representa
uma ligação
que aponta
para fora do
plano do
papel e a
cunha
tracejada,
uma que
aponta para
dentro do
plano do
papel,
Química Farmacêutica

Eduardo Damasceno Costa


Baseada no mecanismo de ação Alvo terapêutico
conhecido

Fundamentada no processo fisiopatológico

Possui perfil de
biodisponibilidade
adequado?
Ensaios
“in-vitro”

Modificações
moleculares com o
intuito de ajustar
propriedades
farmacocinéticas sem
perder propriedades
farmacodinâmicas
Alvo terapêutico não conhecido Molécula
endógena

Fundamentada no processo fisiopatológico

Possui perfil de
biodisponibilidade
adequado?
Ensaios
“in-vitro”

Modificações
moleculares com o
intuito de ajustar
propriedades
farmacocinéticas sem
perder propriedades
farmacodinâmicas
Antibiótico inibidor da biossíntese
de proteínas em microorganismos
α,α-dicloroacetamida
patogênicos.

Grupamento nitroaromático
(função toxicofórica)

Grupo farmacofórico e toxicofórico

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