Química Farmacêutica

Eduardo Damasceno Costa

Lipinski e cols, trabalhando para a Pfizer, realizaram um estudo com mais
de 2000 fármacos, no qual observaram que algumas propriedades físico-
químicas eram necessárias para que os fármaco apresentassem boa
solubilidade em água e permeabilidade intestinal, características
essenciais para a disponibilidade oral.

Regra de
Lipinski

Número de Número de Peso

doadores de aceptores de molecular LogP menor
hidrogênio hidrogênio menor que do que 5,0
entre 0 e 5 entre 0 e 10 500 daltons
LIPINSKI, Christopher A.; LOMBARDO, Franco; DOMINY, Beryl W.; FEENEY, Paul J. Experimental and computational approaches to estimate
solubility and permeability in drug discovery and development settings. Advanced Drug Delivery Reviews, vol. 23, no. 1–3, p. 3–25, 15 Jan. 1997.
 A razão entre a [ ] da
substância na fase
orgânica (Corg) e sua
concentração na fase
aquosa (Caq) em um
sistema de dois
compartimentos sob
condições de equilíbrio.
Morfina Codeína
Exemplo: ácido acetilsalicílico, que apresenta um sítio doador (HBD) e 4 sítios receptores
de ligações de hidrogênio (HBA).
Uma ligação rotacionável é definida como qualquer
ligação simples, de fragmento acíclico, ligada a um
átomo não-terminal e ligada a um átomo diferente
de hidrogênio. As ligações amida C-N não são
contadas devido à sua alta barreira à rotação.
 Uma ligação rotacionável é definida como qualquer
ligação simples, de fragmento acíclico, ligada a um átomo
não-terminal e ligada a um átomo diferente de hidrogênio.
As ligações amida C-N não são contadas devido à sua alta
barreira à rotação.
 A área de superfície polar
( PSA ) ou área de
superfície polar topológica
( TPSA ) de uma molécula
é definida como a soma da
superfície sobre todos os
átomos ou moléculas
polares, principalmente
oxigênio e nitrogênio,
incluindo também seus
átomos de hidrogênio
ligados.
 A PSA é uma métrica que também avalia a
permeação em células. Moléculas com uma
área de superfície polar maior que 140
angstroms ao quadrado (Å2) tendem a ser
pobres em permear as membranas celulares.
Para que as moléculas penetrem na barreira
hematoencefálica (e, assim, atuem nos
receptores do sistema nervoso central),
geralmente é necessário um PSA menor que
90 Å2.
▪ Em geral os fármacos são ácidos ou bases fracas.

▪ Fármacos de natureza ácida (HA) podem perder o próton,

levando à formação da espécie aniônica correspondente (A-),
enquanto fármacos de natureza básica (B) podem ser
protonados, levando à formação da espécie catiônica (BH+).

As formas moleculares (não ionizadas)

apresentam um caráter mais lipofílico que
hidrofílico.
 pH= Meio
pka= fármaco

Os diferentes pHs dos compartimentos do nosso corpo alteram o

estado de ionização da molécula
Qual forma (estado molecular ou estado ionizado será
predominante?)
pH=5,3=?
pH=2 = ?
pH=6=?
Qual forma (estado molecular ou estado ionizado será
predominante?)
pH=2=?
pH=6 = ?
pH=7=?
 Química Farmacêutica

Eduardo Damasceno Costa

 Fármacos Fármacos
inespecíficos específicos
Efeito biológico depende APENAS Efeito biológico é
dependente da
das propriedades físico-químicas. INTERAÇÃO SELETIVA do fármaco com
biomacromolécula-alvos (receptores).

Em geral, apresentam baixa O reconhecimento molecular do

potência, efeitos dependentes do fármaco pela biomacromolécula é
uso de doses elevadas ou da dependente do arranjo espacial dos
acumulação da substância no grupamentos funcionais e das
tecido-alvo. propriedades estruturais do fármaco,
que devem ser complementares.
Pentobarbital Tiopental

Anticonvulsivante Ação anestésica

Estruturalmente Estruturalmente
específico inespecífico
(RECEPTOR GABA)
• a afinidade do ligante pelo receptor, isto é, a
capacidade da micromolécula em complexar com
o sítio de ação;

• a atividade intrínseca resultante da interação

ligante-receptor, isto é, a resposta biológica
observada. Pode ser expressa em termos de
eficácia intrínseca (e).
imidazol
 Fármacos se ligam a alvos particulares: enzimas, receptores, etc.
Receptores tem bolsos de ligação formada entre hélices
transmembranares, onde os fármacos normalmente se ligam (nem
sempre é o ponto de ligação de agonistas).
• Forças de Van der Waals, dipolo-induzido e dispersão de
London,
• Forças eletrostáticas (dipolo-dipolo), (íon-dipolo)
• Ligações de hidrogênio,
• Ligações covalentes.
O grau de afinidade e a especificidade da interação
dependem destas forças.
Fenilalanina 171
É indicado principalmente no pré-operatório e também por via oral para artrite
ou dor dentária.
Cunha
cheia
representa
uma ligação
que aponta
para fora do
plano do
papel e a
cunha
tracejada,
uma que
aponta para
dentro do
plano do
papel,
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Eduardo Damasceno Costa

Baseada no mecanismo de ação Alvo terapêutico
conhecido

Fundamentada no processo fisiopatológico

Possui perfil de
biodisponibilidade
adequado?
Ensaios
“in-vitro”

Modificações
moleculares com o
intuito de ajustar
propriedades
farmacocinéticas sem
perder propriedades
farmacodinâmicas
Alvo terapêutico não conhecido Molécula
endógena

Fundamentada no processo fisiopatológico

Possui perfil de
biodisponibilidade
adequado?
Ensaios
“in-vitro”

Modificações
moleculares com o
intuito de ajustar
propriedades
farmacocinéticas sem
perder propriedades
farmacodinâmicas
Antibiótico inibidor da biossíntese
de proteínas em microorganismos
α,α-dicloroacetamida
patogênicos.

Grupamento nitroaromático
(função toxicofórica)

Grupo farmacofórico e toxicofórico