ARTICLE IN PRESS

Rev. esp. cir. ortop. traumatol. 2009;53(4):271277

Revista Espaola de Ciruga Ortopdica y Traumatologa

www.elsevier.es/rot

TEMA DE ACTUALIZACION

La artrosis como enfermedad genetica

J.R. Prieto-Montanaa y J.A. Rianchob,
a

Servicio de Traumatolog y Ortopedia, Hospital Universitario Marques de Valdecilla, a Universidad de Cantabria, Santander, Espana b Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Marques de Valdecilla, Universidad de Cantabria, Santander, Espana Recibido el 18 de agosto de 2008; aceptado el 29 de enero de 2009 Disponible en Internet el 28 de mayo de 2009

PALABRAS CLAVE
Artrosis; Genetica; Estudios de asociacion; Polimorsmos

Resumen La artrosis es un ejemplo de enfermedad compleja, que se origina por la interaccion de factores geneticos y ambientales. En este trabajo revisamos los diferentes tipos de estudios que permiten analizar la contribucion de los factores geneticos a la patogenia de las enfermedades complejas y los genes cuyos polimorsmos se han relacionado con el riesgo de desarrollar artrosis. Dado el importante benecio que aporta la cirug a los pacientes con artrosis avanzada, a cabra plantearse si estos estudios geneticos tienen realmente alguna utilidad. La respuesta es claramente armativa. Por un lado, el conocimiento de los factores geneticos implicados en la aparicion y el desarrollo de la artrosis puede permitir identicar y controlar subgrupos de individuos de mayor riesgo en fases precoces. Por otro lado, la identicacion de los genes involucrados puede llevar a determinar nuevas dianas terapeuticas que permitan frenar de manera ecaz el desarrollo del proceso, algo que no podemos ofrecer a nuestros pacientes en la actualidad. & 2008 SECOT. Publicado por Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

KEYWORDS
Osteoarthritis; Genetics; Association studies; Polymorphisms

Osteoarthritis as a genetic condition Abstract Osteoarthritis is an example of a complex disease, which arises from the interaction of genetic and environmental factors. In this paper we review the different types of studies that can be conducted in order to analyze the contribution of genetic factors to the pathogenesis of complex diseases as well as the genes whose polymorphisms have been associated to the risk of developing osteoarthritis. The signicant benets that surgery can offer patients with advanced-stage osteoarthritis beg the question of whether there genetic studies are really of any use. The answer is clearly in the afrmative. On the one hand, an awareness of the genetic factors involved in

Autor para correspondencia.

Correo electronico: rianchoj@unican.es (J.A. Riancho). 1888-4415/$ - see front matter & 2008 SECOT. Publicado por Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.recot.2009.01.007

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272 J.R. Prieto-Montana, J.A. Riancho the onset and development of osteoarthritis may help identify and control subgroups of individuals who are at a higher risk at an early stage. Furthermore, identication of the genes involves could help discover new therapeutic targets that may lead to effectively halting the process, which is something we cannot do with our patients at present. & 2008 SECOT. Published by Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

Introduccion
La artrosis es un ejemplo de enfermedad compleja que resulta de la interaccion de factores adquiridos con una predisposicion hereditaria a la que contribuyen multiples genes. A pesar de que en los ultimos anos se han efectuado numerosos estudios de ligamiento y asociacion, hasta el momento no se han establecido claramente cuales son los genes que realmente causan esa predisposicion hereditaria. No obstante, hay bastante evidencia de que estan implica dos algunos genes relacionados con la v Wnt y con la a s ntesis de las prostaglandinas. Dado el importante benecio que aporta la cirug a los a pacientes con artrosis avanzada, cabr plantearse si estos a estudios geneticos tienen realmente alguna utilidad. La respuesta es claramente armativa. Por un lado, el conocimiento de los factores geneticos implicados en la aparicion y el desarrollo de la artrosis puede permitir identicar y controlar subgrupos de individuos de mayor riesgo en fases precoces. Por otro lado, la identicacion de los genes involucrados puede llevar a identicar nuevas dianas terapeuticas que permitan frenar de manera ecaz el desarrollo del proceso, algo que no podemos ofrecer a nuestros pacientes en la actualidad. El objetivo de este tema de actualizacion es revisar la relacion entre artrosis y genetica.

)poligenica*. Buena parte de las enfermedades cronicas mas prevalentes en nuestro medio se encuentran dentro de este grupo, incluidos trastornos tan frecuentes como la arteriosclerosis, la diabetes, la obesidad, la osteoporosis o la artrosis. En este trabajo pretendemos revisar de manera breve los datos existentes sobre el componente genetico de la artrosis y situarlos en el contexto general de los estudios sobre la genetica de las enfermedades complejas, a n de facilitar la comprension de los lectores no expertos en este tipo de estudios.

Mutaciones y polimorsmos
El componente hereditario de las enfermedades complejas explica que, ante est mulos externos similares, algunos individuos desarrollen la enfermedad y otros no. Por ejemplo, aunque las labores agr colas son un factor de riesgo conocido para el desarrollo de coxartrosis1, es evidente que no todos los agricultores presentan artrosis de cadera. La variabilidad genetica de los individuos es la base de esa diferente susceptibilidad. En este sentido, la secuenciacion del genoma humano ha permitido comprobar que este tiene numerosas zonas que son )polimorcas*, es decir, distintas de unos individuos a otros. Esas variantes se denominan )polimorsmos* y pueden ser de diversos tipos. Los mas comunes son los siguientes:

Enfermedades hereditarias, adquiridas y complejas

Una descripcion tradicional del origen de las enfermedades las divida en )hereditarias* y )adquiridas*. Las primeras se caracterizaban por transmitirse geneticamente a la descen dencia, manifestarse generalmente en edades tempranas y carecer de tratamiento. Algunos ejemplos dentro de la patolog esqueletica incluyen la osteogenesis imperfecta, a las mucopolisacaridosis o la ocronosis. Frente a ellas, las enfermedades adquiridas, debidas a agentes externos (p. ej., infecciones, traumatismos) o a trastornos endogenos de causa mejor o peor conocida, pod an aparecer a cualquier edad y no se transmit geneticamente de padres an a hijos. Sin embargo, esta vision se ha ido modicando a lo largo de las ultimas decadas, pues se ha comprobado que muchas de las enfermedades )adquiridas* tienen tambien una fuerte predisposicion hereditaria. As, en la actualidad suelen englobarse estos trastornos bajo el termino de )enfermedades complejas*, que son la consecuencia de la interaccion de factores geneticos y ambientales. A diferen cia de las enfermedades hereditarias clasicas, el compo nente genetico no depende de la alteracion de un solo gen, sino de muchos, es decir, son enfermedades de herencia

 Polimorsmos de un solo nucleotido (single nucleotide

polimorphysms o SNP): se trata de diferencias de una sola base. Es decir, puntos del ADN donde algunos individuos tienen, por ejemplo, una adenina (A) y otros tienen una guanina (G). A veces se designa a estos polimorsmos con el nombre de )bialelicos*, pues en general solo hay dos formas posibles en la poblacion. Los SNP son muy frecuentes; en promedio hay una de estas zonas polimorcas cada 300 nucleotidos. Dado que el genoma humano tiene unos 3.000 millones de nucleotidos, se estima que tenemos unos 10 millones de SNP. Algunos estan situados en regiones del ADN que son codicantes, pero otros muchos estan en regiones sin funcion conocida (g. 1). Polimorsmos de repeticion: se trata de secuencias de nucleotidos que se repiten varias veces, y el numero de repeticiones es variable de unos individuos a otros. Los mas conocidos son los microsatelites, en los que las repeticiones estan constituidas por agrupaciones de unos pocos nucleotidos, entre 2 y 6. En su mayor parte estan situados en regiones que no codican prote nas. Variaciones en el numero de copias: en este caso se trata de que algunos individuos tienen un numero

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La artrosis como enfermedad genetica
ATCACCG ATCGCCG

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Tipos de estudios sobre el origen genetico de las enfermedades complejas

Hay diferentes tipos de estudios que pueden identicar el componente genetico de una enfermedad compleja.

AT(CAC)(CAC)(CAC)CG AT(CAC)(CAC)(CAC)(CAC)CG

 Estudios de asociacion familiar. A menudo, los primeros

datos sobre la causa genetica de un trastorno provienen de estudios observacionales en los que se aprecia que la enfermedad tiende a agruparse en familias, de manera que los pacientes reeren casos similares en sus ascendientes o en sus descendientes. De todas maneras, no hay que olvidar que la agrupacion familiar de casos no es sinonimo de origen hereditario, pues los miembros de una familia no solo comparten genes, sino que a menudo tienen tambien otras caractersticas comunes, como habitos, lugar de residencia, exposicion a factores ambientales o nivel socioeconomico. Estudios en gemelos. Los estudios clasicos con gemelos constituyen un intento de separar la contribucion de los factores hereditarios y los ambientales en la asociacion familiar. Es conocido que los gemelos monocigoticos comparten un ADN virtualmente identico. Por el contra rio, los gemelos dicigoticos solo tienen iguales, en promedio, la mitad de los alelos de las regiones polimorcas del ADN. Por lo tanto, al comparar la frecuencia con la que aparece la enfermedad en las parejas de gemelos monocigoticos y dicigoticos, tenemos una idea de la importancia de los factores geneticos y ambientales. En una enfermedad con una elevada inuencia del componente hereditario, habra muchas parejas de gemelos monocigoticos concordantes (es decir, parejas en las que ambos gemelos esten sanos o ambos esten enfermos); mientras que entre los gemelos dicigoticos la proporcion de parejas concordantes sera menor y habra un numero importante de casos en los que uno de los gemelos este afectado y el otro no. Por el contrario, cuando el componente genetico de la enfer medad sea poco importante, la proporcion de parejas concordantes entre los gemelos monocigoticos sera similar a la encontrada entre los gemelos dicigoticos. El componente hereditario a menudo se cuantica por el )coeciente de heredabilidad* que viene a indicar que proporcion del riesgo de enfermedad se puede explicar por los factores geneticos. Estudios de ligamiento en familias (linkage studies). Los estudios anteriores nos pueden revelar que una determinada enfermedad tiene un componente genetico, pero no nos dicen nada respecto a cuales son los genes implicados. Los estudios de ligamiento pretenden abordar esta cuestion e identicar la region o regiones del ADN implicadas en el trastorno. Para ello, se estudian varias generaciones de familias, a cuyos componentes se extrae ADN y se analiza un panel de polimorsmos, bien microsatelites o bien SNP. El numero de polimorsmos estudiados es elevado; en los primeros estudios se sol a emplear unos cientos, pero en la actualidad se utilizan cientos de miles. Estos polimorsmos estan distribuidos por todo el genoma, sin que sea importante que se trate de polimorsmos funcionales o no funcionales. Se escogen simplemente como )marcadores* de la region

Figura 1 Ejemplos de polimorsmos. A: polimorsmo de un solo nucleotido A/G. B: polimorsmo de repeticion con un numero variable de tripletes CAC. C: variacion en el numero de copias, con una extensa region del ADN, de miles de nucleotidos (representada por la barra gruesa), que esta duplicada en algunos individuos.

diferente de copias de una region mas extensa del ADN, integrada por miles o millones de nucleotidos. A menudo lo que ocurre es que en algunas personas esa region esta duplicada; en otras ocasiones, se trata de inserciones, deleciones u otos cambios complejos. Se estima que un 12% del genoma puede presentar este tipo de variacion, por lo que, aunque son los polimorsmos menos estudiados, se piensa que estan implicados en buena parte de la variabilidad humana. Los polimorsmos son variaciones en el ADN frecuentes en la poblacion. Por denicion, la variante menos frecuente debe darse en al menos el 1% de los individuos. Algunos tienen consecuencias funcionales, bien porque esten localizados en las regiones codicantes y modiquen la secuencia de aminoacidos de la prote codicada por el na gen, bien porque esten en regiones reguladoras que inuyen en la expresion del gen (es decir, la velocidad con la que se transcribe el ADN a ARN que a su vez dirigira la s ntesis prote nica) o por otro mecanismos. Frente a estos polimorsmos )funcionales* estan los )no funciona les*, que son neutros, es decir, no tienen consecuencias conocidas. En todo caso, en general los polimorsmos funcionales tienen una repercusion limitada. Es decir, el hecho de que haya una variante u otra puede inuir en la actividad celular, pero no mucho. Dicho de otra manera, por s solos no suelen producir una enfermedad. En este sentido, debemos distinguir los polimorsmos de las )mutaciones*. Las mutaciones tambien son cambios en el ADN que aparecen en algunos individuos, pero, a diferencia de los polimorsmos, son cambios con una gran repercusion funcional en la biologa celular y se traducen en la aparicion de una enfermedad. Por lo tanto, mutaciones y polimorsmos son variantes del ADN transmisibles de padres a hijos, pero mientras las primeras son poco frecuentes y causan las enfermedades hereditarias clasicas, los polimorsmos son frecuentes y estan implicados en la patogenia de las enfermedades complejas.

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274 del ADN. Despues se analiza si los polimorsmos que presentan los padres se distribuyen por igual entre los hijos o si, por el contrario, algunos alelos son mas frecuentes en los hijos enfermos que en los sanos. De ser as presumiblemente esa region del ADN estar impli, a cada en la predisposicion a la enfermedad. Es necesario subrayar que el polimorsmo estudiado no necesariamente es la causa directa de la enfermedad. Puede serlo el mismo u otro que este proximo a el, pues como es sabido el ADN se transmite de padres a hijos en bloques, es decir, las regiones proximas del ADN se transmiten juntas. Esas regiones constituyen los llamados )bloques haplot picos*. Por lo tanto, los estudios de ligamiento no permiten identicar directamente cuales son las varian tes del ADN implicadas en la enfermedad, pero s )marcan* las zonas donde se encuentran. Sera necesario un estudio posterior mas no para identicar las variantes causales. Estudios de asociacion de genes candidatos (candidate gene studies). De forma esquematica, estos estudios se basan en comparar la frecuencia de los alelos de algunos polimorsmos en sujetos sanos y en enfermos. El diseno puede ser de tipo poblacional o de casos y controles. En los estudios poblacionales, se realiza el analisis genetico a un grupo de poblacion determinado, al mismo tiempo que se identica a los sanos y los enfermos en dicho grupo. En los estudios de casos y controles se identica primero un grupo de pacientes y despues se analiza tambien a sujetos sanos de caracter sticas similares en cuanto a edad, sexo y otros factores de riesgo. La eleccion de los genes candidatos, es decir, los genes cuyos polimorsmos se estudian, se rige por diversos criterios. En ocasiones, se escogen algunos de los genes que se encuentran en las regiones del ADN que previamente se han identicado como relacionadas con el riesgo de enfermedad en los estudios de ligamiento. Otras veces la eleccion se hace en funcion de los conocimientos sobre la biolog de la enfermedad. Por a ejemplo, los genes relacionados con el metabolismo de los hidratos de carbono son candidatos claros en el caso de los estudios sobre la diabetes, mientras que los genes implicados en el metabolismo de la matriz cartilaginosa son candidatos en el caso de la artrosis. Las enfermedades hereditarias clasicas pueden ayudar tambien a identicar posibles genes candidatos, pues los polimorsmos de los genes mutados en esos trastornos pueden contribuir al desarrollo de enfermedades complejas relacionadas. Por ejemplo, la prote na relacionada con el receptor de las lipoprote nas tipo 5 (LRP5) es un receptor de Wnt, una familia de peptidos que estimula la formacion de hueso. Se ha identicado una mutacion de LRP5 que inhibe su efecto y da lugar a una rara enfermedad con manifestaciones oseas y neurologicas, el s ndrome de osteoporosis-seudoglioma. La mutacion y, en consecuencia, el s ndrome son muy infrecuentes. Sin embargo, en los ultimos anos se ha visto que algunos polimorsmos de LRP5, que s son frecuentes en la poblacion, aunque modican menos la funcion de la prote na, inuyen en la masa osea y el riesgo de osteoporosis de la poblacion general2. Estudios de asociacion genomica (genomewide associa tion studies o GWAS). En los ultimos anos el desarrollo de J.R. Prieto-Montana, J.A. Riancho tecnicas de genotipicacion rapida, en particular el uso de chips, ha permitido realizar estudios en los que se analizan simultaneamente los alelos de miles de poli morsmos. T picamente, en estos estudios se estudia un numero muy elevado de SNP, en torno a 500.000, en individuos sanos y enfermos y despues se compara la frecuencia de los alelos en ambos grupos. En este sentido, son similares a los estudios de asociacion con genes candidatos. Sin embargo, a diferencia de ellos, en los estudios de asociacion genomica se analizan polimor smos distribuidos por todo el genoma, sin hacer ninguna seleccion previa de )candidatos*. Por lo tanto, tienen la ventaja de que permiten identicar variantes geneticas relacionadas con la enfermedad por v y mecanismos no as conocidos previamente. Sin embargo, resultan todava costosos, tanto por la tecnolog requerida como por el a hecho de que se necesita analizar grupos muy numerosos, de varios miles de individuos, a n de tener una potencia estad stica suciente para identicar de manera able los polimorsmos relacionados con la enfermedad.

Estudios de asociacion familiar y de gemelos en artrosis

Es bien conocido que algunos pacientes desarrollan artrosis secundariamente a alteraciones del esqueleto de causa genetica (ostecondrodisplasias, ocronosis, enfermedad de Wilson, etc.) o adquirida (infecciones, traumatismos, etc.). En cuanto a los casos de artrosis primaria, a menudo el proceso se desarrolla por la accion de una serie de factores (microtraumatismos repetidos, obesidad, etc.) que actuan en un individuo con una cierta predisposicion genetica. La contribucion de esa predisposicion genetica se pone de maniesto en los estudios que revelan una agregacion familiar y en la actividad cl nica cotidiana: los pacientes con artrosis a menudo reeren que sus familiares tambien presentan la enfermedad. As por ejemplo, se ha estimado , que los individuos con familiares con artrosis grave de rodilla o cadera que llevo a la colocacion de una protesis precisan, a su vez, una protesis de dichas articulaciones con una frecuencia 25 veces mayor que la de la poblacion general3,4. La inuencia de la herencia var segun la a localizacion de la artrosis. A partir de los estudios de gemelos, se ha estimado que el componente de heredabilidad esta en torno al 75% en el caso de la espondiloartrosis, el 60% en la coxartrosis, el 40% en la gonartrosis y el 65% en la artrosis de la mano5. En varios estudios se ha observado que el componente hereditario es mas importante en las mujeres que en los varones. No obstante, no esta claro si ello reeja realmente una interaccion entre los factores geneticos y otras caractersticas en relacion con el sexo (concentraciones hormonales, etc.) o si depende de una mayor variabilidad de los factores exogenos en los varones, por ejemplo, en relacion con las diversas ocupaciones laborales. Por otro lado, hay que tener en cuenta que la predisposicion hereditaria no depende solo de que se hereden ciertos polimorsmos relacionados con el esqueleto, sino que engloba elementos tanto relacionados con la biolog articular como con otras caracter a sticas organicas asociadas a su vez con el riesgo de artrosis, como la obesidad.

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La artrosis como enfermedad genetica 275 prote nica del agrecano, se han puesto en relacion con el riesgo de artrosis de las manos6. Genes relacionados con el metabolismo del hueso y el cart lago. Los estrogenos desempenan un papel clave en la homeostasis esqueletica y tambien parecen tener un efecto protector en el cart lago7,8. En varios estudios se ha explorado la relacion entre polimorsmos del gen del receptor de estrogenos y la artrosis, y se han publicado asociaciones entre dichos polimorsmos y la artrosis de rodilla y cadera912. La vitamina D es otro modulador bien conocido de la homeostasis esqueletica y en algunos estudios se han relacionado los polimorsmos de su receptor con la artrosis de rodilla y de columna, pero no todos los autores han conrmado esos hallazgos13. La v a Wnt desempena un importante papel en la modulacion de la actividad de las celulas oseas, en particular de los osteoblastos14. Tambien parece participar en los feno menos de reparacion del cart lago en respuesta a diferentes est mulos lesivos15. El gen FRZB codica una prote na, la prote segregada relacionada con Frizzled na tipo 3, que inhibe la actividad de Wnt. Pues bien, en varios estudios se ha descrito una relacion entre ciertos polimorsmos funcionales del gen FRZB y la artrosis de cadera1618. Por otro lado, la implicacion de este gen en la patogenia de la artrosis se apoya en los estudios con ratones knock-out en los que se ha abolido su expresion. Estos ratones, que no expresan FRZB, desarrollan alteraciones del cart lago y el hueso periarticular similares a la artrosis en respuesta al dano inducido por diversos agentes qu micos19. En un estudio reciente se ha indicado que los polimorsmos de este gen pueden inuir tambien en los procesos de osteolisis y calcicacion heterotopica tras la colocacion de una protesis de cadera20. Genes relacionados con la inamacion y la degradacion del cart lago. Aunque menos marcado que en otros procesos articulares, en la artrosis tambien hay un componente inamatorio, que parece ser desencadenado por los restos de cart lago. Varios autores han publicado asociaciones de los polimorsmos de algunos genes de citocinas implicadas en la inamacion, como la interleu cina 1 y sus moduladores, con la artrosis de rodilla. La asporina es una prote mal conocida que inuye en el na metabolismo del cart lago, al menos en parte, por inhibir la accion del factor de crecimiento transformante (TGF). En varios estudios se han relacionado algunos polimorsmos del gen de la asporina con el riesgo de desarrollar artrosis. La inuencia parece ser mayor en las poblaciones asiaticas que en las caucasicas, y resultar mas importante respecto a la gonartrosis que respecto a la coxartrosis21. Las prostaglandinas son otros moduladores bien conocidos de la actividad de las celulas oseas y la inamacion. Los polimorsmos del gen PTGS2, que codica la COX-2, una enzima implicada en la s ntesis de prostaglandinas, se han relacionado con artrosis de rodilla22.

Estudios de ligamiento en artrosis

En diferentes estudios de ligamiento se han encontrado algunas regiones del genoma relacionadas con la artrosis. As se ha indicado que la artrosis de la mano se asocia a , polimorsmos situados en el brazo largo del cromosoma 2 (regiones 2q12-35), mientras que la artrosis de cadera se ha asociado a polimorsmos en ese mismo cromosoma y en otras regiones de los cromosomas 4, 6 y 163,5. Sin embargo, esos resultados han sido poco reproducibles y en diferentes estudios se ha hallado ligamiento a diferentes regiones cromosomicas. En esto la artrosis no es diferente de otras enfermedades complejas, en las que en general los estudios de ligamiento han sido de poca utilidad, a diferencia de lo ocurrido con las enfermedades monogenicas o de herencia mendeliana clasica, en las que este tipo de estudios a menudo ha permitido identicar la mutacion causante de la enfermedad.

Estudios de genes candidatos en artrosis

Han sido muchos los genes presuntamente involucrados en la biolog esqueletica cuyos polimorsmos se han puesto en a relacion con la artrosis. Ryder et al6 han revisado reciente mente de manera exhaustiva los estudios publicados y aqu nos referiremos solo a algunos ejemplos caracter sticos de estudios replicados por diferentes autores. De hecho, al igual que los estudios de ligamiento, los estudios de asociacion con genes candidatos frecuentemente adolecen de falta de replicacion. Hay varias razones que pueden explicar esa falta de replicacion. En ocasiones, puede deberse a que no hay una relacion real entre el polimorsmo estudiado y la enferme dad. Es decir, a que el estudio inicial encuentra una asociacion meramente por azar, que es falsa y no se replica en los estudios siguientes. En otras ocasiones, la asociacion aparente entre el polimorsmo y la enfermedad no es simplemente una cuestion de azar, sino que esta inuida por fenomenos de estraticacion poblacional. Ocurre as cuando se estudia a poblaciones mezcladas, constituidas por grupos de diferente historia genetica y que tienen diferentes riesgos de enfermedad. En ese caso, las diferencias en las frecuencias de los alelos entre sanos y enfermos simplemente son consecuencia de las diferencias entre los subgrupos de distinto origen. Pero tambien hay que tener en cuenta que la ausencia de replicacion no signica necesariamente una ausencia de relacion real entre el polimorsmo y la enfermedad. De hecho, la inuencia de un determinado polimorsmo puede manifestarse en unas poblaciones mas que en otras, en funcion de diferencias en la exposicion a factores ambientales, como la nutricion y otros habitos de vida. Entre los genes que, en varios estudios, se han asociado con la artrosis se encuentran los siguientes:

 Genes relacionados con constituyentes de la matriz

cartilaginosa. Entre ellos se encuentran el colageno IX y XI, cuyos polimorsmos se han asociado con la artrosis de columna. El agrecano es un proteoglucano importante para la resistencia del cart lago articular. Algunos polimorsmos del gen ACAN, que codica la cadena

Estudios de asociacion genomica en artrosis

Hasta el momento se han publicado 3 estudios de asociacion genomica en relacion con la artrosis. En uno de ellos se

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276 encontro una asociacion entre el gen CALM1, que codica la calmodulina, una prote relacionada con los movimientos na intracelulares de calcio, y la artrosis de cadera23. Sin embargo, los resultados no se replicaron posteriormente en una poblacion del Reino Unido. Inversamente, Spector et al24 senalaron una asociacion entre LRCH1, un gen de funcion desconocida, y la artrosis de rodilla, pero los resultados no fueron replicados despues en poblacion asiatica ni en otra cohorte britanica25. En un estudio recientemente publicado, en el que se tipicaron unos 500.000 SNP en varias poblaciones europeas, se encontro una asociacion consistente entre la artrosis de rodilla y los polimorsmos de la region q33 del cromosoma 2, en la que se encuentran los genes de dos enzimas implicadas en la sntesis de prostaglandinas, como la COX-2 y la fosfolipasa26. J.R. Prieto-Montana, J.A. Riancho

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Conclusiones
De lo comentado en los apartados anteriores se deduce, sin lugar a dudas, que la artrosis es una enfermedad con un componente genetico importante, variable segun los tipos, pero que puede explicar entre un tercio y tres cuartas partes del riesgo de sufrir la enfermedad. Excluidos los pacientes con enfermedades metabolicas hereditarias raras, en la mayor parte de los casos el componente genetico de la artrosis no depende de un solo gen, sino de varios. As la artrosis es un ejemplo de , enfermedad compleja que resulta de la interaccion de factores adquiridos con una predisposicion hereditaria a la que contribuyen multiples genes. A pesar de que en los ultimos anos se han efectuado numerosos estudios de ligamiento y asociacion, hasta el momento no se han establecido claramente cuales son los genes realmente implicados en esa predisposicion hereditaria. No obstante, hay bastante evidencia de que estan implicados algunos genes relacionados con la v Wnt y con la s a ntesis de las prostaglandinas. Dado el importante benecio que aporta la cirug a los a pacientes con artrosis avanzada, cabr plantearse si estos a estudios geneticos tienen realmente alguna utilidad. La respuesta es claramente armativa. Por un lado, el conocimiento de los factores geneticos implicados en la aparicion y el desarrollo de la artrosis puede permitir identicar y controlar subgrupos de individuos de mayor riesgo en fases precoces. Por otro lado, la identicacion de los genes involucrados puede llevar a identicar nuevas dianas terapeuticas que permitan frenar de manera ecaz el desarrollo del proceso, algo que no podemos ofrecer a nuestros pacientes en la actualidad.

Conicto de intereses
Los autores declaran no tener conictos de intereses.

Financiacion
Financiado por FIS 06-0034.

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