Isabella Sallum - XL 1

Ansiolíticos
Histórico
1) Brometos

São depressores gerais do sistema nervoso central (SNC), são sedativos. Já

foram usados pra tratar ansiedade, mas hoje não são mais. Os brometos são
eliminados exclusivamente pelos rins; dessa forma, se os rins se
sobrecarregassem, começava a acumular brometo no organismo, gerando o
quadro de bromismo, caracterizado déficit de pensamento e memória,
sonolência, tontura, irritabilidade e distúrbios emocionais. Isso fazia com que
o paciente pensasse que a dose estava baixa e não estava funcionando,
aumentando por conta própria e piorando o quadro, entrando em quadro de
delírio, alucinações, mania, letargia e coma.

2) Alcaloides da belladonna: atropina, escopolamina

São antimuscarínicos, bloqueiam a acetilcolina no SNC, deprimindo o SNC,

causando sonolência. Não são mais utilizados em virtude dos efeitos
sistêmicos, pois o bloqueio da acetilcolina em órgãos periféricos podem
causar taquicardia, xerostomia, retenção de fezes e urina. Além disso, pode
causar confusão mental por menos acetilcolina agindo no SNC. Esses efeitos
colaterais aparecem em doses terapêuticas.

3) Etanol

O álcool possui atividade ansiolítica, mas não é usado para tratamento da

ansiedade por motivos óbvios.

4) Opiáceos

Já foram usados como ansiolíticos, mas não é mais utilizado por vários
motivos, entre eles tolerância e dependência.
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Atualmente, são utilizados para tratar a ansiedade os barbitúricos (desuso),

benzodiazepínicos e buspirona.

5) Barbitúricos: amobarbital, tiopental

Deixaram de ser usados a partir da década de 60, pois tem índice terapêutico
estreito, provocando envenenamento não intencional ou suicídio. Ele causa
síndrome do crepúsculo ocular, causando movimentos repetidos não
intencionais, como tomar o remédio mais de uma vez sem querer.

Hoje, está restrito ao uso pra anestesia geral e epilepsia (fenobarbital, o

Gardenal). Possui alto grau de tolerância, pois aumenta as oxidades de
função mista do citocromo P450, aumentando o metabolismo dos
barbitúricos, aumentando a tolerância a esse fármaco (tolerância na
farmacocinética)

Mecanismo de ação: o barbitúrico se liga ao seu receptor alostérico (sítio

de barbitúricos, na foto), facilitando com que o GABA se ligue no seu próprio
receptor, fazendo com que o canal de cloreto fique aberto por mais tempo.
Isso permite o maior influxo de cloreto, hiperpolarizando os neurônios e
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dificultando o disparo de potenciais de ação. Quando os barbitúricos são

dados em doses altas, ele acaba ligando no receptor no GABA, ativando o
canal de cloreto como se fosse o próprio GABA. Na prática, se os estoques
de GABA tiverem acabado, o barbitúrico em doses altas age como se fosse
ele, não precisando de GABA no sistema nervoso. Ele também atua inibindo
receptores excitatórios (bloqueia receptores de glutamato). Com tantas
formas de agir, os barbitúricos deprimem o sistema nervoso mais que os
benzodiazepínicos. Isso, somado ao fato dos barbitúricos terem índice
terapêutico estreito, faz com que os barbitúricos sejam drogas perigosas e
tenham caído em desuso para tratar ansiedade.

• O fenobarbital (Gardenal) é muito usado como anticonvulsivante,

causando sedação diurna. Tem caído em desuso
• O tiopental é usado como anestésico geral, principalmente pra
induzir a anestesia geral

6) Benzodiazepínicos: diazepam (Valium), clonazepam (Rivotril),

alprazolam (Frontal, Xanax), midazolam (Dormonid), triazolam,
lorazepam (Lorax), clordiazepóxido

Os benzodiazepínicos são relativamentos seguros, pois a dose letal é mais

de 1000 vezes maior que a dose terapêutica típica. O paciente que fizer
superdosagem desses fármacos terá um sono prolongado sem depressão
cardiorrespiratória.

O flumazenil é o antídoto para tirar os benzodiazepínicos e compostos Z

do receptor e reverter o quadro de intoxicação, mas não funciona com os
barbitúricos.

Os benzodiazepínicos são usados para tratar ansiedade aguda, pois

possuem potencial de uso abusivo, podem causar dependência, têm efeitos
negativos sobre a cognição e memória, além de afetar o controle motor
(dirigir e operar máquinas). São usados nas crises agudas de ansiedade,
pois a depender da via tem ação rápida para conter essas crises (via
sublingual, por exemplo)

O tratamento da ansiedade crônica/generalizada é feito com antidepressivos.

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O GABA (ácido gama-aminobutírico) é um neurotransmissor inibitório que se

liga nos receptores GABA A e GABA B. No sistema nervoso central, o GABA
se liga no receptor GABA A, que é um canal de cloreto.

Especula-se que os sintomas de ansiedade podem estar relacionados à sub

atividade do GABA.

Esse é o receptor GABA A, é um canal de cloreto. Quando o GABA se liga

no receptor dele (sítio de GABA, na imagem), haverá ativação do receptor,
mudando a conformação e abrindo o canal, causando influxo de cloreto.
Dessa forma, o potencial de membrana diminui (hiperpolarização),
dificultando a geração de potenciais de ação. Por isso o GABA é um
neurotransmissor inibitório, pois quando se liga no seu receptor dificulta a
geração de potenciais de ação pelos neurônios.

Mecanismo de ação: os benzodiazepínicos se ligam em um sítio alostérico

(seta vermelha) do receptor GABA A. Quando isso acontece, o GABA se liga
com mais afinidade no receptor dele, fazendo com que o canal de cloreto se
abra com mais frequência na presença do benzodiazepínico ligado ao
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receptor alostérico. Com o canal de cloreto se abrindo com mais frequência,

há mais influxo de cloreto, hiperpolarizando os neurônios com mais
frequência, dificultando a geração de potenciais de ação

Barbitúricos ➡️ aumenta o tempo de abertura do canal de cloreto

Benzodiazepínicos ➡️ aumenta a frequência de abertura do canal de cloreto

• Farmacocinética: são bem absorvidos pelo trato gastrointestinal e

atravessam a barreira hematoencefálica com relativa facilidade,
tendo pico de concentração plasmática em média 1h após a
administração após a via oral. Possuem alta afinidade a proteínas
plasmáticas, com elevada lipossolubilidade. Atravessam a barreira
placentária também

Pode-se aumentar a dose dos benzodiazepínicos que ele continua com o

mesmo mecanismo de ação. Devemos lembrar que se aumentarmos a dose
dos barbitúricos, ele começa a agir como se GABA fosse (funciona como
agonista).

Efeitos farmacológicos

Efeito causado pelo benzo Implicação clínica

Anticonflito
Sedativo¹
Hipnótico²
Desinibição comportamental
Anticonvulsivante
Potencializam a ação de depressores
do SNC
Relaxamento muscular
Déficit psicomotor
Alívio da ansiedade
Reduz ansiedade, acalma
Trata insônia. Trata insônia precoce
(dificuldades pra iniciar o sono) e a
intermediária (acorda no meio da noite)³
Alívio da ansiedade
Trata alguns tipos de epilepsia (estado do
mal epilético, crises convulsivas
ininterruptas). O diazepam endovenoso
trata esse tipo de crise. Para outros tipos
de convulsão, os benzodiazepínicos não
são os mais indicados.
Uso como pré-anestésico, para diminuir a
dose do anestésico principal
Tratamento de espasmos musculares
Efeito colateral

Amnésica anterógrada Perda de memória. Tem utilidade clínica,

por exemplo antes de endoscopias e
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colonoscopias (o midazolam – Dormonid

é o mais usado)

¹ Sedação = reduz a ansiedade, acalma

² Hipnose = causa sono
³ Na insônia tardia (acorda antes do horário desejado e não consegue voltar
a dormir), os antidepressivos são mais efetivos que os benzodiazepínicos

Considerações:

• Benzodiazepínicos de meia-vida curta (triazolam, midazolam) são melhores para tratar

insônia, pois tem efeito durante o tempo necessário para o sono. Os de meia vida mais
longa (lorazepam, oxazepam, temazepam, lormetazepam) são melhores para tratar
ansiedade, pois atuam ao longo do dia
• Os compostos Z (zolpidem, por exemplo) atuam no mesmo sítio de ação que os
benzodiazepínicos. O flumazenil também é antídoto para os compostos Z
• O alprazolam é o único benzodiazepínico com ação antidepressiva
• O flurazepam (Dalmadorm) é droga de acúmulo (os metabólitos ativos se acumulam
com o tempo): o composto original tem ação hipnótica (faz a pessoa dormir em 1h). Ele
é metabolizado em desmetilflurazepam que é um composto ansiolítico. Dessa forma, se
a pessoa tiver só insônia, não é uma droga boa, pois terá o efeito ansiolítico no dia
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seguinte, podendo causar sonolência. Já se a pessoa tiver insônia e ansiedade é uma

droga boa, pois vai atuar como hipnótico e ansiolítico
• O clonazepam (Rivotril) tem várias utilidades clínicas. É usado em crises de
ansiedade aguda (Síndrome do Pânico), geralmente em via sublingual, pois alivia
rápido. Também tem atividade anticonvulsivante (pode ser usado no estado de mal
epilético, apesar do diazepam ser o mais usado, ambos em via endovenosa). Não é
droga de escolha para tratar epilepsia crônica, pois surge tolerância aos efeitos
anticonvulsivantes, sendo mais usado em crises agudas (estado do mal epilético)

• Em geral, quem toma benzodiazepínicos por mais de 30 dias não podem parar de repente,
pois pode gerar sintomas de abstinência, tendo que fazer o desmame;
• O clordiazepóxido pode ser usado para tratar crises de abstinência de álcool e heroína,
também sendo usado como pré-medicação anestésica (potencializando a depressão do
sistema nervoso central, requerendo uma dose menor do anestésico geral). Tem meia vida
longa por conta dos metabólitos ativos;
• O diazepam (Valium) vem na forma de supositório e nessa apresentação é usado para
tratar crises convulsivas em crianças. Além disso, é usado para tratamento da ansiedade,
estado do mal epilético (endovenoso), relaxante muscular (tratado pra tratar espasticidade
muscular) e pré-anestésico
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• O midazolam (Dormonid) é muito utilizado como pré-anestésico, sendo também utilizado

em pequenas cirurgias como anestésico principal. É muito usado em endoscopias e
colonoscopias para causar amnésia anterógrada
• O lorazepam na dose de 1-2mg, 2x ao dia é usado como sedativo (reduz ansiedade,
acalma), já na dose de 2-4mg age como hipnótico (causa sono, ajuda a tratar insônia)

*O hipnótico ideal deve ter início de ação rápido, tratar a insônia e não deixar ação residual
na manhã seguinte

Os benzodiazepínicos em doses terapêuticas não causam efeito sobre a respiração do

paciente. No entanto, pode causar depressão respiratória em pacientes com problemas
respiratórios (bronquite, enfisema) em doses mais altas

• Efeitos adversos:

✓ Cansaço
✓ Sonolência
✓ Confusão
✓ Amnésia
✓ Diminuição do estado de alerta
✓ Déficit psicomotor

Devem ser usados com cautela nos idosos pelo risco de quedas, principalmente os de
meia vida longa.

• Interações medicamentosas:

→ Depressor + depressor do SNC: os benzodiazepínicos aumentam os efeitos

sedativos de antipsicóticos (clorpromazina, quetiapina), antidepressivos (tricíclicos),
hipnoanalgésicos (codeína, morfina, heroína), anti-histamínicos de primeira geração
(hidroxizina, prometazina, desclorfeniramina)
→ A cimetidina inibe o metabolismo de alguns benzodiazepínicos, podendo aumentar
a ação deles, por impedir o metabolismo e excreção
→ Os esteroides de anticoncepcionais podem diminuir a taxa de metabolismo dos
benzodiazepínicos, aumentando o tempo de ação deles
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→ Em um primeiro momento, os barbitúricos aumentam o efeito dos benzodiazepínicos

(depressor + depressor), mas depois os barbitúricos aumentam as enzimas que
metabolizam os benzodiazepínicos, diminuindo o efeitos

• Tolerância e dependência

Existem para os efeitos hipnóticos e anticonvulsivantes, mas não para os efeitos ansiolíticos.
Aqui, a tolerância é causada por um down regulation do receptor, ou seja, diminuição da
expressão gênica do receptor (tolerância é na farmacodinâmica)

Pode causar síndrome de abstinência. Em doses moderadas, pode causar ansiedade,

tremores, tonturas, agitação, foto e fonofobia, tensão muscular, parestesias, cãibras,
distúrbios do sono, náuseas, hiporexia, convulsões e delírio

7) Compostos Z: zolpidem, zalepon

São hipnóticos para tratar insônia. A vantagem dos compostos Z em relação aos
benzodiazepínicos é que eles suprimem menos o sono REM, aumentando a sensação de
sono reparador

8) Azaspironas: buspirona

No início, a buspirona é um agonista dos receptores 5HT1A (que bloqueiam a liberação

da serotonina). Logo depois, há dessensibilização desse receptor e começa a aumentar
a liberação de serotonina.

Tem início de ação lenta, demorando cerca de 3 a 4 semanas para aumentar a liberação
de serotonina e por esse motivo é usado pra tratar Transtorno de Ansiedade Generalizada
(ansiedade crônica). Ao contrário dos benzodiazepínicos, não possui ação
anticonvulsivante, relaxante muscular, hipnótico, incoordenação motora e não causa
dependência.

Feitos colaterais: náuseas, cefaleia e tontura

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9) Propranolol

Esse beta bloqueador é usado pra tratar ansiedade situacional/fobia social. Ao bloquear
β1 no coração diminui taquicardia e ao bloquear β2 na musculatura estriada reduz
tremor fino de mãos. A dose ansiolítica é entre 10mg e 20mg, de 40mg a 160mg é usado
como anti-hipertensivo.

Antidepressivos
As drogas antidepressivas também tratam transtorno de ansiedade generalizada (ansiedade
crônica), demorando em média 4 semanas para iniciar o efeito. No início do tratamento, há
down regulation dos receptores de serotonina e/ou noradrenalina, por isso há uma piora no
começo do tratamento.

1) Antidepressivos tricíclicos: amitriptilina, nortriptilina, imipramina

• Mecanismo de ação: bloqueiam a bomba de captura de noradrenalina e/ou serotonina.

Com isso, esses neurotransmissores aumentam na fenda sináptica, aumentando também
as interações com os receptores pós-sinápticos, melhorando os sintomas de depressão e
ansiedade.

Esses fármacos também têm outros efeitos farmacológicos, pois são

antimuscarínicos, α bloqueadores e anti-histamínicos. Isso pode causar alguns efeitos
adversos, tais como: sedação, confusão mental e em superdosagem arritmias (síndrome
do QT longo).

Na intoxicação aguda o paciente pode exibir: excitação, delírio, convulsões, coma,

depressão respiratória, fibrilação ventricular e morte súbita.

• Efeitos colaterais:

→ Antimuscarínicos/anticolinérgico: boca seca, midríase, visão turva, constipação,

retenção urinária, disfunção sexual, confusão mental
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→ Bloqueio de α1: hipotensão postural, tontura, taquicardia reflexa, dificuldade de

ejaculação
→ Bloqueio de H1 (anti-histamínico): sedação, ganho de peso

Pelo efeito anticolinérgico de retenção urinária, são usados para incontinência urinária e
enurese noturna (imipramina). Além disso, o bloqueio de α1 causando dificuldade de
ejaculação é usado pra tratar ejaculação precoce (nortriptilina).

A clomipramina causa menos hipotensão postural, pois tem menor ação nos receptores
α1

A amitriptilina em doses de 25mg serve pra tratar alguns tipos de dor (enxaqueca, dor
lombar)

A amoxapina também tem ação anti-dopamina (anti-D2), melhorando sintomas

psicóticos além dos depressivos, podendo ser usada em pacientes esquizofrênicos

A maprotilina tem menos ação anti-histamínica e antimuscarínica, causando menos

sedação e outros efeitos colaterais

• Usos clínicos:

✓ Depressão
✓ Ansiedade
✓ Síndrome do Pânico
✓ TOC
✓ Fobias
✓ Dor neuropática
✓ Enurese noturna em crianças
✓ Ejaculação precoce
✓ Distúrbios do sono

2) Antagonistas do receptor da monoamina: mirtazapina, trazodona

• Mecanismo de ação: bloqueiam os receptores α2 (noradrenalina) e 5HT2

(serotonina) na membrana pré-sináptica. O receptor α2 é acoplado à Gi, que
quando estimulado inibe a adenilato ciclase, que diminui o AMPc e diminui o
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influxo de cálcio no neurônio, diminuindo a liberação de noradrenalina. Ao

bloquear esse receptor, haverá o aumento da liberação de noradrenalina
(“inibe o inibitório”), melhorando os sintomas biológicos da depressão. O mesmo
acontece quando se bloqueia o receptor 5HT2, haverá o aumento da
serotonina.

A trazodona (Donaren) em doses de 100mg é usada para tratar insônia

(hipnótica), já em doses de 150mg-400mg é usada pra tratar depressão.

Já a mirtazapina tem uma ação anti-histamínica acentuada, causando

sonolência e aumentando o apetite, o que pode levar ao ganho de peso. Pode
ser bem vinda em pacientes deprimidos com falta de apetite. A mirtazapina não
atua no receptor 5HT1A na membrana pós sináptica, reduzindo efeitos colaterais,
como disfunção sexual e náuseas.

3) Inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina: venlafaxina

(5HT), desvenlafaxina (NA), duloxetina

A venlafaxina é metabolizada em desvenlafaxina no organismo. A venlafaxina inibe

mais a captura de serotonina (5HT), enquanto a desvenlafaxina inibe mais a captura de
noradrenalina. Já a duloxetina recaptura ambos e é usada para o tratamento da dor
neuropática (neuropatia diabética, fibromialgia).

A duloxetina inibe o citocromo P450 (isoenzima CYP2D6), que metaboliza o

tamoxifeno, uma droga anti-estrogênica muito usada por pacientes que tiveram câncer
de mama. O tamoxifeno é uma pró-droga e precisa ser metabolizado pelas enzimas do
citocromo P450 para se tornar droga ativa, mas a duloxetina ao inibir essas enzimas faz
com que o tamoxifeno não se torne droga ativa. Essa é uma interação medicamentosa
muito relevante, pois muitas pacientes que tiveram câncer de mama também tem
depressão, então não deve receitar duloxetina para essas pacientes (paroxetina e
fluoxetina também não).

Os efeitos antidepressivos da venlafaxina são notados mais rápido que outros

antidepressivos e é mais eficaz para pacientes refratários ao tratamento da depressão.
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Doses menores de venlafaxina inibem preferencialmente a serotonina; em doses

maiores, mais venlafaxina é metabolizada em desvenlafaxina, aumentando mais a
captura de noradrenalina, melhorando os sintomas depressivos.

A desvenlafaxina inibe preferencialmente a captura de noradrenalina. É usada no alívio

dos sintomas da pré-menopausa.

Tanto a venlafaxina quanto a desvenlafaxina são inibidores fracos do citocromo P450,

podendo ser usados com cautela junto com o tamoxifeno.

4) Inibidores da captura de noradrenalina: bupropiona, reboxetina, atomoxetina

É uma droga antidepressiva que atua inibindo a captura de noradrenalina e um pouco

de dopamina. Também é muito usada para tratamento da dependência de nicotina, para
o paciente que deseja abandonar o tabagismo. Além disso, trata depressão, é usada no
transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, tratamento da dor neuropática e perda
de peso (diminui a compulsão alimentar, uso off label)

A atomoxetina é usada no transtorno de déficit de atenção e hiperatividade por impedir

a captura de dopamina.

5) Inibidores da MAO

Os inibidores da MAO A são usados para o tratamento da depressão. Existem inibidores

da MAO A reversíveis (maclobemida) e irreversíveis. Existem também os inibidores da
MAO não seletivos (inibem a MAO A e a MAO B).

A MAO A metaboliza (degrada) a noradrenalina, serotonina e tiramina. A MAO B

degrada) a dopamina.

Os antidepressivos inibidores da MAO inibem a MAO A, impedindo que ela degrade a

noradrenalina e serotonina, aumentando essas substâncias no sistema nervoso central
e tratando a depressão.

Se for um inibidor da MAO não seletivo (que inibe a MAO B também) também vai
aumentar a dopamina, aumentando a atenção/concentração.
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No entanto, esses antidepressivos não são muito seguros, por realizar várias interações
medicamentosas perigosas.

Após parar de tomar os inibidores irreversíveis da MAO, o nosso corpo demora cerca de
2 semanas pra produzir novas MAOs, fazendo com que os efeitos desses inibidores
irreversíveis da MAO dure por todo esse tempo.

• Efeitos colaterais:
→ Hipotensão postural
→ Ganho de peso
→ Efeitos anticolinérgicos: boca seca, visão turva, disfunção sexual
→ Toxicidade hepática (raro)
→ Excessiva estimulação central: tremores, excitação, insônia

Em superdosagem, pode causar convulsão e mania.

• Interação com alimentos: pacientes em tratamento com iMAO não podem

ingerir alimentos que contém tiramina, tais como alimentos fermentados (cerveja,
vinho), que contém leite (queijos, principalmente envelhecidos), chocolate, etc.

Quando se toma inibidor da MAO, ela não consegue metabolizar a tiramina na

parede do intestino. Aí, a tiramina vai ser absorvida e ela consegue liberar mais
noradrenalina. A nora aumentada na periferia vai aumentar a resistência
vascular periférica, aumentando a pressão arterial, fazendo com que o paciente
possa ter uma crise hipertensiva ao comer alimentos com tiramina. Além da
hipertensão aguda, pode levar a uma cefaleia grave, podendo causar
hemorragia intracraniana fatal.

O uso concomitante com outras aminas (efedrina, pseudoefedrina e

anfetamina) também pode causar essa mesma reação.
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*Os descongestionantes nasais podem ter pseudoefedrina, que pode causar

essa crise hipertensiva grave

Outras interações medicamentosas com iMAO:

• Antidepressivo tricíclico + iMAO: os antidepressivos tricíclicos inibem a bomba

de recaptação de serotonina e noradrenalina. Os iMAO deixam de degradar a
noradrenalina, então com essa combinação vai ter muita noradrenalina, podendo
causar crises hipertensivas graves também
• ISRS + iMAO: os inibidores seletivos da recaptação da serotonina inibem a
captura da serotonina e os inibidores da MAO deixam de degradar a serotonina
também. Esse super aumento de serotonina pode causar síndrome
serotoninérgica, caracterizada por hipertermia, tremores e sobrecarga
cardiovascular
• iMAO bloqueia as enzimas do citocromo P450, impedindo o metabolismo de
fármacos que usam essa molécula de serem metabolizados e excretados. Isso
faz com que o nível desses medicamentos aumentem no sangue, podendo
causar intoxicação

Usos clínicos: depressão refratária.

Possuem eficácia semelhante aos antidepressivos tricíclicos e com indicação restrita

a especialista
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