Apostila Diabetes 2020

O que você precisa
saber sobre diabetes

em 2020?
Sumário
Quais pacientes devem ser rastreados para 4

diabetes mellitus?
Quais os critérios diagnósticos atuais para 5
diabetes?
Hemoglobina glicada (HbA1C) no diagnóstico de 6
Diabetes
Hemoglobina glicada: o que é? Para quê serve? 8
Quando não usar?
Estatinas aumentam o risco de diabetes 10
mellitus?
Por que diabetes mal controlado pode causar 11
hipertrigliceridemia?
Qual a melhor forma de prevenir o diabetes tipo 13
2?
Vale a pena usar aspirina pro laticamente em 15
pacientes diabéticos?
Metformina ainda é a primeira opção no 19
tratamento do diabetes?
De onde aurgiram os inibidores de SGLT2? 21
Como funcionam as glifozinas? Revisando os 22
inibidores da SGLT2
Lições práticas sobre os mecanismos de ação 24
dos inibidores do SGLT2
Mudança de paradigma no tratamento do 26
diabetes mellitus?
Estudos cardiovasculares com os análogos do 30
GLP-1.
Importante novidade no tratamento do diabetes 34
tipo 2
Quais medicações para diabetes apresentam 36
potencial de reduzir risco cardiovascular?
Finalmente, que drogas usar para tratar o 38
diabetes e baixar o risco cardiovascular do seu
paciente?
Diabetes + coronariopatia: e agora? Que 40
antidiabéticos usar?
Diabetes + insu ciência cardíaca: qual a 43
medicação de escolha para controlar a
glicemia?
Quais as principais mudanças dos guidelines de 44
tratamento de DM em 2020?
O que fazer com os hipoglicemiantes orais 45
quando o paciente começa a perder função
renal?
Nova diretriz da SBC de prevenção: quais as 46
mudanças em diabetes?
Novo guideline europeu de diabetes e doença 49
cardiovascular: resumão!
Quando eu era residente de clínica médica nos idos de 2007 e 2008, as opções de tratamento
do diabetes tipo 2 eram bem limitadas. Basicamente o que tínhamos em mãos era a boa e
velha metformina e sulfonilureias. As glitazonas tinham sofrido um duro golpe após os estudos
com rosiglitazona mostrarem aumento de casos de insuficiência cardíaca, as glinidas eram

usadas quase que exclusivamente por endocrinologistas, assim como a insulina.
Ou seja, o armamentário para controlar a glicemia destes pacientes não era lá grandes
coisas. Além disso, os estudos que haviam sido publicados até então mostravam redução
apenas de desfechos microvasculares (ex: retinopatia) com o uso destas medicações. Havia
alguns estudos sugerindo que a metformina poderia reduzir eventos macrovasculares como
infarto mas a metodologia não era a melhor possível.

Doze anos depois, o cenário mudou completamente. Tivemos uma profusão de estudos com
novos antidiabéticos, vários deles mostrando redução de desfechos cardiovasculares
relevantes como morte, infarto e insuficiência cardíaca. Com isso, todo o paradigma do
tratamento do diabetes tipo 2 foi modificado.

O problema que surgiu foi o seguinte: a maioria dos médicos simplesmente não tem
familiaridade com essas novas medicações. E isso não é uma opção! Todo médico
atualmente tem que ter boas noções sobre as novas classes de antidiabéticos até porque
esses pacientes precisam de uma abordagem multidisciplinar envolvendo endocrinologistas,
cardiologistas, oftalmologistas, etc.
Pensando nisso, compilamos boa parte da vasta literatura que temos no Cardiopapers sobre o
assunto e organizamos aqui para você de forma gratuita. Tenho certeza que a leitura será
proveitosa.
Eduardo Lapa
Editor-chefe do Site Cardiopapers
Doutor em medicina pela UFPE

Coordenador da Residência de Cardiologia do Hospital das Clínicas da UFPE
Quais pacientes devem ser rastreados para diabetes mellitus?
Quais pacientes devem ser rastreados para

diabetes mellitus?
Paciente adulto vem ao seu consultório para realizar check-up. Sempre é necessário fazer
rastreio para diabetes mellitus (DM)? Em teoria, não. A American Diabetes Association (ADA)
recomenda que os seguintes grupos sejam rastreados, de forma geral:
Fonte:Standards of Medical Care in Diabetes 2019.
Quais pacientes devem ser rastreados para diabetes mellitus?

Quais os critérios diagnósticos atuais para diabetes?
Quais os critérios diagnósticos atuais para

diabetes?
Critérios diagnósticos para Diabetes Mellitus
1- Glicemia de jejum ≥ a 126 mg/dL após jejum de pelos menos 8 horas.
2- Glicemia ≥ a 200 mg/dL após 2 horas da ingestão de 75g de glicose (conhecido

como teste oral de tolerância a glicose – TOTG)
3- Hemoglobina glicosilada ≥ 6,5%
4- Sintomas clássicos de hiperglicemia (ex: poliúria, polidipsia, perda de peso)

associado a medida ao acaso de glicemia ≥ 200 mg/dL (não precisa ser em jejum)
OBS: Nos 3 primeiros casos, recomenda-se a repetição do exame para confirmação a não
ser que o paciente tenha sintomas típicos de hiperglicemia.
Referência: Standards of Medical Care in Diabetes 2019.
Quais os critérios diagnósticos atuais para diabetes?

Hemoglobina glicada (HbA1C) no diagnóstico de Diabetes
Hemoglobina glicada (HbA1C) no

diagnóstico de Diabetes
Desde o Standards para Tratamento do Diabetes da ADA de 2010 a hemoglobina glicada
(HbA1C) foi recomendada como mais um teste para firmar o diagnóstico para o DM.
Previamente o exame era utilizado apenas para acompanhamento principalmente por falta de
padronização do método pelos diferentes laboratórios ao redor do mundo.
Vantagens:
– não requer jejum
– pode ser utilizado no lugar do GTT de 2h em pacientes com glicemia de jejum alterada
– pode estabelecer definitivamente o diagnóstico nos casos de paciente em situações críticas
(IAM, Sepse, Pós operatório) em que é comum haver hiperglicemia e muitas vezes o paciente
não saber ter o diagnóstico prévio de DM.
Desvantagens:
– pacientes com hemoglobinopatias, anemias ou outras condições que afetem o turnover das
hemáceas não podem usar a HbA1C nem como diagóstico nem como acompanhamento
– em alguns grupos étnicos como negros é sabido que HbA1C superestima o diagnóstico e
nos idosos pode subestimar diagnóstico.

– não há correlação perfeita entre glicemia de jejum e HbA1C, mas também não há entre
glicemia de jejum e glicemia 2h pós GTT e mesmo assim esses dois métodos já são
consagrados no diagnóstico.
Resumindo: mais uma arma diagnóstica que, por prescindir do jejum, pode ajudar a detectar
precocemente pacientes diabéticos (apenas 30% dos pctes com DM do Brasil sabem ter
esse diagnóstico)
-HbA1C ≥ a 6,5%: diagnóstico de DM
– HbA1C 5,7-6,4%: risco de diabetes ou pré-diabetes (semelhante a glicemia de jejum alterada

ou intolerância à glicose)
A figura abaixo retirada do nosso livro Cardiologia Cardiopapers resume tudo:

Hemoglobina glicada: o que é? Para quê serve? Quando não usar?
Hemoglobina glicada: o que é? Para quê

serve? Quando não usar?
Cerca de 97% da hemoglobina circulante no sangue de uma pessoa normal são hemoglobina
A (constituída por duas cadeias alfa e duas cadeia beta). Os níveis circulantes de glicose no
sangue fazem com que parte desta HbA sofram glicosilação, gerando a chamada
hemoglobina glicada (HbA1c). Esta está presente em qualquer pessoa normal, sendo o seu
nível fisiológico em torno de 5% do total das moléculas de HbA. Por isso que no exame
laboratorial vem dizendo que a hemoglobina glicada normal fica <5% (podendo haver
variações de acordo com o local – alguns colocam <4,5%, etc).
Quanto maiores forem os níveis de glicose no sangue, maior será a glicosilação das
moléculas de HbA, resultando assim em maiores níveis de HbA1c. Ou seja, pacientes
diabéticos obviamente possuem níveis de HbA1c elevados.
Valores de HbA1c ≥ 6,5% são considerados diagnósticos de diabetes mellitus.
A hemoglobina glicada reflete os níveis séricos de glicose dos últimos 2-3 meses. Por quê?
Basicamente isto dependerá da meia-vida das hemácias. A glicosilação da hemoglobina é
irreversível. Assim sendo, uma vez tendo acontecido, só com a destruição daquela hemácia
com hemoglobina glicosilada e a reposição por uma nova que os níveis de HbA1c tenderiam a
voltar ao normal.
Quais as vantagens da HbA1c sobre a glicemia para estabelecer o diagnóstico de diabetes?
1- não é afetada por fatores agudos como infecção, stress, exercícios
2- não requer jejum

3- reflete melhor o controle glicêmico em longo termo
Quando não usar?
1- hemoglobinopatias: doenças como anemia falciforme e talassemia alteram a quantidade de
HbA circulante. Assim, logicamente, a quantidade de HbA1c também será alterada
(subestimada), não sendo portanto confiável para diagnóstico de DM. Mesmo pacientes com
traços destas doenças apresentam alteração nos níveis de HbA.
2- hemólise ou perda aguda de sangue: nestes casos a meia-vida das hemácias fica bem
menor do que o normal. Desta forma, os níveis de HbA1c ficam subestimados.
3- Gestantes: não há nível definido de HbA1c para diagnóstico de diabetes gestacional.
Nestes casos, o teste recomendado para o diagnóstico continua sendo o teste oral de
tolerância à glicose.
4- Adolescentes/crianças: de forma similar às gestantes, não há níveis bem estabelecidos
nestes grupo para o diagnóstico de DM.
Resumão do nosso livro Cardiologia Cardiopapers pode ser visto na tabela abaixo:

Estatinas aumentam o risco de diabetes mellitus?
Estatinas aumentam o risco de diabetes

mellitus?
O trial Jupiter foi o primeiro a mostrar que estatinas tinham o potencial de aumentar
novos casos de diabetes mellitus (DM).
O guideline de colesterol da AHA/ACC de 2013 cita que para pacientes usando dose
moderada de estatina há aumento de 1 caso de diabetes para cada 1.000 pctes tratados
por ano. Já pctes em uso de dose alta da medicação, o risco aumenta para 3 casos a
cada 1.000 pctes tratados por ano.
Esta incidência maior de DM com uso de doses elevadas de estatina veio de uma
metanálise publicada no Jama. Este artigo mostrou, contudo, que ao mesmo tempo que
ocorria elevação de novos casos de DM, 6,5 novos eventos cardiovasculares (ex: IAM)
eram prevenidos a cada 1.000 pctes tratados. Ou seja, para cada 1 novo caso de DM
“gerado” pela estatina, 3,2 novos eventos cardiovasculares eram prevenidos.

Quais os pacientes que possuem maior risco de desenvolver DM com o tratamento
com estatinas? Justamente os que já possuem predisposição aumentada como:
glicemia de jejum > 100 mg/dL, HbA1c > 6%, IMC > 30 kg/m2.
Resumo:
Sim, estatinas parecem aumentar o risco de DM mas este impacto é de pequena monta e é
contrabalanceado por uma diminuição de risco cardiovascular. Ou seja,
não há motivos para deixar de prescrever estatina para um paciente com indicação precisa
para esta medicação devido ao risco de DM.

O risco (aumento de casos de DM) parece ser menor que o benefício (diminuição de eventos
cardiovasculares).
Estatinas aumentam o risco de diabetes mellitus?

Por que diabetes mal controlado pode causar hipertrigliceridemia?
Por que diabetes mal controlado pode

causar hipertrigliceridemia?
Assunto bastante solicitado em provas: qual o perfil lipídico caracteristicamente descrito no
paciente com diabetes mellitus?
Resposta: TG elevado, HDL baixo e LDL quantitativamente normal mas com partículas
menores e mais densas que o normal (maior potencial aterogênico).
Mas o que explica a elevação dos triglicerídeos no DM mal controlado? Para entendermos a
questão é importante ver a figura abaixo:

Há basicamente 2 lipoproteínas ricas em triglicerídeos na circulação: os quilomícrons e o
VLDL. Acontece que os quilomícrons são detectáveis no sangue, normalmente, até 8-10h
após a última refeição. A SBC sugere que o perfil lipídico seja colhido após jejum de 12h. Ou
seja, neste caso os quilomícrons não são mais detectados e assim os níveis de TG
basicamente serão dependentes dos níveis de VLDL circulantes. OK. Então, TG elevados =
VLDL elevado. E o que pode causar aumento dos níveis de VLDL? Ou ele está sendo
produzido em maior quantidade pelo fígado ou está sendo metabolizado em velocidade menor.
Normalmente o VLDL é metabolizado pela lipase lipoproteica presente no endotélio
principalmente dos músculos e do tecido adiposo. O que ocorre no DM mal controlado é que a
insulina ausente (no DM tipo 1) ou com ação diminuída (DM tipo 2) termina por inibir a ação da
lipase lipoproteica o que faz com que o VLDL fique mais tempo na circulação. Além disso, há
um aumento dos ácidos graxos livres (AGL) na circulação. Quanto mais AGL chegam ao
fígado, mais VLDL é produzido. Ou seja, o VLDL é produzido em maior quantidade e
degradado em menor velocidade. Isto faz com que seus níveis sanguíneos se elevam. VLDL
alto = níveis de TG elevados.
E o que fazer para diminuir estes TG? Iniciar fibrato? Esta medicação até pode ser associada
em casos com TG muito elevados mas a conduta principal é compensar o DM, geralmente
com o uso de insulina.
Importante novidade no tratamento do diabetes tipo 2

Qual a melhor forma de prevenir o diabetes tipo 2?
Qual a melhor forma de prevenir o diabetes

tipo 2?
Alguns estudos foram realizados na última década na intenção de buscar medidas eficazes
para prevenção de DM2 e dentre eles modificação do estilo devida, uso de metformina,
glitazonas, acarbose ou cirurgia barátrica já se mostraram eficazes para esse fim.
Estudo publicado no NEJM em março de 2011 avaliou a eficácia da pioglitazona em
comparação ao placebo na prevenção de DM2 em pacientes com Intolerância à glicose (ACT
NOW study). Um total de 602 pacientes foi randomizado para receber pioglitazona em doses
de 45mg ou placebo por 2,4 anos. A incidência anual de DM2 caiu de 7,6% no grupo placebo
para 2,1% (RR 0,28 IC 0,16-0,49), o que determinou uma diminuição de 72% do risco de
desenvolver DM (NNT 8 em 2,2 anos). Também houve leve decréscimo da PAD, redução da
espessura íntima média da carótida e aumento de HDL. No entanto esses benefícios
ocorreram às custas de maior ganho de peso e edema em comparação ao placebo. Nesse
estudo específico também não houve mais casos de descompensação de insuficiência

cardíaca nem surgimento de fraturas atípicas (efeitos adversos esperados das glitazonas).
A ADA (American Diabetes Association) em seu Standards of Medical Care 2019
recomenda que todos os pacientes com intolerância à glicose- hemoglobina glicada
5,7%-6,4%- deve ser orientado a perda de peso de pelo menos 7% e atividade física
150min/semana. Esses foram os alvos atingidos no clássico estudo DPP (Diabetes
Prevention Program NEJM 2002) que mostrou maior redução do desenvolvimento de diabetes
(58% em 3 anos) com mudanças intensivas do estilo de vida, com eficácia superior à
metformina (31%).
A recomendação da ADA para prevenção de desenvolvimento de diabetes é a
seguinte:

– Pacientes com intolerância à glicose: recomendar mudança de estilo de vida já comentada
– A única medicação recomendada até o momento de sua publicação como forma de
prevenção é a metformina para pacientes considerados de risco e que apresentassem
progressão da hiperglicemia apesar de mudança de estilo de vida. Os maiores benefícios são
obtidos em pacientes com IMC>35kg/m2, < 60 anos e com glicada > 6,0%.

Vale a pena usar aspirina pro laticamente em pacientes diabéticos?
Vale a pena usar aspirina pro laticamente

em pacientes diabéticos?
Para responder a essa questão, podemos avaliar os resultados do estudo ARRIVE que
avaliou o uso de aspirina (AAS) em pacientes sem história de eventos cardiovasculares. Você
pode ler nosso resumo desse trial aqui. Esse trial não incluiu pacientes diabéticos uma vez
que havia já um trial avaliando essa questão especificamente nesta população. O trial é o
ASCEND o qual foi apresentado também no mesmo congresso e publicado simultaneamente
no NEJM. Vamos a sua análise:
Pergunta principal do trabalho:
Avaliar a eficácia do uso de aspirina 100 mg.d em reduzir eventos cardiovasculares em
uma população de pacientes diabéticos sem doença cardiovascular manifesta, assim

como medir o aumento do risco de sangramento causado por essa terapêutica quando
comparada ao placebo.
O trial também avaliou o uso de suplementação de ômega 3 nesta mesma população.
Detalhes metodológicos
Ensaio clínico, randomizado, duplo-cego, placebo controlado.
Foram incluídos pacientes com as seguintes características:
1. idade ≥ 40 anos
2. DM
3. Sem eventos cardiovasculares prévios

Endpoint primário de eficácia: morte cardiovascular + IAM não fatal + AVC não fatal +
AIT
Endpoint primário de segurança: sangramento maior, o qual foi definido, como
sangramento intracraniano, gastrointestinal, ocular que levasse a comprometimento da
visão ou, em última instância, qualquer sangramento que levasse o paciente a ser
internado no hospital ou receber transfusão sanguínea.
Endpoint secundário relevante: câncer gastrointestinal (há metanálises que sugerem
que AAS pode prevenir câncer de cólon)
Foram randomizados 15.480 pctes.
Follow-up médio foi de 7,4 anos.
Resultado
Resposta à pergunta principal: houve diminuição de eventos cardíacos maiores com o
uso do AAS (de 9,6% para 8,5%), mas, associadamente, também foi encontrado
aumento no risco de sangramento (saiu de 3,2% para 4,1%).
Não houve diferença em relação à incidência de neoplasias gastrointestinais.
Opiniões pessoais:

Trial importante. Primeiro, porque avaliou o uso de AAS em associação com o

tratamento contemporâneo do paciente diabético. A maioria dos pacientes usavam
estatinas e anti-hipertensivos, intervenções que sabidamente diminuem risco nesta
população.
No final das contas, pelos dados do trial teríamos que tratar 91 pacientes durante mais
de 7 anos para reduzir um evento cardiovascular. Contudo, a cada 112 pacientes
tratados teríamos um evento de sangramento maior. Fica meio que elas por elas. Ah,
mas um evento cardiovascular com AVC ou IAM traz bem mais morbidade para um
paciente do que, digamos, um sangramento gástrico ou duodenal. De fato, é difícil
colocarmos na mesma balança estes dois tipos de desfecho. De toda forma, os
resultados são pouco animadores. Os próprios autores colocam na conclusão: “Aspirin
use prevented serious vascular events in persons who had diabetes and no evident
cardiovascular disease at trial entry, but it also caused major bleeding events. The
absolute benefits were largely counterbalanced by the bleeding hazard. “
Será que não daria para reduzir a quantidade de sangramentos? É possível. O principal
sítio de sangramento, como esperado, foi o trato gastrointestinal. Contudo, apenas 1/4
dos pacientes usavam inibidor de bomba de prótons associadamente. Será que se
tivessem usado mais IBP a taxa de sangramentos teria caído significativamente e o
resultado seria mais favorável?
Devemos abandonar o uso de AAS no paciente diabético sem eventos
cardiovasculares prévios? De forma rotineira, certamente não parece ser uma conduta
atrativa. O que poder-se-ia fazer seria tentar escolher pacientes com alto risco
cardiovascular mas com baixo risco de sangramento. Na prática clínica, contudo, isso é
difícil de fazer. Muitos dos fatores que aumentam o risco cardiovascular como idade
mais avançada aumentam também o risco de sangramento. Isso pode ser facilmente
visto na figura 3 do artigo. Quando comparados os grupos com risco cardiovascular
moderado e alto, nota-se que neste último o risco de eventos CV dobrou. E o que
aconteceu com o risco de sangramento? Exatamente a mesma coisa. Dobrou também

(aproximadamente).

Resumo da ópera:
Cada vez mais as evidências apontam contra o uso de rotineiro de aspirina na prevenção
primária em pacientes diabéticos. O atual trial mostrou uma leve redução de risco
cardiovascular com o uso da medicação mas que foi praticamente anulado pelo aumento do
risco de sangramentos maiores.

Metformina ainda é a primeira opção no tratamento do diabetes?
Metformina ainda é a primeira opção no

tratamento do diabetes?
Todas as diretrizes de tratamento de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) recomendam que, em
pacientes com doença cardiovascular (CV) aterosclerótica prévia, a metformina deve ser
considerada como primeira opção de tratamento antidiabético. Tal recomendação se baseia
principalmente nos resultados favoráveis obtidos no estudo UKPDS (United Kingdom
Prospective Diabetes Study ), publicados há mais de duas décadas, em que o uso de

metformina reduziu eventos cardiovasculares, inclusive infarto de miocárdio e morte, em
pacientes obesos com DM2. Entretanto, com a chegada dos inibidores de SGLT2 (sodium
glucose co-transporter-2) e dos agonistas de GLP-1 (glucagon-like peptide), dois

medicamentos antidiabéticos com demonstrada redução de eventos cardiovasculares, o
debate em relação a recomendar ou não metformina como primeira opção ganha força
novamente.
Em um estudo recentemente publicado no periódico Circulation, Bergmark e cols trazem
novos dados sobre essa questão. Em subanálise de um megatrial randomizado com
saxagliptina (estudo SAVOR – TIMI 53), os investigadores demonstraram que o uso de
metformina em cerca de 12 mil pacientes com DM2 e doença CV ou múltiplos fatores de risco
se associou à redução de mortalidade em 25 %. Além disso, não houve redução no risco de
acidente vascular cerebral (AVC), infarto do miocárdio ou hospitalização por insuficiência
cardíaca (IC). Adicionalmente, não houve redução de mortalidade em pacientes com histórico
prévio de IC ou doença renal crônica.
Cirurgia bariátrica deve ser considerada no tratamento de pacientes com diabetes tipo 2 e IMC entre
30 e 34,9 kg/m2
Metformina ainda é a primeira opção no tratamento do diabetes?
O que esses resultados significam? Em primeiro lugar, vale ressaltar que o uso de metformina
não era randomizado, de tal maneira que, apesar de todos os complexos e elegantes ajustes
estatísticos feitos no estudo, a associação pode ser explicada por fatores de confusão
residuais (ou seja, a associação na verdade não significa necessariamente que a metformina
reduza mortalidade, mas apenas que outras características que se associam ao uso de
metfomina é que são a real explicação para essa maior sobrevida). Já a aparente ausência de
benefício em pacientes com função renal deprimida ou com IC poderia também ser devido à
pequena quantidade de pacientes com essas características (reduzindo o poder do estudo em
concluir algo sobre essa sub-população).
Dito isso, os resultados são bastante intrigantes na medida em que, se a metformina
realmente levar à redução de mortalidade, mesmo em uma coorte de pacientes diabéticos
tratadas com terapias de prevenção secundária atuais, tais achados sugerem que ela ainda
deva reinar absoluta como primeira opção nas diretrizes. Vale lembrar que, além disso, é um
medicamento de baixo custo, ampla disponibilidade, com perfil de segurança favorável e já
estabelecido. Entretanto, estudos randomizados com metformina seriam muito bem-vindos,

sobretudo em um cenário em que os inibidores de SGLT2 e agonistas de GLP-1 vêm sendo
recebidos com bastante entusiasmo entre cardiologistas e diabetólogos.
Quais medicações para diabetes apresentam potencial de reduzir risco cardiovascular?

De onde surgiram os inibidores da SGLT2?
De onde aurgiram os inibidores de SGLT2?

Você sabe de onde surgiram os inibidores da SGLT2, drogas muito usadas atualmente no
tratamento de diabetes e insuficiência cardíaca? O primeiro inibidor do cotransportador de
sódio-glicose renal foi a florizina. Ela foi isolada da casca da raiz de uma macieira em 1835.
Demorou mais de 150 anos até os iSGLT2 começarem a ser investigados a fundo.
Várias outras drogas cardiovasculares vieram de plantas. A aspirina veio da casca do
salgueiro como já vimos neste post. A digoxina por sua vez vem da Digitalis pupurea.
Referência: Zelniker TA, Braunwald E. Clinical Benefit of Cardiorenal Effects of Sodium-
Glucose Cotransporter 2 Inhibitors. J Am Coll Cardiol 2020.
De onde surgiram os inibidores da SGLT2?

Lições práticas sobre os mecanismos de ação dos inibidores do SGLT2
Como funcionam as glifozinas? Revisando os

inibidores da SGLT2
Muito tem sido falado sobre os inibidores da SGLT2 (ex: empaglifozina, canaglifozina e
dapaglifozina) no manejo de diabetes em pacientes com evento cardiovascular prévio. Mas
você sabe como estas drogas atuam? Como o nome indica (sodium glucose linked
transporter), o SGLT2 é uma proteína que existe no túbulo proximal do néfron, fazendo com
que a glicose que foi filtrada pelo glomérulo seja reabsorvida. Caso essa proteína seja inibida,
termina ocorrendo eliminação de maior quantidade de glicose na urina, baixando assim os
níveis de glicose no sangue.
Mas então essas drogas podem causar hipoglicemia, certo? Se estou perdendo glicose na
urina pode diminuir bastante os níveis de glicemia do pcte?
Dica:

O risco de hipoglicemia com os inibidores da SGLT2 é baixo. Isso porque a ação da droga é
mais intensa em casos de glicemia alta. À medida que a glicemia vai baixando devido ao
melhor controle do DM2, a quantidade glicose excretada na urina diminui. O risco de
hipoglicemia ocorre se houver uso associado de insulina, glinidas ou sulfonilureias.
Dica:
Baseado no mecanismo de ação dos inibidores da SGLT2, tem como intuir qual o principal
efeito colateral? Certamente. Se ocorre maior eliminação de glicose na urina, o que pode
ocorrer? Crescimento bacteriano! Esta classe de drogas aumenta o risco de infecção do trato
geniturinário, principalmente em mulheres.

Lições práticas sobre os mecanismos de ação

dos inibidores do SGLT2
Os cotransportadores SGLT2 são expressos quase que exclusivamente nos rins. Eles estão
presentes na primeira porção do túbulo contorcido proximal e são responsáveis por 90% da
glicose reabsorvida nos rins. E os outros 10%? São reabsorvidos pelos receptores SGLT1
presentes nas porções mais distais do túbulo contorcido proximal. A cada molécula de sódio
reabsorvida pelos receptores SGLT2, é reabsorvida uma molécula de glicose.
Normalmente, podemos identificar glicosúria quando os níveis séricos de glicose passam de
180 mg/dL. No entanto em indivíduos com DM2, ocorre um up regulation desse
cotransportador, fazendo com que glicosúria só ocorra com valores próximos de 250mg/dL. O
uso dos inibidores de SGLT2 traz o limiar de excreção renal de glicose para em torno de 80-
90mg/dL, fazendo com o que o diabético apresente glicosúria a partir desses valores
glicêmicos. Assim, podemos entender que o poder de glicosúria destas medicações é
reduzido em pacientes com normoglicemia, bem como que o risco de hipoglicemia com estas
medicações é baixo.
Em termos de potência hipoglicemiante, não é das classes mais potentes como metformina
ou sulfonilureias, mas reduz a hemoglobina glicada entre 0,5 e 1%.
Além desses efeitos, também resulta numa perda de peso média de 2-3 kg. Esta costuma
ocorrer nos primeiros 6 meses de tratamento e depois estabiliza. Qual seria o mecanismo? O
mais simples seria explicar pela perda de glicose na urina a qual pode gerar déficit calórico de
200 kcal por dia. Contudo, parece que isso faz com que o indivíduo tenha aumento da fome o
que pode fazer com que o efeito de perda de peso não se mantenha a longo prazo. Outros
mecanismos possíveis para a perda de peso seriam cetogênese, estímulo à oxidação de
ácidos graxos, entre outros.

Outro benefício dos iSGLT2 é que eles provocam uma queda média de 3 a 5 mmHg na PAS,
sem contudo aumentar a frequência cardíaca. Um dos mecanismos através dos quais isso
ocorre supostamente é a redução do tônus simpático.
Adicionalmente, outro mecanismo potencialmente benéfico dos iSGLT2 é o metabólico. Estas
drogas aumentam a metabolização de cetonas e ácidos graxos livres pelo coração o que
parece levar a uma melhor eficiência energética. O consumo de corpos cetônicos também
parece exercer atividade anti-inflamatória. Esse efeito metabólico associado a maior
reabsorção de magnésio e potássio nos rins poderia ser responsável pelo efeito dos iSGLT2
em reduzir morte súbita. A própria hiperglicemia está ligada a ativação do sistema renina-
angiotensina-aldosterona o qual por sua vez pode causar HVE e fibrose miocárdica. Estudos
mostram que os iSGLT2 também podem reduzir essa ativação do SRAA.
E como os iSGLT2 protegem os rins? Ao reduzir a absorção de sódio e glicose no túbulo
contorcido proximal, chega mais sódio no túbulo contorcido distal, onde está localizada a
mácula densa. Isso faz com que ocorra vasoconstrição da arteríola aferente, o que reduz a
pressão intraglomerular. Tal fato é benéfico por reduzir a hiperfiltração glomerular e o stress
hemodinâmico causado por esta. A este processo chama-se de feedback túbuloglomerular.
Assim como ocorre com inibidores da eca, nas primeiras semanas pode haver uma leve piora
da função devido a este reequilíbrio. É reportado uma redução de em média 3 a 5
mL/min/1.73m² neste período. Após isso, a função renal estabiliza e os iSGLT2 reduzem a
progressão da nefropatia.
Por fim, como potencial malefício metabólico com uso dessa classe de drogas, temos o
achado que os iSGLT2 aumentam o LDL em 3 a 5 mg/dL, em média, mas impacto deste
efeito a longo prazo ainda não é bem determinado.
Referência: Zelniker TA, Braunwald E. Mechanisms of Cardiorenal Effects of Sodium-Glucose
Cotransporter 2 Inhibitors. J Am Coll Cardiol 2020.

Mudança de paradigma no tratamento do diabetes mellitus?
Mudança de paradigma no tratamento do

diabetes mellitus?
Diabetes mellitus (DM) é reconhecidamente um fator de risco para doenças cardiovasculares
(DCV). Cerca de 80% dos óbitos em pctes com DM sâo devido a DCV. Assim, a busca de
medicações que controlem o DM e levem à redução do risco chamado macrovascular
(coronariopatia, avc, etc) sempre foi grande. Contudo, as evidências de que medicações
hipoglicemiantes orais reduziam risco macrovascular eram escassas. Basicamente havia

uma análise secundária de longo prazo do trial UKPDS que revelava benefício no seguimento
de 10 anos de pctes que foram randomizados originalmente para estratégia de controle
glicêmico mais rígido.
Eis então que em 2015 foi publicado o trial EMPA-REG OUTCOME que avaliou o papel da
medicação empaglifozina na redução do risco cardiovascular em pacientes com DM2.
O que faz a medicação? Ela é um inibidor do cotransportador de sódio e glicose 2. O que isto
significa? Resumindo, ela diminui a reabsorção de glicose no rim, o que faz com que mais
glicose seja eliminada na urina levando, por sua vez, à diminuição da glicose no sangue. Além
disso, há evidência que a medicação tem outras ações como diminuir a pressão arterial e
aumentar o colesterol HDL.
Qual o principal efeito colateral da medicação? Aumentar a incidência de infecções do trato
urinário e da região genital devido ao aumento de glicose nestes locais o que predispõe à
proliferação bacteriana.
Como foi o desenho do estudo? Estudo randomizado, duplo-cego, controlado. Definiu-se que o
trial seria conduzido até o momento que houvesse eventos cardiovasculares em ao menos
691 pacientes.

Quais foram os principais critérios de inclusão?
Pctes com DM2, >18 anos, IMC < 45, ClCr> 30 mL/min, COM DOENÇA
CARDIOVASCULAR MANIFESTA, hemoglobina glicada > 7%
Quais os grupos estudados? Os pacientes eram divididos em 3 grupos: um recebia plavebo,
outro empaglifozina 10 mg e um terceiro, empaglifozina 25 mg. O resto do tratamento
(tratamento de dislipidemia, hipertensâo arterial, etc) era igual nos 3 grupos.
Qual foi o endpoint premário do estudo? Desfecho composto tradicionalmente avaliado em
trials de cardiologia – morte por causas cardiovasculares + IAM não fatal + AVC não fatal.
QUAIS FORAM OS RESULTADOS ENCONTRADOS?
Finalmente, que drogas usar para tratar o diabetes e baixar o risco cardiovascular do seu paciente?
7020 pacientes foram randomizados.
Tempo médio de tratamento de 2,6 anos e tempo médio de
seguimento de 3,1 anos.
Houve diminuição de desfecho no grupo empaglifozina – 10,5% x
12,1%.
Houve também diminuição de mortalidade cardiovascular (de 5,9%
para 3,7%) e de mortalidade geral (de 8,3% para 5,7%).
Não houve diferença de IAM e nem de AVC
Houve diminuição de internações por insu ciência cardíaca
Não houve diferença relevante de desfechos quando comparou-se as duas doses de
empaglifozina.
Houve discreto aumento de sepse de foco urinário no grupo empaglifozina (0,4% x
0,1%).
A HbA1c foi 0,35 menor no grupo da empaglifozina.
30 e 34,9 kg/m2
Trial definitivamente relevante. Trata-se da primeira vez que uma medicação
hipoglicemiante diminuiu desfechos cardiovasculares como endpoint primário em um
trial. A cada 39 pacientes tratados com a medicação, previniu-se uma morte
cardiovascular. Tal efeito é considerado de relevante impacto. A principal dúvida em
relação ao trial é: como a medicação diminuiu morte por eventos cardiovasculares sem
ter alterado a incidência de IAM ou de AVC? Outras medicações que mostraram nas
últimas décadas reduzir o risco de morte cardiovascular como anti-hipertensivos,
aspirina, estatinas ou o ticagrelor (este no contexto de síndrome coronariana aguda) o

fizeram às custas de diminuição de um dos dois componentes. Qual mecanismo
explicaria a redução de mortalidade no EMPA-REG? Isto não está ainda bem definido.
Tais achados podem ser extrapolados para todos os pacientes diabéticos? Não. Os
pacientes do trial eram de prevenção secundária (doença cardiovascular estabelecida).
Isto faz com que o risco de morte seja maior e, portanto, magnifica os benefícios do
tratamento. Os achados do estudo não podem ser extrapolados para pctes diabéticos
sem doença cardiovascular manifesta. Os trials CANVAS (canagliifozina) e DECLARE-
TIMI 58 (dapaglifozina), mostraram efeitos semelhantes em pacientes de prevenção
secundária. Quando avaliados os pacientes como um todo do DECLARE , no qual havia
uma grande proporção de pacientes em prevenção primária, não houve redução de
MACE, e sim de um desfecho composto de morte cardiovascular +IC (isso, muito
puxado pelos achados benéficos em IC)
Há ainda a questão do custo. A medicação custa cerca de 150 por mês e isso
obviamente é um fator limitante para boa parte dos pacientes.

Estudos cardiovasculares com os análogos do GLP-1.
Estudos cardiovasculares com os análogos do

GLP-1.
A classe dos análogos do GLP-1 é a mais potente para o tratamento do diabetes: consegue
maior redução de HbA1c, além de perda de peso sustentada e baixo risco de hipoglicemia.
Apesar disso, ainda são pouco utilizados, principalmente por não endocrinologistas.
Recentemente, também, vários estudos de segurança cardiovascular foram publicados,
alguns positivos e outros neutros, o que pode gerar algumas confusões. Vou tentar clarificar
um pouco os estudos.
O estudo CV mais famoso é o LEADER, com a liraglutida (o GLP-1 atualmente há mais
tempo no mercado e mais vendido), que demonstrou redução do desfecho primário em 13%,
com 22% em morte cardiovascular e 15% em morte total, todos estatisticamente

significativos. No estudo, 80% da população tinha eventos prévios e os 20% tinham alto risco
CV (mais de 60 anos com fatores de risco). Esse resultado positivo modificou guidelines de
tratamento de diabetes e algumas bulas ao redor do mundo, com a indicação da medicação
para reduzir eventos CV e mortalidade em pacientes DM2 de alto risco CV, e não apenas com
intuito de reduzir glicemia.
Há outros dois análogos de GLP-1 que demonstraram redução de desfechos primários: a
semaglutida e a dulaglutida.

A semaglutida é o mais potente dos análogos de GLP-1 já estudados, tanto em redução de
glicemia como peso. O estudo dela, o SUSTAIN 6, era um estudo pré-comercialização, de
não inferioridade, com objetivo de se descartar um intervalo de confiança que passasse o 1.8.
Assim, foi um estudo bem menor e com menor duração. Apesar disso, os resultados foram
surpreendentes, pois houve redução do desfecho primário. A maior redução, porém, foi vista
em redução de AVC. A rigor, por ser um estudo de não inferioridade, pode-se dizer que o
resultado positivo pode apenas ser especulado, visto que não foi desenhado para
superioridade, mas não há dúvidas que, exatamente por ter mostrado resultados em
população pequena e duração curta, o resultado é animador. O ponto negativo foi um pequeno
aumento em retinopatia diabética, que atribui-se exatamente à uma queda muito rápida da
HbGlica, o que pode ser ruim em pacientes já com histórico de retinopatia.
O estudo REWIND, com a dulaglutida, também demonstrou resultados positivos em uma
população com maior prevalência de prevenção primária que os demais.

Há porém, dois estudos CV com análogos de GLP-1 e resultados neutros: o EXSCEL, com
exenatida semanal (porém que esteve perto de atingir significância e houve redução de
mortalidade) e o ELIXA, com a lixisenatida (esse, bem neutro), um análogo de GLP-1 de ação
curta.
Por que as diferenças?
Há duas explicações mais discutidas: a primeira é que tanto a exenatida como a lixisenatida
são derivados da exendina-4 (uma substância presente na saliva do monstro de Gila, um
lagarto norte-americano) enquanto os outros são análogos do GLP-1 humano. Essa diferença
poderia significar ações diferentes anti-inflamatórias e em receptores.
Porém, uma outra explicação é de ordem mais prática: a lixisenatida é um análogo de ação
curta, e era prescrito apenas 1 vez ao dia. Talvez o tempo de GLP-1 biodisponível ao longo
das 24 horas fosse curto para um efeito cardiovascular positivo. E a exenatida, embora de
ação longa, tinha uma caneta de difícil manejo, o que aumentou consideravelmente a taxa de
drop-out. Considerando que os resultados foram marginalmente não significativos, é bem
provável que no caso de uma adesão maior, os resultados tivesse aparecido!
De toda forma, análises recentes mostraram que a prescrição de análogos do GLP-1 por
cardiologistas quase não foi afetada pelos resultados dos estudos cardiovasculares e isso é
intrigante, diante de evidências claras de proteção cardiovascular.


Importante novidade no tratamento do

diabetes tipo 2
O estudo REWIND, que avaliou a segurança cardiovascular com a dulaglutida (um análogo
semanal de GLP-1) em pacientes diabéticos demonstrou uma redução de 12% do desfecho
primário, puxado de forma mais significativa por uma redução de AVC. O REWIND se junta a
outros estudos com análogos de GLP-1 que demonstram benefício cardiovascular, (como o
LEADER, com liraglutida, e o SUSTAIN-6 com semaglutida), mas ele tem uma característica
que o torna um estudo de certa forma revolucionário: apenas 30% da população tinha DCV
estabelecida no basal. Portanto, a grande maioria da população do estudo era de prevenção
primária (embora fossem pacientes na maioria acima dos 60 anos de idade, devido aos
critérios de inclusão). Dessa forma temos, pela primeira vez, uma medicação antidiabética
com eficácia comprovada em reduzir eventos cardiovasculares em pacientes sem história
prévia de DCV! Lembro que o estudo DECLARE, com a dapagliflozina (um inibidor de SGLT2)
também tinha uma população de menor risco no basal, e houve redução de hospitalização por
insuficiência cardíaca (mesmo em população sem IC de base), o que já era um dado bastante
robusto, mas não redução de risco cardiovascular.
Durante muito tempo, tratamos o diabetes pensando “apenas” em reduzir glicemia e assim,
reduzir complicações a longo prazo. Isso começou a mudar com estudos como o EMPA-
REG e o já citado LEADER, que demonstraram que algumas medicações tinham uma
capacidade única de reduzir desfechos aparentemente independente da redução de glicemia,
mas eram estudos com população de alto RCV. Isso levou a mudanças de diretrizes que
passaram a recomendar ativamente o uso de inibidores de SGLT2 ou análogos de GLP-1 para
pacientes com DCV prévia e iSGLt2 peferencialmente para aqueles com IC ou IRC prévia.

Com esse novo estudo, poderemos entrar na era de se tratar o diabetes tipo 2 pensando em
prevenção cardiovascular em todo o espectro da doença, e não somente como prevenção
secundária. E faz sentido, ao imaginar que a provável ação da dulaglutida e demais análogos
se dá na aterosclerose e talvez inflamação, que é um continuum no DM2 e resistência à
insulina. Particularmente, acredito que o efeito dos inibidores de SGLT2, por ser mais
hemodinâmico, seria de fato maior em pacientes já com alterações estruturais estabelecidas,
como IC ou IRC iniciais, e eventualmente não diagnosticadas (o que não reduz a sua
importância no tratamento).
Infelizmente, mesmo com todos os estudos CV já publicados com análogos de GLP-1 e alta
potência, são ainda medicações pouco utilizadas. O custo alto obviamente é uma das
barreiras, assim como o fato de serem injetáveis. O medo com efeitos colaterais graves
também existe, a despeito de uma série de meta-análises não mostrarem aumento de risco
de pancreatite e tumores. Essa é outra força do REWIND, pois foi um estudo com mais de 5
anos de duração, e que demonstrou segurança consistente com as evidências prévias.
O tratamento do diabetes tipo 2 está mudando muito rápido, e sem dúvida, o REWIND é um
passo largo em direção a essas mudanças!

Quais medicações para diabetes

apresentam potencial de reduzir risco
cardiovascular?
A maioria das medicações antigas disponíveis para o controle do diabetes mellitus tipo 2
(DM2) não apresentam redução do risco cardiovascular. Uma possível exceção é a
metformina a qual mostrou algum benefício em subanálise do estudo UKPDS. Recentemente,
3 trials mostraram benefícios de diferentes fármacos em relação à redução do risco
cardiovascular. Foram eles:
1. EMPA-REG OUTCOMES – já falamos longamente sobre ele aqui. Também já falamos
sobre os mecanismos benéficos da empaglifozina aqui.

2. LEADER – avaliou o uso de liraglutide
3. SUSTAIN-6 – avaliou o uso de semaglutide
Alguns dados relevantes sobre estas 2 últimas drogas:
LIRAGLUTIDE
Qual o mecanismo de ação? Agonista do receptor do glucagon-like peptide ou GLP1.
Como é administrado? Injeção subcutânea 1x ao dia.
Dica – vantagem relevante da empaglifozina em relação aos 2 agonistas do GLP1
citados – aquela é oral e estes são injetáveis.
Liraglutide, assim como a empaglifozina, leva à perda de peso e à redução da pressão
arterial.
No LEADER, o liraglutide mostrou diminuição de mortalidade cardiovascular (em 22%) e
de mortalidade geral.
Para uma interessante visão crítica a este estudo, recomendo ler este post.
SEMAGLUTIDE

Qual o mecanismo de ação? Agonistas do receptor do GLP1.
Como é administrado? Injeção subcutânea 1x por semana.
No SUSTAIN não houve diminuição de mortalidade cardiovascular. Estranho, não? A
principal hipótese que justificaria esta discordância entre o LEADER e o SUSTAIN seria
o fato da quantidade pacientes deste último trial ter sido bem menor, o que aumentaria o
risco de resultado falso-negativo.

Finalmente, que drogas usar para tratar o diabetes e baixar o risco cardiovascular do
seu paciente?
Finalmente, que drogas usar para tratar o

diabetes e baixar o risco cardiovascular do
seu paciente?
Cada vez mais passa ser complexo escolher o tratamento farmacológico ideal para tratar
diabetes mellitus. Isso porque nos últimos anos uma profusão de novas medicações foi
lançada como podemos ver neste post. Mas e aí? O que você que não é endocrinologista tem
que saber para tratar melhor seus pacientes com diabetes? Recentemente foi lançado um
documento da sociedade europeia de cardiologia sobre este assunto. Aí vai o resumo:
Em pacientes com DM2 e doença cardiovascular, a terapia farmacológica deve se voltar para
redução do risco cardiovascular e não só para os alvos glicêmicos. Até o momento, os
inibidores de SGLT2 e os agonistas de GLP-1 são as classes com benefício comprovado em
estudos contemporâneos e de tamanho adequado. O benefício líquido da canaglifozina parece
menor e há um risco de amputações a esclarecer. A semaglutida ainda não está disponível na
Europa. Dessa forma, a ESC orienta preferir a empaglifozina e/ou a liraglutida como terapia de
escolha.
Embora os dados sejam mais limitados, a ampla experiência clínica, o custo reduzido e a
segurança na combinação com outras drogas ainda fazem com que a metformina seja a
primeira droga de escolha.
Primeiro antidiabético: Metformina
Em seguida: Inibidores de SGLT2 (Empaglifozina) e/ou Agonistas de GLP-1 (Liraglutida)
Finalmente, que drogas usar para tratar o diabetes e baixar o risco cardiovascular do seu paciente?
Finalmente, que drogas usar para tratar o diabetes e baixar o risco cardiovascular do
seu paciente?
Se esses fármacos não são o suficiente para atingir ou alvos terapêuticos ou são contra-
indicados, a pioglitazona, o exenatide de liberação prolongada ou os inibidores de DDP-4
podem ser as próximas drogas. Lembrando que não existe evidência que justifique o uso de
inibidores de DDP-4 com agonistas de GLP-1.
Referências:
Niessner A, Tamargo J, Koller L, Saely CH, Schmidt TA, Savarese G et al. Non-insulin
antidiabetic pharmacotherapy in patients with established cardiovascular disease: a position
paper of the European Society of Cardiology Working Group on Cardiovascular
Pharmacotherapy. European Heart Journal 2017;0:1-18.
30 e 34,9 kg/m2
Diabetes + coronariopatia: e agora? Que antidiabéticos usar?
Diabetes + coronariopatia: e agora? Que

antidiabéticos usar?
Na época em que fiz residência de clínica não tinha muito mistério pata tratar diabetes tipo 2.
Nós tínhamos algumas opções apenas: a boa e velha metformina; sulfonilureias como
glibenclamida que eram muito usadas pelo baixo custo; glitazonas já olhávamos meio que de
lado devido aos estudos mostrando complicações cardiovasculares. Não resolveu com isso,
basicamente mandava para o endocrinologista. Bem, não vou entregar a idade mas isso já
tem mais de 10 anos. Nesse meio tempo surgiram inúmeras medicações novas para
diabetes. Os principais grupos são:
Inibidores da SGLT2 como empaglifozina, dapaglifozina e canaglifozina
Agonistas GLP1 como liraglutide e exenatide
Inibidores da DPP4 = gliptinas
Bem, agora o acervo terapêutico é bem maior. Mas como resumir isso tudo para o não
endocrinologista. Na prática, o que fazer? Vem aquela “maldição do excesso de alternativas”.
Muitas vezes preferimos ter poucas opções para não ficar em dúvida. Resumão:

Inibidores da SGLT2 mostram redução de eventos CV. Empaglifozina mostrou inclusive
redução de mortalidade no EMPAREG. Dapaglifozina não reduziu mortalidade no
DECLARE mas diminuiu internação por IC. Canaglifozina reduziu eventos mas
aumentou amputação de MMII, então ficou meio que relegada a segundo plano na
prática.
Agonistas de GLP1: o liraglutide mostrou redução de eventos no estudo LEADERS.
Semaglutide mostrou redução de eventos no estudo SUSTAIN-6. Resumão aqui.
Inibidores da DPP4: são neutros em relação a desfechos cardiovasculares. Nem
pioram, nem melhoram.
Olha aí a coisa melhorando. Então agora sobraram inibidores da SGLT2 e agonistas da GLP1,
certo? Podemos então resumir a conduta pelo mapa mental:
E por que no caso de insuficiência cardíaca dá-se preferência aos inibidores da SGLT2?
Porque nos estudos citados uma das grandes vantagens desse classe de medicações foi
reduzir internações por IC.
DICA:

Todos os 3 trials de fase 3 com os inibidores da SGLT2 mostraram redução de internações
por IC. Esse efeito é bastante consistente.
Dica:
Lembrar que os agonistas de GLP1 citados são injetáveis. Já o inibidores da SGLT2 são
comprimidos.

Diabetes + insu ciência cardíaca: qual a medicação de escolha para controlar a
glicemia?
Diabetes + insu ciência cardíaca: qual a

medicação de escolha para controlar a
glicemia?
Dica rápida:
A medicação de escolha para controle do diabetes mellitus tipo 2 em pacientes com
insuficiência cardíaca é a metformina.
Esta medicação é segura nestes pacientes. Lembrar que em outros tipos de insuficiência
orgânica como na insuficiência renal avançada ou na insuficiência hepática a metformina é
contraindicada. Lembrar também que as glitazonas são contraindicadas em pacientes com IC
por aumentar o risco de descompensação da cardiopatia (ver este post).
Referência: Comitê Coordenador da Diretriz de Insuficiência Cardíaca. Diretriz Brasileira de
Insuficiência Cardíaca Crônica e Aguda. Arq Bras Cardiol. 2018; 111(3):436-539
Diabetes + insu ciência cardíaca: qual a medicação de escolha para controlar a glicemia?
Quais as principais mudanças dos guidelines de tratamento de DM em 2020?
Quais as principais mudanças dos guidelines

de tratamento de DM em 2020?
Recentemente foi publicado o Standards of Diabetes Care 2020, publicação oficial da
American Diabetes Association que é lançada anualmente e norteia muito da prática clínica de
manejo de DM ao redor do mundo.
Na versão mais recente os principais pontos de mudança no que diz respeito ao tratamento
do DM foram os seguintes:
1. Deve-se considerar a combinação precoce de hipoglicemiantes para alguns pacientes,
principalmente porque muitos deles aos diagnóstico já têm glicada 1,5-2 pontos acima
do alvo e quase nenhuma droga em monoterapia consegue reduzir esses valores para
normalidade. Além disso, baseado no estudo Verify, a combinação precoce de
hipoglicemiantes ( no caso do estudo, vildagliotina com metformina) teve menor falha
terapêutica que a combinação sequencial das mesmas drogas
2. Mais evidências foram acrescentadas em relação à importância do uso de novas
medidas para avaliar alvo glicêmico como o TIR (time in range). Esse é uma métrica
obtida através de sensores de glicose contínuos como o Free Style Libre®, e que reflete
qual a porcentagem do tempo em que o paciente ficou no alvo glicêmico ao longo de
todo o dia. Diferente da hemoglobina glicada, me dá a informação de tempo no alvo,
enquanto a glicada é uma média e pode estar próxima do normal, mesmo se o paciente
tiver muitas hipoglicemias alternadas com hiperglicemias.
3. Por fim, a recomendação prática mais importante, foi a inclusão no algoritmo de
tratamento que: deve ser considerado o uso de análogos de GLP-1 ou iSGLT2 em todos
os pacientes em prevenção secundária cardiovascular ou com múltiplos fatores de
risco, em associação a metformina ( que continua sendo a droga de 1a linha),
INDEPENDENTE do valor da Hb glicada.
My Ebook
O que fazer com os hipoglicemiantes orais quando o paciente começa a perder função
renal?
O que fazer com os hipoglicemiantes orais

quando o paciente começa a perder função
renal?
– Essa é uma questão que sempre ocorre aos médicos que prestam assistência aos
pacientes diabéticos tipo 2, uma vez que o DM é a principal causa de IRC nos EUA e
provavelmente no Brasil se fosse realizado um inquérito epidemiológico adequado. Manter um
bom controle glicêmico é importante nesses pacientes e já foi demonstrado redução da
velocidade de perda de função renal com um bom controle. Daí a importância de saber como
manejar as drogas hipoglicemiantes do paciente já que o arsenal terapêutico fica mais
escasso à medida que o clearance de creatinina é reduzido.
Referência: Approach to the Patient with Type 2 Diabetes and Progressive Kidney Disease ER
Seaquist and HN Ibraim
J Clin Endocrinol Metab, july 2010
O que fazer com os hipoglicemiantes orais quando o paciente começa a perder função renal?
Nova diretriz da SBC de prevenção: quais as mudanças em diabetes?
Nova diretriz da SBC de prevenção: quais as

mudanças em diabetes?
A nova diretriz de prevenção cardiovascular da SBC traz várias recomendações específicas
para diabéticos. Vamos elencar as principais:
1- sempre avaliar o risco de insuﬁciência cardíaca em potes diabéticos

A presença de diabetes per si aumenta bastante o risco de IC. Então temos que ficar atentos
a isto no consultório. Como medir o risco de IC futura em um paciente diabético? A diretriz
recomenda o escore Health ABC Heart Failure Score (figura abaixo)
Também pode-se considerar solicitar BNP ou NT-proBNP. Caso os níveis destes sejam
superiores a 50 Pg/mL ou > 125 pg/mL, respectivamente, o paciente seria classificado como
na categoria de risco diretamente acima (se era baixo risco, passa a ser moderado, se era de
risco elevado, passa a ser de risco muito elevado, por exemplo).
Mas, qual a importância de eu classificar este risco? O que isso vai mudar na minha conduta
em relação a este paciente? A diretriz recomenda que em pctes diabéticos de risco elevado
ou muito elevado de IC, deve-se introduzir um inibidor da SGLT2. Como vimos nos estudos
EMPAREG, CANVAS e DECLARE, estas drogas reduzem bem o risco de IC em potes
diabéticos.
2- uso de aspirina profilática contraindicado em pctes diabéticos
A nova diretriz coloca como classe III (nao deve ser feito) o uso de aspirina como prevenção
primaria em pctes diabéticos, independentemente do seu risco.
3- não usar glitazonas ou saxagliptona em pctes diabéticos com risco elevado de IC

Outro ponto importante em se calcular o risco de IC futura em pctes diabéticos. Caso esse
risco seja elevado ou muito elevado, recomenda-se evitar pioglitazona, rosiglitazona e

saxagliptina. Isto porque tais drogas já mostraram em estudos prévios aumentar o risco de
descompensação de IC.
4- não pedir exame funcionais ou anatômicos para avaliar coronariopatia em pacientes
diabéticos assintomáticos
A diretriz ratifica o que inúmeras outras já disseram. Não há evidência para ficarmos pedindo
provas funcionais (ex: teste ergométrico ou cintilografia miocárdica) ou Angiotc de coronárias
em pctes diabéticos sem sintomas. Ah, Eduardo, e a historia do escore cálcio?
5- considerar fazer escore cálcio em pctes diabéticos
Em pctes diabéticos com risco cardiovascular entre 5 e 20%, pode-se considerar a realização
do escore cálcio. Caso o mesmo seja de zero, pode-se considerar deixar o paciente sem
estatina.
Aqui temos uma divergência para a diretriz americana. Esta diz que se o paciente for diabético
e tiver entre 40 e 75 anos, deve-se usar estatina de forma rotineira. Neste caso mesmo um
escore cálcio de zero não teria poder para suspender o hipolipemiante.
6- uso de agonistas do GLP-1

A nova diretriz diz que em pacientes diabéticos com doença cardiovascular manifesta (risco
muito alto) ou com risco alto (este, a maioria dos diabéticos já que é difícil achar um diabético
de moderado risco pela diretriz) deve-se prescrever um agonista da GLP-1. Aqui a coisa já
fica controversa. As diretrizes internacionais colocam que nestes casos podemos considerar
tanto este grupo de medicações quanto os inibidores da SGLT2.

Novo guideline europeu de diabetes e doença cardiovascular: resumão!
Novo guideline europeu de diabetes e

doença cardiovascular: resumão!
Saiu em setembro de 2019 o novo guideline europeu de diabetes e doenças cardiovasculares.
Vamos resumir os principais pontos aqui:
Qual o alvo de PA em pctes diabéticos? O guideline recomenda o seguinte:
Alvo de PAS de <130 mmHg. Não deixar abaixo de 120 mmHg.
Em >65 anos, deixar entre 130 e 139 mmHg
Alvo de PAD < 80 mmHg, mas não abaixo de 70 mmHg

Drogas de primeira escolha para tratar HAS em diabéticos? Ieca ou BRA.
Não controlou com uma medicação apenas? Associar antagonista de canal de cálcio ou
tiazídico.
Alvos de colesterol LDL:
se risco CV moderado – deixar < 100 mg/dL
se risco alto – deixar < 70 mg/dL
se risco muito alto (ex: doença cardiovascular manifesta, deixar < 55 m/dL)
Ou seja, nesse aspecto o guideline europeu fica praticamente idêntico ao brasileiro (não é
igual porque a meta de muito alto risco no brasileiro é menor que 50 mg/dL mas isso é uma
diferença mínima). Esquema do brasileiro, apenas lembrando:


Mas como eu defino quem é o diabético de alto risco ou moderado risco? Basicamente
assim:
Moderado risco – Pcte com < 50 anos, com diabetes há menos de 10 anos e sem
outros fatores de risco (HAS, DLP, obesidade, tabagismo)
Alto risco – pcte com diabetes há mais de 10 anos, sem lesão de órgão-alvo e
que tem ao menos um fator de risco
Risco muito alto – doença cardiovascular manifesta OU lesão de órgão-alvo (ex:
proteinúria) OU 3 ou mais fatores de risco
Na prática, não é comum encontrar pcte de risco moderado. A maioria vai ser de risco
alto para cima porque vai ter obesidade, ou LDL alto ou HAS.
Como chegar a estes alvos? Primeira escolha – estatina. Não controlou? Ezetimibe.
Não controlou? Associar inibidores da PCSK9. Mesmo protocolo recomendado no
guideline de DAC crônica.
Recomendação fraca para considerar AAS na prevenção primária de pctes diabéticos
de risco alto ou muito alto.

Está usando aspirina cronicamente? Sempre checar se há risco aumentado de
sangramento no TGI. Se sim, associar inibidor de bomba de prótons.
Pcte diabético vai precisar de anticoagulação devido a FA? Preferir NOACs a varfarina.
Não aconselhar consumo moderado de álcool para promover saúde cardiovascular.
Objetivar alvo de glicada < 7%
Bem, mas o que você quer saber mesmo é como fica o tratamento com os novos
antidiabéticos, certo? Pois vamos lá.
Se o paciente não está usando nenhuma medicação para diabetes:


Aí surge uma controvérsia. O guideline atual sugere começar iSGLT2 ou agonistas do
receptor GLP1 como primeira escolha ao invés da metformina nos pctes com doença
cardiovascular estabelecida. Mas nos estudos estas medicações entraram em cima da
metformina na maioria dos pacientes.
Ah, mas isso muda tudo então, não? Na verdade, não. A enorme maioria dos pacientes
com diabetes irá precisar de mais de uma medicação para atingir o alvo de glicada
então do ponto de vista prático a maioria irá usar metformina + uma segunda droga
(iSGLT2 ou AR GLP1) de toda forma.
E se o paciente tem doença cardiovascular estabelecida e chega para mim usando
apenas metformina e com glicada no alvo? A diretriz dá entender que nesse caso
deveríamos associar iSGLT2 ou AR GLP1 de toda forma (outro algoritmo similar o
acima).
Quais os iSGLT2 que posso usar? Empa, cana e dapaglifozina.
Que AR GLP1 posso usar? Lira, sema e dulaglutide.
Estas 6 drogas possuem estudos positivos em pctes diabéticos e com doença CV
estabelecida.
DICA: NÃO usar glitazonas ou saxagliptina em pctes com IC. Aumentam o risco de
descompensação.
Em relação a opções de revascularização miocárdica, nenhuma novidade muito
relevante. Pcte multiarterial com indicação de revasc? Não precisa calcular Syntax
score, em teoria. É cirurgia e pronto. Lesão de tronco? Aí se for Syntax baixo (até 22),
tanto faz ATC ou cirurgia. Se intermediário (23 a 32), cirurgia tem evidência maior mas
ATC pode ser considerada. Se Syntax alto, aí cirurgia.

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O que você precisa

saber sobre diabetes

Quais pacientes devem ser rastreados para 4

com rosiglitazona mostrarem aumento de casos de insuficiência cardíaca, as glinidas eram

infarto mas a metodologia não era a melhor possível.

novos antidiabéticos, vários deles mostrando redução de desfechos cardiovasculares

tratamento do diabetes tipo 2 foi modificado.

cardiologistas, oftalmologistas, etc.

Editor-chefe do Site Cardiopapers

Doutor em medicina pela UFPE

Quais pacientes devem ser rastreados para

recomenda que os seguintes grupos sejam rastreados, de forma geral:

Fonte:Standards of Medical Care in Diabetes 2019.

Quais pacientes devem ser rastreados para diabetes mellitus?

Quais os critérios diagnósticos atuais para

1- Glicemia de jejum ≥ a 126 mg/dL após jejum de pelos menos 8 horas.

2- Glicemia ≥ a 200 mg/dL após 2 horas da ingestão de 75g de glicose (conhecido

3- Hemoglobina glicosilada ≥ 6,5%

4- Sintomas clássicos de hiperglicemia (ex: poliúria, polidipsia, perda de peso)

ser que o paciente tenha sintomas típicos de hiperglicemia.

Referência: Standards of Medical Care in Diabetes 2019.

Quais os critérios diagnósticos atuais para diabetes?

Hemoglobina glicada (HbA1C) no

padronização do método pelos diferentes laboratórios ao redor do mundo.

– não requer jejum

– pode estabelecer definitivamente o diagnóstico nos casos de paciente em situações críticas

não saber ter o diagnóstico prévio de DM.

Hemoglobina glicada (HbA1C) no diagnóstico de Diabetes

-HbA1C ≥ a 6,5%: diagnóstico de DM

– HbA1C 5,7-6,4%: risco de diabetes ou pré-diabetes (semelhante a glicemia de jejum alterada

A figura abaixo retirada do nosso livro Cardiologia Cardiopapers resume tudo:

Hemoglobina glicada (HbA1C) no diagnóstico de Diabetes

Hemoglobina glicada: o que é? Para quê

variações de acordo com o local – alguns colocam <4,5%, etc).

moléculas de HbA, resultando assim em maiores níveis de HbA1c. Ou seja, pacientes

diabéticos obviamente possuem níveis de HbA1c elevados.

Valores de HbA1c ≥ 6,5% são considerados diagnósticos de diabetes mellitus.

Quais as vantagens da HbA1c sobre a glicemia para estabelecer o diagnóstico de diabetes?

1- não é afetada por fatores agudos como infecção, stress, exercícios

2- não requer jejum

Hemoglobina glicada: o que é? Para quê serve? Quando não usar?

3- reflete melhor o controle glicêmico em longo termo

Quando não usar?

1- hemoglobinopatias: doenças como anemia falciforme e talassemia alteram a quantidade de

HbA circulante. Assim, logicamente, a quantidade de HbA1c também será alterada

menor do que o normal. Desta forma, os níveis de HbA1c ficam subestimados.

3- Gestantes: não há nível definido de HbA1c para diagnóstico de diabetes gestacional.

4- Adolescentes/crianças: de forma similar às gestantes, não há níveis bem estabelecidos

nestes grupo para o diagnóstico de DM.

Hemoglobina glicada: o que é? Para quê serve? Quando não usar?

Estatinas aumentam o risco de diabetes

cada 1.000 pctes tratados por ano.

“gerado” pela estatina, 3,2 novos eventos cardiovasculares eram prevenidos.

com estatinas? Justamente os que já possuem predisposição aumentada como:

contrabalanceado por uma diminuição de risco cardiovascular. Ou seja,

para esta medicação devido ao risco de DM.

Estatinas aumentam o risco de diabetes mellitus?

Por que diabetes mal controlado pode

menores e mais densas que o normal (maior potencial aterogênico).

questão é importante ver a figura abaixo:

Por que diabetes mal controlado pode causar hipertrigliceridemia?

Há basicamente 2 lipoproteínas ricas em triglicerídeos na circulação: os quilomícrons e o

Normalmente o VLDL é metabolizado pela lipase lipoproteica presente no endotélio

fígado, mais VLDL é produzido. Ou seja, o VLDL é produzido em maior quantidade e

alto = níveis de TG elevados.

com o uso de insulina.

Importante novidade no tratamento do diabetes tipo 2