UNIVERSIDAD MAYOR DE SAN ANDRES FACULTAD DE MEDICINA CTEDRA DE INMUNOLOGIA

INMUNOLOGA Es la ciencia que estudia los procesos moleculares y celulares implicados en la defensa de la integridad biolgica del organismo, a travs de la identificacin de las sustancias propias y deteccin de las sustancias extraas y su destruccin

Sistema Inmune Lo constituyen el amplio rango de mecanismos que el organismo utiliza para defenderse de cualquier tipo de agresin a su integridad. Respuesta Inmune Es la respuesta de defensa del organismo, por medio de los mecanismos del sistema inmune, para el combate y prevencin contra las distintas formas de amenaza a su integridad.

El sistema inmunitario innato Es aquel que comprende las clulas y los mecanismos que defienden al husped de la infeccin por otros organismos, de forma no especfica. Esto significa que las clulas del sistema innato reconocen, y responden a patgenos de forma genrica y, a diferencia del sistema inmunitario

adaptativo, no confiere inmunidad a largo plazo o protectora al husped. El sistema inmunitario innato proporciona defensa inmediata contra la infeccin, y se encuentra tanto en animales como en vegetales.

Caractersticas 1. Es la primera lnea de defensa contra cualquier agresin 2. Esta se encuentra presente desde el nacimiento. 3. Los mecanismos que utiliza son inespecficos y estn siempre listos para actuar, sin retardo. 4. Se activa de la misma forma cada vez que el individuo sufre una agresin. Independientemente de la frecuencia de la agresin, los mecanismos utilizados son los mismos cada vez.

Defensas innatas del husped contra la infeccin Componentes humorales Factores mecnicos o fsicos Factores qumicos Factores biolgicos Componentes Celulares Neutrfilos Monocitos Y macrfagos Clulas asesinas (clulas NK) Eosinfilos Barreras anatmicas Complemento Sistema de coagulacin Citocinas

Barreras Fsicas: Piel: solo suelen ser atravesada cuando presenta soluciones de continuidad. Mucus: envuelve a los agentes extraos e impide que ejerzan su accin. Cilios (ej. trquea): dificultan el avance del agente, ascensor mucociliar, con agentes surfactantes. Tos, estornudo, peristaltismo intestinal. Barreras qumicas: pH cido (ej. estmago, lgrimas, orina, vagina). Sales biliares, cidos grasos Lisozima (muraminidasa): en lgrimas, saliva, mucus, etc. Espermina: en semen -lisina: producida por las plaquetas Lactoperoxidasa: en leche y saliva Protenas secuestradoras del hierro: Lactoferrina: quela el Fe. En leche la Transferrina: compite con las bacterias por el Fe.

Barreras biolgicas: Microbiota normal: - Piel: superficie drmica; glndulas sebceas - Boca: poblacin heterognea - Intestino: en IG 1010 bacterias/ml - Vagina

Mecanismos efectores de la inmunidad innata Barreras epiteliales Las superficies epiteliales y su estado integro en conjunto forman una barrera fsica que separan el medio del husped. Existen tres importantes interfaces, que son: la piel, el epitelio respiratorio y el epitelio digestivo. Estos epitelios adems de constituir una capa protectora, poseen otras caractersticas que lo hace inmunolgicamente importante, tales como: la sntesis de pptidos antibiticos, subpoblaciones de linfocitos intraepiteliales y clulas dendrticas. Pptidos antibiticos: La piel posee la capacidad de sintetizar y secretar protenas con capacidad antibitica y antimictica denominados Defensinas. Estos son pptido de 29-34 aminocidos, que aumentan sus concentraciones presencia de IL1 y TNF (factor de necrosis tumoral), ambos secretados por los macrfagos activos. El epitelio intestinal tambin produce una protena con potentes efectos antimicrobianos denominada Criptocidinas. Linfocitos T intraepiteliales: Este tipo de clulas es una subespecie de linfocitos T y por lo tanto debera ser considerado como parte de la inmunidad adaptativa. Pero, este linfocito T, presenta una limitada diversidad de receptor antignico, adems las cadenas del TCR (receptor de las clulas T) no son (como el resto de los linfocitos T), si no . Otra diferencia de gran importancia es el hecho de que estos Linfocitos T intraepiteliales no reconocen al MHC (complejo mayor de histocompatibilidad) si no a una protena similar al MHC, denominada CD1. Debido a estas notables desigualdades se considera al Linfocito T intraepitelial como parte de la inmunidad Innata. Una vez activado, el linfocito T intraepitelial, secreta una variada gama de citoquinas proinflamatorias como: IL1, TNF, Linfotaxinas e INF. (ver mas adelante sus funciones). Adems poseen una actividad citoltica mediada por Perforinas y Fas-FasL. Las Perforinas, son pptidos que se unen a la membrana de la clula blanco, creando un poro en esta, lo que lleva a la perdida de la homeostacia intracelular y la muerte de la clula en cuestin. A diferencia de lo que ocurre con las Perforinas, que llevan a la muerte celular por lisis de la membrana, Fas-FasL son protenas de membrana que al interactuar una con otra, activan a una complejo enzimtico citoltico, denominado Caspasas, que inducen a la clula blanco la apoptosis. Linfocitos B-1: Los linfocitos B-1, son clulas presentes en el epitelio de la cavidad peritoneal y que tambin deberan ser considerados como integrantes de la inmunidad adaptativa, pero su receptor antignico, posee baja diversidad y su estructura es similar a la del receptor del linfocito T intraepitelial. Debido a estas caractersticas se considera al linfocito B-1, como parte de la inmunidad innata. Las clulas B-1 secretan permanentemente IgM especfica para antgenos compartidos por una amplia variedad de bacterias, tales como la Fosforilcolina y el Lipopolisacarido o LPS.

Componentes del Sistema Inmune

Clulas: Fagocitos y clulas citotxicas Fagocitos Macrfagos PMN neutrfilos Clulas asesinas naturales: NK Eosinfilos Linfocitos B-1 y linfocitos T intraepiteliales

Clulas efectoras Neutrofilos o leucocitos polimorfonucleares: Son las clulas blancas ms abundantes en la sangre, correspondiendo entre un 50 y 60% del total de leucocitos. Los Neutrofilos alcanzan el sitio de la infeccin en pocas horas y son los responsables de la primer oleada de clulas encargadas de la respuesta del husped. Si estos no es reclutado en un tiempo no mayor a 6 horas, estos experimentan la apoptosis. Los Neutrofilos presentan en su interior grnulos cuyo contenido es rico en Lisozima, Colagenasa y Elastasa.

Monocitos y Macrfagos: Los monocitos son clulas maduras precursoras de los macrfagos, es decir, una vez que el monocito es activado este experimenta cambios morfolgicos que lo adaptan para sus nueva funciones como macrfagos. Los macrfagos son clulas de mayor tamao y capacidad fagoctica que los neutrofilos, adems poseen la capacidad de unirse a otros macrfagos y as originar las clulas gigantes, con una capacidad fagocitica aun mayor. Los Macrfagos constituyen la segunda oleada de clulas que acuden al sitio de la infeccin. Existen, adems de los monocitos y macrfagos circulantes, otros macrfagos que se encuentran como clulas residentes de cada tejido, por ejemplo: en el hgado existen las clulas de Kupffer, en el SNC encontramos a la micrglia y en los alvolos pulmonares a los macrfagos alveolares. Como el reconocimiento, fagocitosis y destruccin del microorganismo por parte de los neutrofilos y los macrfago son similares, se explicara a continuacin los mecanismos ntimos que son aplicables a ambos tipo de clulas.

Reconocimiento: Los macrofagos y neutrofilos, son capaces de reconocer a los microorganismos de distintas maneras y cada una de estas de pende de receptores ubicado en las membranas de estos fagotitos. Receptores de Manosa: estos receptores son capaces de reconocer a los residuos de manosa, que son el residuo terminal de glucoproteinas y glucolipidos estructurales de las membranas de ciertas bacterias. Receptores para opsonina: las opsoninas son partculas que recubren a los microorganismos y facilitan su fagocitosis, estas partculas pueden ser: Ig, (la IgG es una de las ms importantes), protenas del complemento (el fragmento C3 es una potente opsonina), fibrinogeno, etc. Estas partculas son reconocidas por sus receptores especficos ubicados en la membrana de los fagotitos. Receptores tipo toll

Los receptores tipo Toll dormn una familia de receptores para el reconocimiento de patrones conservados a lo largo de la evolucin y expresados en numerosos tipos celulares, que ocupan un lugar esencial dentro de las respuestas inmunitarias innatas a los microbios. Son receptores transmisores de seales de membrana que ocupan un lugar fundamental en la defensa innata contra los microbios. Los receptores tipo Toll de los mamferos participan en la respuesta a tipos muy divergentes de molculas expresadas habitualmente por las clulas microbianas pero no por los mamferos Estos receptores, conservados a lo largo de la escala evolutiva, constituyen un puente entre la inmunidad natural y adaptativa, y un sistema ancestral de reconocimiento de los microorganismos y de seales de riesgo endgenas, como restos de clulas necrticas y protenas HSP. Se identificados en Drosophila como molculas involucradas en el desarrollo embrionario; luego se constat su papel en la defensa contra microorganismos Los diversos TLRs reconocen distintos patrones de molculas de bacterias y virus (LPS, flagelina, lipoprotenas, glicolpidos, secuencias de nucltidos CpG), y transmiten seales que llevan a la activacin del NFkB y de genes de citocinas y molculas coestimuladoras. Aunque se encuentran en diversos tipos celulares, su papel es ms significativo en las clulas presentadoras de antgenos, tales como monocitos, macrfagos y clulas dendrticas. Respecto a su estructura: - Su dominio extracelular une al ligando - incluye un motivo rico en Leu (18-31aa, LRRs) - diverge entre diferentes TLRs y entre TLR homlogos de diferentes especies - Su dominio citoplasmatico une protenas citoslicas - activa vas de sealizacin dominio activador - esta altamente conservado

La activacin de TLRs en insectos conduce a la produccin de pptidos antibacterianos denominados cecropinas. Las Clulas inflamatorias de mamferos -neutrfilos y monocitossecretan pptidos similares denominados defensinas en respuesta a estmulos (por ejemplo IL-1). En general se caracterizan por ser peptidos antipticos que destruyen la continuidad de la pared/ membrana bacteriana (forman poros?). No afectan clulas eucariotas.

La inflamacin inducida a travs de la activacin de TLR recluta clulas que participan en la eliminacin del patgeno, por ejemplo neutrfilos. Las clulas activadas -a travs de los TLRsviajan al ganglio linftico preparadas para su encuentro con los linfocitoscon los mecaansimos de la respuesta adaptativa activados

Clulas asesinas Son un tipo de linfocitos pertenecientes al sistema inmunitario. Tambin se las conoce como clulas nulas. Morfolgicamente son prcticamente indistinguibles a los linfocitos grandes excepto por los grnulos que contienen. Tambin se les llama tercera poblacin ya que cuando se conocieron bien los linfocitos T y B por marcadores, las clulas NK no acoplaban estos marcadores (ni de B ni de T). Las clulas NK son componentes importantes en la defensa inmunitaria no especfica. Comparten un progenitor comn con los linfocitos T. Son originarias de la mdula sea y son grandes y granulares. Estas clulas no destruyen los microorganismos patgenos directamente, teniendo una funcin ms relacionada con la destruccin de clulas infectadas o que puedan ser cancergenas. No son clulas fagocticas. Destruyen las otras clulas a travs del ataque a su membrana plasmtica causando difusin de iones y agua para el interior de la clula aumentando su volumen interno hasta un punto de ruptura en el cual ocurre la lisis. Las clulas NK estn qumicamente caracterizadas por la presencia del marcador CD56 y ausencia de CD3. Las clulas NK, destruyen determinadas clulas dianas. Son inespecficas y responden desde el primer momento. Las clulas NK tambin destruyen clulas tumorales o infectadas por virus por una muerte programada (apoptosis). Se cree que estas clulas detectan a la clula diana por reconocimiento del glicoclix anmalo. Tambin se cree que las reconocen cuando las clulas infectadas o tumorales pierden la MHC de clase I, las cuales inhiben la accin de las clulas NK. Las clulas NK se activan por interferones, los cuales son producidos por las clulas infectadas por virus (es un proceso feed-back). Tambin se activan por otras citocinas: las interleucinas-2, las cuales se forman en los linfocitos T activados.

Una vez que el sistema inmunitario especifico se ha activado, los anticuerpos tienen un papel de activacin de las clulas NK, pues stas tambin tienen funcin citotxica (txicas para la clula). Las clulas NK poseen receptores especficos para la regin Fc de la inmunoglobulina G (FcRIII). Cuando una clula est infectada por virus, los antgenos de stos, se presentan en la superficie de la clula infectada y los anticuerpos unidos a la NK, a su vez se unen a la clula infectada. A las clulas NK activadas por interleucinas-2 en laboratorio, se las denomina clulas LAK

Factores solubles - Protenas de fase aguda: Protena C reactiva - Citoquinas: Interfern, TNF. - Sistema del complemento: va alternativa - Otras: 1-antitripsina, 2-macroglobulina, fibringeno, - Anticuerpos naturales (producidos por linfocitos B-1) Mecanismos de la respuesta inmune natural Endocitosis: ingestin de material soluble (macromolculas) del fluido extracelular por medio de invaginacin de pequeas vesculas endocticas. Pinocitosis Endocitosis mediada por receptor Formacin de lisosomas: digestin y eliminacin Fagocitosis: unin del agente particulado a la superficie de una clula fagoctica, emisin de pseudpodos y englobamiento. Formacin de un fagosoma y destruccin: - Mecanismos dependientes de oxgeno: formacin de radicales txicos - Mecanismos dependientes de xido ntrico - Mecanismos independientes de oxgeno: enzimas hidrolticas Activacin del complemento por la va alternativa y va de las lectinas: conjunto de protenas del plasma que interactan entre s y con otros elementos de los sistemas inmunitarios innato y adquirido. Activacin enzimtica en cascada: respuesta rpida y amplificada del estmulo inicial. - Complejo de ataque a la membrana (MAC): lisis del microorganismo - Opsonizacin: C3b - Quimiotaxis: - Anafilotoxinas: C3a, C4a y C5a (respuesta inflamatoria) ncleo

Fases de la fagocitosis La fagocitosis es el proceso mediante el cual una clula especializada - macrfago - se une a un microorganismo. La union se realiza mediante la emisin de pseudopodos por parte del macrfago, englobando al microorganismo. Dando lugar al fagosoma. En la posterior destruccin del microorganismo intervienen los lisosomas. Esta destruccin puede llevarse a cabo: a) Por mecanismos dependientes de oxgeno. Al activarse rutas metablicas que consumen oxigeno. la activacin de esta ruta produce la liberacion de radicales que son toxicos para los microorganismos. b) Mecanismos independientes del oxigeno. Mediante la liberacin de enzimas tipo hidroltico que destruiran los microorganismos: Se pueden diferenciar los siguientes pasos: 1. Adherencia

2. 3. 4. 5.

Ingestin (formacin del fagosoma) Formacin de fagolisosoma Destruccin del agente extrao Procesamiento y eliminacin de los productos de la digestin fagoctica

Inflamacin Proceso por el cual se obtiene una vasodilatacin e incremento en la permeabilidad capilar: Migracin de fagocitos al tejido daado Entrada al tejido daado de las enzimas del sistema de coagulacin sangunea. Formacin del cogulo. Reparacin del tejido daado y regeneracin con tejido nuevo.

Protenas efectoras:

Sistema del complemento: Este es un grupo de protenas plasmticas, cuyas principales funciones son: La inflamacin, Opsonizacin de microorganismos y lisis bacteriana. El reconocimiento del microorganismo y la activacin del sistema del complemento, se realiza a travs de tres posibles rutas: La va clsica, capas de reconocer a los microorganismos recubiertos de anticuerpos. La va alterna, capas de reconocer a estructuras propias de las bacterias. Y la va de las lectinas, que puede reconocer a una protena plasmtica denominada: Lectina de unin a manosa, que reconoce los residuos de manosa en las glucoproteinas y glucolipidos de la membrana de la bacterias, a los cuales se adhiere y de esta manera puede ser reconocida por el complemento. Protena C reactiva: La protena C reactiva, pertenece a un grupo de protenas denominadas: Protenas de la fase aguda. Porque, sus niveles plasmticos aumentan considerablemente durante los estados infecciosos agudos. Esta es una protena capas de unirse a los fosfolipidos de las cpsulas bacterianas, actuando como opsonina. Adems posee la capacidad de activar al complemento por la va clsica. Rol de la inmunidad innata en la defensa del organismo El mecanismo que lleva adelante la inmunidad innata, es la inflamacin. Este es un complejo proceso en el cual existe, un aumento de la permeabilidad capilar y migracin de los leucocitos desde la sangre, hacia la zona afectada. Esto se logra a travs de cambios estructurales en los capilares sanguneos, que permiten el paso de los leucocitos desde la sangre al tejido. Adems, el reclutamiento celular se lleva a cabo por las citoquinas, especialmente el TNF y las quimioquinas, encargadas de activar y guiar a los fogositos hacia la zona afectada. Durante las primeras fases de la inflamacin, son los neutrofilos los que actan, luego acuden los macrfagos y finalmente los linfocitos. El fin de la inflamacin es localizar a la infeccin a un solo sitio, impidiendo que esta se propague y afecte a otros tejidos, esto es posible mediante las protenas de la coagulacin que amurallan a la zona afectada. Adems proporcionan el lugar para que los leucocitos se encuentren con los microorganismos, y puedan ejercer su funcin. Durante la inflamacin se liberan muchas otras citoquinas que estimulan a la inmunidad adaptativa, para poder finalmente erradicar al patgeno, debido a que en ausencia de estemecanismo de defensa, la inmunidad innata no puede controlar completamente a la infeccin.

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