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câncer

Análise

Uma revisão do câncer colorretal em termos de epidemiologia, risco


Fatores, Desenvolvimento, Sintomas e Diagnóstico
Tomasz Sawicki 1, * , Monika Ruszkowska 1 , 1 Anna Danielewicz , Ewa Nied ´zwiedzka1 ,
Tomasz Arÿukowicz 2
e Katarzyna E. Przybyÿowicz 1

1
Departamento de Nutrição Humana, Faculdade de Ciências Alimentares, Universidade de Warmia e Mazury
em Olsztyn, Sÿoneczna 45F, 10-719 Olsztyn, Polônia; monika.ruszkowska@uwm.edu.pl (MR);
anna.danielewicz@uwm.edu.pl (AD); ewa.niedzwiedzka@uwm.edu.pl (EN); katarzyna.przybylowicz@uwm.edu.pl
(KEP)
2
Departamento de Medicina Interna, Escola de Medicina, Collegium Medicum,
Universidade de Warmia e Mazury, 10-900 Olsztyn, Polônia; tarlukowicz@wss.olsztyn.pl *
Correspondência: tomasz.sawicki@uwm.edu.pl

Resumo Simples: De acordo com os dados disponíveis, o câncer colorretal (CCR) é uma das neoplasias
malignas mais comuns. Dependendo da localização, tipo de câncer ou sexo, ocupa o 2º ao 4º lugar em termos
de incidência no mundo. O CCR, ano a ano, mostra uma tendência crescente em termos de morbidade e
óbitos. Muitos fatores podem ser responsáveis pelo desenvolvimento desta doença, incluindo fatores genéticos
e ambientais. Considerando todos os aspectos, envidamos esforços para sistematizar os dados da literatura
disponíveis em termos de epidemiologia, fatores de risco, tipo e natureza dos sintomas, estágios de
desenvolvimento, diagnóstico disponível e futuro do câncer colorretal.
Citação: Sawicki, T.; Ruszkowska, M.;
Danielewicz, A.; Urso, E.; Arÿukowicz,
Resumo: Este artigo de revisão contém uma consideração concisa dos fatores de risco genéticos e ambientais
T.; Przybyÿowicz, EC para o câncer colorretal. Fatores de risco conhecidos associados ao câncer colorretal incluem
Uma revisão do câncer colorretal em
e fatores hereditários e fatores relacionados ao estilo de vida e ecológicos. Fatores de estilo de vida são
Termos de Epidemiologia, Fatores de
significativos devido ao potencial para melhorar nossa compreensão da doença. A inatividade física, a obesidade,
Risco, Desenvolvimento, Sintomas e
o tabagismo e o consumo de álcool também podem ser abordados por meio de intervenções terapêuticas. Também
Diagnóstico. Cânceres 2021, 13, 2025.
https://doi.org/10.3390/
envidamos esforços para sistematizar a literatura disponível e os dados sobre epidemiologia, diagnóstico, tipo e
câncer 13092025 natureza dos sintomas e estágios da doença. Um estudo mais aprofundado do câncer colorretal e o progresso
feito globalmente são cruciais para informar estratégias futuras no controle da carga da doença por meio de
Editores Acadêmicos: Eric Chastre e iniciativas preventivas baseadas na população.
Antonio V. Sterpetti

Palavras-chave: câncer colorretal; Câncer; fatores de risco; sintomas; epidemiologia


Recebido: 1 de março de 2021

Aceito: 21 de abril de 2021


Publicado: 22 de abril de 2021

1. Introdução
Nota do editor: MDPI permanece neutro
O câncer mais comum diagnosticado em ambos os sexos é o câncer de pulmão (11,6% do total
em relação a reivindicações jurisdicionais
de casos), seguido pelo câncer de mama em mulheres (11,6%) e câncer de próstata em homens (7,1%).
em mapas publicados e afiliação institucional
ias.
O câncer colorretal (CCR) é o terceiro em reconhecimento (6,1%) e o segundo em mortalidade
(9,2%). Estima-se que até o ano de 2035, o número total de mortes por câncer de reto e cólon
aumentará em 60% e 71,5%, respectivamente [1]. Esses números podem diferir de país para país,
dependendo do grau de desenvolvimento econômico.
Portanto, a doença é amplamente reconhecida como um marcador do desenvolvimento
Direitos autorais: © 2021 pelos autores.
socioeconômico do país [2]. O aumento da morbidade também é influenciado pelo estilo de vida,
Licenciado MDPI, Basileia, Suíça.
gordura corporal e padrões alimentares [3]. Há evidências convincentes de que a atividade física
Este artigo é um artigo de acesso aberto
tem um efeito protetor. O risco de desenvolver a doença é aumentado pela maior frequência de
distribuídos nos termos e
condições do Creative Commons
carne vermelha e processada e bebidas alcoólicas [2,4]. O progresso da civilização e o
desenvolvimento econômico, além de melhorar as condições socioeconômicas, também provoca
Licença de atribuição (CC BY) (https://
uma mudança nos padrões alimentares, denominada ocidentalização do estilo de vida. Isso
creativecommons.org/licenses/by/
4.0/).
significa maior consumo de gorduras animais, carnes processadas, grãos refinados ou doces, baixa oferta d

Cânceres 2021, 13, 2025. https://doi.org/10.3390/cancers13092025 https://www.mdpi.com/journal/cancers


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Cânceres 2021, 13, 2025 2 de 23

vegetais e baixa atividade física. A ocorrência de sobrepeso ou obesidade é muitas vezes o


resultado de tal estilo de vida [5]. O sobrepeso e a obesidade estão associados a um risco
aumentado de muitas doenças da civilização. Foi relatado que a obesidade visceral afeta
adversamente o prognóstico do CCR em homens [6]. Cerca de um quarto de um contribuinte para a predispo
O tempo de desenvolvimento do CRC geralmente dura de vários a vários anos; portanto, é muito
importante diagnosticá-la precocemente no desenvolvimento da doença. Com base em exames de
acompanhamento e prevenção nutricional com base em uma dieta equilibrada, a prevenção secundária
também é importante [7].
Considerando todos os aspectos, envidamos esforços para sistematizar os dados da literatura
disponíveis em termos de epidemiologia, fatores de risco, tipo e natureza dos sintomas, estágios de
desenvolvimento e diagnóstico disponível do câncer colorretal.

2. Epidemiologia
O câncer colorretal é o terceiro câncer mais comum em homens e o segundo mais comum em
mulheres. Houve mais de 1,9 milhão de novos casos em 2020 [3,8]. O câncer colorretal é a segunda
causa mais comum de morte por câncer, sendo responsável por quase 935.000 mortes por câncer [3].
Globalmente, é um dos cânceres cuja incidência está aumentando, compreendendo 11% de todos os
diagnósticos de câncer [9]. De acordo com os dados do GLOBOCAN 2020, há uma ampla variação
geográfica na incidência e mortalidade do CCR entre vários países do mundo (Figura 1) [10,11]. Foi
reconhecido que o aumento mais significativo na incidência e mortalidade do CCR ocorre em países com
índice de desenvolvimento humano (IDH) médio e alto que estão adotando o modo de vida “ocidental” [9,10].
Os países desenvolvidos estão em maior risco de câncer de cólon. Obesidade, sedentarismo , consumo
de carne vermelha, álcool e tabaco são considerados os fatores que impulsionam o crescimento do CCR
[3,8–11]. Portanto, o câncer colorretal é uma doença de países desenvolvidos com estilo de vida ocidental
[12,13]. Fatores que influenciam a expectativa de vida, incluindo comportamentos relacionados à saúde
(tabagismo, obesidade e exercícios) e fatores sociais (educação, renda e gastos governamentais em
saúde), impactam profundamente o desenvolvimento do câncer.

Os níveis de expectativa de vida devem ser considerados no desenvolvimento de estratégias para


prevenir e tratar o câncer [12,13]. Dados interessantes vêm de estudo realizado que em 2007 a 2016,
2006 a 2015 ou 2005 a 2014, dependendo da disponibilidade dos dados, a incidência de câncer de
cólon aumentou em 10 dos 36 países analisados (todos na Ásia ou Europa); A Índia teve o aumento
mais significativo, seguida pela Polônia [3,11]. Todos esses 10 países têm pontuações médias a altas
(IDH). Seis países tiveram uma diminuição na incidência de câncer de cólon; esses países tiveram
as pontuações mais altas do IDH; os Estados Unidos tiveram a redução mais significativa, seguidos
por Israel. Sete países (incluindo todos os países da América do Norte) tiveram uma diminuição na
incidência entre pessoas com mais de 50 anos [9–11]. Oito países tiveram um aumento na incidência
de câncer de cólon entre pessoas com menos de 50 anos, incluindo o Reino Unido e a Índia. Países
com incidência diminuída ou estável entre pessoas com 50 anos ou mais , mas um aumento
significativo em pessoas com menos de 50 anos incluem Alemanha, Austrália, Estados Unidos,
Suécia, Canadá e Reino Unido [8-11]. O declínio na incidência de CCR foi registrado apenas na Itália
entre pessoas com menos de 50 anos. Entre as mulheres, 12 dos 36 países (todos da Ásia e Europa)
tiveram um aumento na incidência de câncer de cólon e sete países tiveram uma diminuição; A Índia
teve o crescimento mais significativo, seguida pela Eslovênia [9,10]. Muitos trabalhos chamaram a
atenção de que a sobrevida do câncer colorretal depende do estágio em que é diagnosticado, sendo
que o diagnóstico em estágio mais avançado apresenta menor sobrevida [2,3,8,9]. A taxa de
sobrevivência de cinco anos é de 90% para câncer colorretal diagnosticado em estágio inicial, em
comparação com 13% para aqueles diagnosticados mais tarde. Na idade de 0 a 74 anos , o risco
cumulativo de morrer de câncer de cólon é de 0,65% entre os homens e 0,45% entre as mulheres
[3,8,11]. As taxas de mortalidade padronizadas por idade (mundial) por 100.000 de CCR em ambos
os sexos é de 8,9 [3].
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2021, 13, xCânceres 2021, 13, 2025 3 de 24 3 de 23

Figura 1.
Figura 1. Taxas
Taxas padronizadas
padronizadas de incidência e mortalidade por CCR para ambos os sexos em 2020, por 100.000.

Nos últimos anos,Nos últimos


a carga anos,
global a carga
de CCR global de
aumentará emCRC
60%, aumentará
para mais de em2,260%, parademais
milhões decasos
novos 2,2 milhões
e 1,1 milhão de mortes até 2030. Um aumento tão significativo será o resultado de
novos casos e 1,1 milhão de mortes até 2030. Um aumento tão significativo será resultado do desenvolvimento
econômico,
uma transformação uma
econômica quetransformação econômica
consiste na transição que consiste
de nações na transição
de baixo para médiodeIDH
baixo desenvolvimento
e mudanças econômico,
nos países
desenvolvidos. Muitas pesquisas
nações com IDH médio e mudanças geracionais em países desenvolvidos. Muitas pesquisas enfatizam que
estudos enfatizamesse
que aumento também
esse aumento é resultado
também de mudanças
é resultado ambientais,
de mudanças como como sedentarismo, peso
ambientais,
estilo de vida mais sedentário, peso ósseo anormal (obesidade), consumo processados
ósseo anormal (obesidade), consumo de alimentos altamente de alimentos altamente pró,
álcool, consumo de carne vermelha e aumento da expectativa de vida geral [2,9,10].
alimentação, álcool, consumo de carne vermelha e aumento da expectativa de vida geral Com o melhor
conhecimento científico em mente, um estudo atualizado dos padrões atuais
[2,9,10]. Com a melhor compreensão científica em mente, um estudo atualizado das tendências atuais
e temporais do CCR de uma perspectiva global é fundamental para o desenvolvimento futuro
padrões e tendências temporais do CCR de uma perspectiva global é fundamental para o
desenvolvimento de estratégias de prevenção e programas de tratamento para reduzir a incidência da doença. Mu
estratégias futuras para programas de prevenção e tratamento para reduzir a incidência de doenças. trabalhos
de pesquisa enfatizam a necessidade de destinar recursos para a educação em saúde voltada
Muitos trabalhos de pesquisa enfatizam a necessidade de alocar recursos para educação em saúde para
fatores de risco de CCR e formular programas de triagem usando os relatórios científicos mais recentes em
sobre os fatores de risco do CCR e formular programas de triagem utilizando o que há de mais moderno no
aspecto científico da saúde pública.
relatórios na área de saúde pública.

3. Fatores de risco
3. Fatores de risco
Vários fatores têm sido implicados no desenvolvimento do câncer colorretal (Figura 2).
Múltiplos fatores têm sido implicados no desenvolvimento de câncer colorretal (Figura Foi demonstrado
que os indivíduos estão em maior risco de CCR se eles (ou seus parentes)
2). Foi demonstrado que os indivíduos
de pólipos estão eminflamatórias
de cólon, doenças risco aumentado para CCR
intestinais, se eles
diabetes (ou tiveram câncer, história
mellitus
parentes) tiveramcolecistectomia.
câncer, históricoFatores
de pólipos no cólon,
de estilo doenças
de vida inflamatórias
também intestinais,
desempenham papéisdiabetes ou na etiologia do CCR. O
importantes
evi tes mellitus ouprevalência
colecistectomia. Fatores de
de sobrepeso estilo de vida
e obesidade, também desempenham
sedentarismo, tabagismo, papéis importantes na etiologia do CCR. A
ogia. As evidências mostram
padrões que sobrepeso
alimentares e obesidade,
inadequados inatividade
(dieta pobre física,
em fibras, consumo
frutas, de cigarros e
vegetais,
consumo de álcool e padrões
dietéticos alimentares
e rica em carneinadequados (dieta pobre em
vermelha e processada) fibras, frutas,
aumentam o riscocálcio e produtos
de CCR. Dentro
vegetais, cálcio e intestinal,
produtos dietéticos e ricos
idade, sexo eme carne
e raça status vermelha e processada)
socioeconômico aumentam
são conhecidos pora adição, microbioma
Risco de CCR. Além
riscodisso,
de câncer
o microbioma
colorretal.
intestinal, idade, sexo e raça e status socioeconômico influenciam o
são conhecidos por influenciar o risco de câncer colorretal.
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x Cânceres 2021, 13, 2025 4 de 24 4 de 23

Figura de
Figura 2. Principais fatores 2. Principais fatores deao
risco associados risco associados
câncer ao câncer colorretal.
colorretal.

3.1. Histórico médico familiar e pessoal


3.1. Histórico Médico Familiar e Pessoal 3.1.1. História
da família e genética
3.1.1. História familiar e genética Uma
história familiar de câncer colorretal aumentou significativamente o risco de desenvolver
Uma história familiar de câncer
desenvolver câncer colorretal aumentou
colorretal. significativamente
Este fenômeno compartilhao predisposição
risco de genética herdada e
câncer colorretal. Esse
estilofenômeno compartilha
de vida. As informações predisposição genética
relevantes para herdada futura
a ocorrência e fatores de
de câncer colorretal, entre
fatores de estilo. Asoutras,
informações
incluem: relevantes
(i) a distância
para geracional
a ocorrência dos
futura
familiares
de câncer
aos indivíduos
colorretal, em entrerisco; (ii) o
outros, incluem: (i)idade em que os
a distância parentes de dos
geracional primeiro grau desenvolveram
familiares câncer em
aos indivíduos colorretal;
risco;(iii)(ii)o número
membrosde familiares

a idade em que os parentes de primeiro grau desenvolveram câncer colorretal; (iii) o número de neoplasias
diagnosticados com câncer colorretal; (iv) co-ocorrência familiar de outras
(por exemplo, endométrio, ovário e trato urinário, pancreático) e (v) história pessoal de câncer.
familiares diagnosticados com câncer colorretal; (iv) co-ocorrência familiar de outros neo
Estudos anteriores indicaram que pessoas com um parente de primeiro grau afetado (pais,
( p.
de câncer. Estudos anteriores
aqueles semindicaram
históricoque pessoas
familiar. com de
O risco umdesenvolvimento
afetou parentes de
de primeiro grau para
CCR é significativamente maior
(pais, irmãos e filhos) têm, em
um familiar média, duas vezes
é diagnosticado antes mais risco
dos 60 de CCR em com se
anos.
parison para aqueles sem
(não história
apenas familiar. O risco
de primeiro demas
grau, desenvolvimento de CCRe éterceiro
também de segundo significativamente relativo
graus) também aumenta a doença
Além disso, um número maior de casos de câncer colorretal é maior se um parente
risco [14-17].

os dromos. As duas síndromesfor diagnosticado antes mais


hereditárias dos 60 anos. que
comuns e terceiro grau) também
predispõem aumenta
ao câncer
colorretal
risco de doença [14-17].
desenvolvimento são o câncer colorretal hereditário sem polipose (HNPCC), também conhecido como Lynch
Estima-se que 2 a 8% dos casos de câncer colorretal surgem como resultado da síndrome herdada
do sin e da polipose adenomatosa do cólon familiar (PAF). HNPCC é um dom dromes
autossômico. As duas síndromes hereditárias mais comuns que predispõem à doença colorretal podem ser causadas
por mutações em genes conhecidos como erros de reparo de incompatibilidade. Proteínas
cer são os câncerescodificados
colorretais por
hereditários sem polipose
esses genes, (HNPCC),
responsáveis também
por erros conhecidos
de reaper no DNAcomo
que ocorrem durante
Síndrome de LynchA emaioria
polipose adenomatosa
dos familiar
casos de HNPCC (FAP).
está HNPCC
associada é uma divisão
a mutações autoso.MLH1 e MSH2.
nos genes
doença mal dominanteNo
causada
entanto,por mutações
existem váriasem genes
outras conhecidos
mutações comoque
genéticas erros
dãode reparo
origem aode incompatibilidade.
HNPCC (por exemplo, MSH6,
As proteínas codificadas
MLH3,
por esses
TGBR2,genes
PMS1são
e PMS2).
responsáveis
Pacientes
por erros
com HNPCC
de reapertêm
no cerca
DNA que
de 20%
ocorrem
de risco
durante
de desenvolver
CCR aosdos
na divisão celular. A maioria 50 anos
casose cerca de 80%está
de HNPCC de risco de desenvolver
associada CCR aos
a mutações em85MLH1
anos [15,18–21].
e MSH2 Semelhante
ao HNPCC, a FAP também apresenta um padrão de hereditariedade
genes. No entanto, existem várias outras mutações de genes em que dão origem a HNPCC autossômico
.É dominante.
causada por defeitos no gene da polipose adenomatosa do coli (APC). A APC é classificada como
(por exemplo, MSH6, MLH3, TGBR2, PMS1 e PMS2). Pacientes com HNPCC têm cerca de 20% de risco de
gene supressor de tumor. Codifica uma proteína que desempenha um papel importante na regulação
de desenvolver CCR aos 50 anos de idade e cerca de 80% de risco de desenvolver CCR na idade de
replicação do DNA e divisão celular. Indivíduos com FAP começam a desenvolver centenas ou
85 [15,18-21]. até milhares de pólipos de cólon em meados da adolescência e, com alta probabilidade, a maioria
Semelhante ao dominante.
HNPCC, a FAP também
Se esses apresenta
pólipos umevoluem
do cólon padrão de hereditariedade
para autossômico
câncer. Supõe-se que quase todos os pacientes com
é causada por defeitos no gene da polipose adenomatosa do coli (APC). APC é classificada
tumor não reconhecido e a síndrome FAP não tratada será diagnosticada como
comum
câncer colorretal antes
gene supressor. Ele codifica
na idade
uma proteína
de 35 a 40
queanos
desempenha
[19-22]. um papel significativo na regulação da representação do DNA
cação e divisão celular. Indivíduos com PAF começam a desenvolver centenas ou mesmo
milhares de pólipos de cólon em meados da adolescência e, com alta probabilidade, a maioria
desses pólipos de cólon evoluem para câncer. Presume-se que quase todos os pacientes com a
síndrome PAF precoce não reconhecida e não tratada serão diagnosticados com câncer colorretal antes da
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O risco aumentado de desenvolvimento de CCR também está relacionado com a ocorrência de


síndrome de Peutz Jeghers, síndrome de polipose juvenil, síndrome de tumores de hamartoma PTEN . .

Síndrome de Jeghers, síndrome de polipose juvenil, síndrome de tumores de hamartoma PTEN e


Polipose associada
3.1.2. Doença a MUTYH
Inflamatória Intestinal(MAP)
(Doença[21].
de Crohn; Retocolite Ulcerativa)
A doença inflamatória intestinal (DII) é classificada como a terceira condição de maior risco para 3.1.2.
Doença Inflamatória Intestinal (Doença de Crohn; Retocolite Ulcerativa)
o desenvolvimento do câncer colorretal, atrás do HNPCC e FAP. A DII é um grupo de doença inflamatória
intestinal crônica (DII) classificada como a terceira condição de maior risco para
e doenças incuráveis, que afetam o sistema imunológico do trato gastrointestinal e, o desenvolvimento do
câncer colorretal, atrás do HNPCC e da PAF. A DII é um grupo de doenças crônicas
em consequência, levam ao desenvolvimento de inflamação descontrolada. As duas doenças principais e
incuráveis, que afetam o sistema imunológico do trato gastrointestinal e,
As formas de DII são a doença de Crohn e a colite ulcerativa. A etiologia da DII é desconhecida, em
consequência, leva ao desenvolvimento de inflamação descontrolada. Os dois principais
considera-se que o desenvolvimento da DII é resultado de interações genéticas, as formas de DII são a
doença de Crohn e a colite ulcerativa. A etiologia da DII é desconhecida,
fatores imunológicos e ambientais [20,23]. Devido ao fato de que a inflamação crônica considera-se que o
desenvolvimento de DII é resultado de interações entre fatores genéticos,
ção promove o crescimento e progressão tumoral, indivíduos com DII apresentam cerca de 2
a 6 vezes fatores imunológicos e ambientais [20,23]. Devido ao fato de que a inflamação crônica
maior risco de desenvolver CCR em comparação com indivíduos saudáveis. O risco de CCR promove o
crescimento e progressão do tumor, indivíduos com DII têm cerca de 2 a 6 vezes mais
aumenta com a duração da DII e a extensão anatômica e gravidade do risco da doença de desenvolver CCR
em comparação com indivíduos saudáveis. O risco de CCR aumenta
[14,24,25].
com a duração da DII e a extensão anatômica e gravidade da doença [14,24,25].

3.1.3. Pólipos
3.1.3. Pólipos do
do cólon
cólon
Os pólipos
Os pólipos do
do cólon
cólon (lesões
(lesões neoplásicas
neoplásicas pré-cancerosas)
pré-cancerosas) são
são definidos
definidos como
como um
um crescimento
crescimento anormal
anormal
de projeta
se tecido que se projeta
de uma camada demucosa
uma camada mucosa
do cólon. São do cólon. Sãohistologicamente
classificados classificados histologicamente de tecido que
em duas categorias
categorias principais:principais: não neoplásicos
não neoplásicos (hamartomatosos,
(hamartomatosos, hiperplásicos
hiperplásicos e inflamatórios em duas
e inflamatórios)
pólipos) eeneoplásicos
grandes) neoplásicos(adenomatosos,
(adenomatosos,Figura
Figura3).
3).Os
Ospólipos
póliposadenomatosos
adenomatosossão
sãode
depólipos
grande
importância
potencial de porque têm omalignos.
se tornarem potencial Estima-se
de se tornarem
que malignos. Estima-se essa importância por abrigarem o
cerca
de 95%dedo95% do câncer
câncer colorretal
colorretal é desenvolvido
é desenvolvido a partira de
partir de pólipos
pólipos adenomatosos.
adenomatosos. ApesarApesar do fato, cerca
do facto
que quase
quase todostodos os cânceres
os cânceres surgem
surgem de adenomas,
de adenomas, estima-se
estima-se que apenas
que apenas cercacerca
de 5%dedos
5% pólipos
dos pólipos que
progredirpara
progride paracâncer
câncercolorretal
colorretal[16,26].
[16,26].OOperíodo
períodopara
de transição dosde
a transição pólipos adenomatosos
pólipos adenomatosos
em adenocarcinoma
invasivo invasivo
é de 5 a 15 anos eoé de 5dea transformação
risco 15 anos e o risco de transformação maligna em adenocarcinoma
maligna
aumenta
vincos comcom o tamanho
o tamanho do pólipo,
do pólipo, grau de grau de edisplasia
displasia e idade
a idade dos dos indivíduos.
indivíduos. Pólipos
Pólipos com mais de 1maiores
a 2 cm
de diâmetro, alto
1 a 2 cm de grau de alto
diâmetro, displasia e aumento
grau de displasiada idade sãoda
e aumento desfavoráveis
idade são fatores prognósticos desfavoráveis.
Devido
fatores ao fato de queDevido
prognósticos. aproximadamente 40% das pessoas40%
ao fato de aproximadamente comdas
50 anos ou com 50 anos ou mais
pessoas
idosos têm um
apresentarem um ou maispólipos
ou mais pólipos adenomatosos,
adenomatosos, é de grande
é de grande importância
importância identificar esses
identificá-los
pólipos
pólipos eeremovê-los
removê-los antes
antes da transição
da transição do [14,26].
do câncer câncer [14,26].

Figura 3. Aspecto
Aspecto histopatológico
histopatológicorepresentativo
representativodas
de alterações
adenomatoso (A,B) e serrilhado
adenomatosas (A,B) e (C,D)
alterações no
serrilhadas cólon.
(C,D) no cólon.
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3.1.4. Diabetes Mellitus

O diabetes mellitus é um distúrbio metabólico caracterizado por hiperglicemia crônica, que resulta de
defeitos na secreção e/ou ação da insulina. Estima-se que cerca de 460 milhões de pessoas em todo o
mundo sofram atualmente de diabetes e o número continuará a crescer. Dados epidemiológicos indicam que
o diabetes é um fator de risco independente para vários cânceres gastrointestinais, incluindo câncer colorretal
[27,28]. Indivíduos com diabetes tipo 2 têm risco cerca de duas a três vezes maior de desenvolver câncer
colorretal em comparação com a população não diabética [29,30]. Acredita-se que o desenvolvimento de
câncer colorretal esteja relacionado a um aumento na concentração de insulina e a uma condição inflamatória
associada à doença. A hiperinsulinemia pode contribuir para a cancerogênese colorretal diretamente ao
estimular a proliferação de células colônicas e indiretamente ao aumentar o nível de fator de crescimento
semelhante à insulina 1 (IGF-1). O IGF-1 é um fator mitogênico que aumenta o crescimento celular e diminui
a morte celular [27,31]. Além disso, a inflamação crônica associada ao diabetes favorece a carcinogênese,
transformação maligna, crescimento tumoral, invasão e metástase por meio da ação de citocinas pró-
inflamatórias, como fator de necrose tumoral alfa (TNF-ÿ) e interleucina-6 (Il-6) [31, 32].

3.1.5. Colecistectomia A
possível associação entre colecistectomia, remoção cirúrgica da vesícula biliar do corpo e
subsequente incidência de câncer colorretal ainda não foi firmemente estabelecida ou refutada.
Os resultados de alguns estudos indicaram um risco aumentado de desenvolvimento de CCR
após a colecistectomia [33-35], enquanto outros não relataram risco aumentado [36-38]. Acredita-
se que o possível aumento do risco de CCR após a colecistectomia esteja associado a alterações
na secreção e composição dos ácidos biliares. Sob condições fisiológicas , os ácidos biliares são
liberados periodicamente em resposta à ingestão de alimentos. Na ausência de vesícula biliar,
há um fluxo contínuo de bile para o intestino, o que resulta em aumento da biotransformação
bacteriana de ácidos biliares em ácidos biliares secundários. Os ácidos biliares secundários têm
o potencial de gerar espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, perturbar a membrana celular e
induzir danos ao DNA e apoptose nas células da mucosa colônica, o que aumenta o risco de
desenvolver carcinomas de cólon [39,40].

3.2. Estilo de
vida 3.2.1. Padrões
Alimentares • Dieta rica em carne vermelha e processada

De acordo com a Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer, a carne vermelha e a


carne processada foram classificadas como provavelmente cancerígenas para humanos (Grupo
2A) e carcinogênicas para humanos (Grupo 1), respectivamente. A carne vermelha é definida
como a carne derivada do músculo de animais de fazenda (por exemplo, carne bovina, cordeiro,
caça e porco). Carne processada refere-se à carne que foi preservada por cura, salga, defumação
ou adição de conservantes químicos para melhorar o sabor ou prolongar a vida útil. Estudos têm
demonstrado que o consumo regular de carne vermelha e processada é um importante fator de
risco para o desenvolvimento de câncer colorretal [20,41]. Estima-se que o risco de CCR pode
aumentar em cerca de 17% para cada porção de 100 gramas de carne vermelha e em
aproximadamente 18% para cada 50 gramas de carne processada consumida diariamente
[42-44]. O mecanismo exato pelo qual o consumo de carne vermelha e processada pode contribuir
para o desenvolvimento do câncer colorretal ainda está sob investigação. Vários fatores que se
acredita influenciar a ocorrência de câncer são aminas heterocíclicas (HACs), hidrocarbonetos
aromáticos policíclicos (PAHs) e compostos N-nitrosos (NOCs) – substâncias nocivas que podem
ser produzidas durante o cozimento de carne em alta temperatura ou em fogo aberto. (por
exemplo, fritar, grelhar e assar). Os HACs são formados durante a reação específica de
aminoácidos livres, carboidratos e creatinina ou creatina (substâncias encontradas no músculo).
Os PAHs, por sua vez, são formados quando a gordura e o suco da carne entram em contato
com chamas. A fumaça que contém os PAHs adere à superfície da carne cozida. HACs e PAHs
são considerados substâncias genotóxicas que têm o potencial de causar mutações pontuais (deleções, in
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consequência, iniciam o processo de carcinogênese. Da mesma forma, NOCs (nitrosamina e


nitrosamida) são potentes agentes carcinogênicos que podem reagir com o DNA. Essas
substâncias são sintetizadas a partir de aminas ou amidas e óxidos de nitrogênio (nitritos ou
nitratos, ou seja, substâncias usadas como aditivo alimentar para inibir o crescimento de
bactérias e dar à carne a cura desejável) durante o cozimento em alta temperatura da carne
processada . 46]. O outro fator que se acredita contribuir para a transformação maligna das
células do cólon é o heme, uma porfirina contendo ferro presente em grandes quantidades na
carne vermelha. Foi demonstrado que o heme aumenta o estresse oxidativo e induz a
peroxidação lipídica das células intestinais. Espécies reativas de oxigênio contribuem para
danos no DNA e mutações genéticas. Os peróxidos lipídicos reativos, por sua vez, exercem
efeito citotóxico nas células epiteliais. O dano da superfície celular resulta em hiperproliferação
das células e leva à hiperplasia epitelial, que pode evoluir para displasia e câncer. Além disso,
os ferros heme estimulam a formação endógena dos NOCs mencionados acima e induzem a
alternância na microbiota intestinal levando a um estado de disbiose [5,41,44]. Ressalta-se
também que o consumo de carne vermelha e processada com alto teor de gordura contribui
para a obesidade, resistência à insulina e aumento da secreção de ácidos biliares, que atua
como surfactante agressivo para a mucosa e aumenta o risco de desenvolver câncer colorretal.
• Dieta pobre em fibras, frutas e vegetais
Foi demonstrado que o alto consumo de fibra alimentar pode reduzir o risco de
desenvolvimento de câncer colorretal em até 50% [14]. No entanto, os resultados atualmente
disponíveis de estudos epidemiológicos não suportam inequivocamente os efeitos protetores da
fibra contra o CCR e o mecanismo preciso da ação anticancerígena da fibra não foi claramente
estabelecido. O mecanismo potencial do efeito protetor do consumo de fibras no desenvolvimento
do CCR inclui: (i) redução do tempo de trânsito das fezes ao longo do cólon e, consequentemente,
redução do contato entre substâncias potencialmente cancerígenas e epitélio colônico, (ii)
aumento na quantidade de água no conteúdo fecal e, assim, diluição de carcinógenos e
procarcinógenos presentes nas fezes, (iii) ligação de esteróis e metabólitos de ácidos biliares,
que podem estar implicados na carcinogênese, e (iv) estimulação do crescimento da microbiota
intestinal benéfica, que, por sua vez, fermentam a fibra e produzem ácidos graxos de cadeia
curta – substâncias que podem exercer efeitos supressores de tumor. Portanto, as diretrizes
alimentares recomendam que as pessoas consumam pelo menos 20 a 30 g de fibra por dia
[5,16,17,41]. Naturalmente grandes fontes de fibra são frutas e legumes. Além da ingestão de
fibras, o consumo de frutas e hortaliças fornece um grande número de compostos bioativos,
como vitaminas, minerais, folato, esteróis vegetais e inibidores de protease. Muitos desses
compostos exibem potentes propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, que podem inibir o
DNA e os danos celulares. Os resultados de vários estudos demonstraram que uma alta
ingestão de frutas e vegetais pode estar associada a um menor desenvolvimento de risco de
CCR [17,24,41]. • Dieta pobre em cálcio, vitamina D e laticínios
De acordo com o World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Re search
[41], o alto consumo de produtos lácteos (em particular leite) está provavelmente inversamente
associado ao risco de desenvolver câncer colorretal. O efeito protetor sugerido dos produtos
lácteos tem sido amplamente atribuído ao seu conteúdo de cálcio. Foi demonstrado que o cálcio
se liga a ácidos biliares secundários e ácidos graxos, diminuindo sua capacidade de modificar
a mucosa intestinal e, consequentemente, limitando seu potencial carcinogênico. Além disso,
descobriu-se que o cálcio inibe a proliferação e induz a apoptose de células tumorais e reduz
padrões distintos de mutação no proto-oncogene KRAS [5,41,47].
Além do cálcio, o outro componente do leite, ou seja, a vitamina D também é sugerido para
desempenhar um papel benéfico contra o desenvolvimento do CCR. Os papéis da vitamina D e
do cálcio estão intimamente relacionados, uma vez que a função primária da vitamina D é a
manutenção da homeostase do cálcio, aumentando sua absorção intestinal. Supõe-se que o efeito
anticancerígeno da vitamina D pode ser resultado do aumento do nível de concentração sérica de
cálcio. Deve -se enfatizar, no entanto, que a vitamina D exerce muitas outras funções fisiológicas
que podem desempenhar um papel importante no controle do câncer. Os resultados dos estudos mostraram
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a vitamina D altera a expressão de uma variedade de genes envolvidos na regulação do


crescimento, proliferação, diferenciação e apoptose de células epiteliais. Além disso, exibe
ação anti-inflamatória, melhora a função imunológica e inibe a angiogênese [48,49]. Devido ao
fato de que a principal fonte de vitamina D para humanos é a exposição da pele à luz solar,
existem alguns estudos para determinar se a distribuição da incidência de câncer colorretal
depende da quantidade de luz natural. Foi demonstrado que as taxas de mortalidade por
câncer colorretal foram maiores nas regiões norte dos Estados Unidos e Europa. Supõe-se que
as pessoas que vivem em latitudes mais altas estão expostas a menor quantidade de dose
solar ultravioleta-B, sintetizam menos vitamina D e, portanto, têm maior risco de desenvolver e
morrer de câncer colorretal [48]. Por outro lado, os resultados do estudo realizado na Noruega
mostraram que não há gradiente norte-sul significativo para a taxa de mortalidade por câncer de cólon.
No entanto, a taxa de sobrevivência do câncer de cólon dependeu da época do diagnóstico e foi a mais
baixa nos cânceres diagnosticados no outono. Meta-análises recentes de coortes prospectivas
demonstraram que, independentemente da localização geográfica, níveis séricos mais altos de vitamina
D estavam relacionados a um risco estatisticamente significativo e substancialmente menor de câncer
colorretal em mulheres e um risco menor não estatisticamente significativo em homens [50]. De acordo
com o World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research [41], as evidências para a
vitamina D eram limitadas e há a necessidade de realizar pesquisas avaliando a atividade
anticancerígena da vitamina D.

3.2.2. Sobrepeso e Obesidade


Uma condição de acúmulo anormal ou excessivo de gordura (sobrepeso e obesidade) é
um fator de risco convincente para o desenvolvimento de câncer colorretal. Homens e mulheres
com sobrepeso/obesidade têm risco cerca de 50% e 20% maior de desenvolver câncer
colorretal em comparação com pessoas com peso normal, respectivamente. Estima-se que o
risco geral de CCR aumente em 3% para cada cinco quilos de ganho de peso [17,20]. Os
mecanismos subjacentes à indução da carcinogênese em pessoas com sobrepeso/obesidade
não são totalmente compreendidos e ainda estão sob intenso estudo. O tecido adiposo é um
órgão endócrino que desempenha um papel crucial na regulação da ingestão energética e da
resposta inflamatória. Verificou-se que o acúmulo anormal ou excessivo de gordura causa
alternâncias nas secreções de hormônios e citocinas do tecido adiposo. O tecido adiposo de
pessoas com sobrepeso/obesidade libera mais fatores ( p . apoptose das células, promovem o
estresse oxidativo, suprimem a resposta imune e reduzem a atividade do eixo IGF-1 e têm sido
associados ao desenvolvimento e progressão do câncer [5,41,51].

3.2.3. Inatividade física


Dados epidemiológicos indicam que o aumento da incidência de câncer colorretal em países
desenvolvidos e em desenvolvimento pode ser resultado de um estilo de vida sedentário. Estima-se
que pessoas fisicamente inativas tenham risco até 50% maior de desenvolver câncer colorretal em
comparação com as mais fisicamente ativas [17,52]. Exercícios físicos regulares demonstraram
melhorar a função do sistema imunológico, reduzir a inflamação, reduzir o estresse, otimizar a taxa
metabólica, ajudar a regular o nível hormonal e prevenir a obesidade e, como resultado, pode ajudar a
proteger contra o desenvolvimento do câncer [47].

3.2.4. Tabagismo O fumo


do tabaco é um fator de risco estabelecido para o desenvolvimento de muitos tipos de
câncer, incluindo o câncer colorretal. Os resultados dos estudos indicaram que as pessoas que
fumam cigarros têm um risco 2 a 3 vezes maior de desenvolver CCR em comparação com não
fumantes e o risco aumenta com a dose e a duração da exposição [31]. Além disso, considera-
se que o tabagismo é atribuído a até 12% das mortes por câncer colorretal [16]. A fumaça do
tabaco contém uma mistura de milhares de produtos químicos, mais de 60 dos quais são
cancerígenos bem estabelecidos (por exemplo, N-nitrosaminas, hidrocarbonetos aromáticos
policíclicos, aminas aromáticas, aldeídos e metais) que são conhecidos por danificar o DNA. Mutações e
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células epiteliais colorretais podem levar ao desenvolvimento de polipose, que, por sua vez, pode transitar
para adenocarcinoma invasivo [53].

3.2.5. Consumo de álcool


A ingestão de álcool é um dos principais contribuintes para o desenvolvimento do câncer colorretal.
Estima-se que o consumo de 2 a 3 bebidas por dia aumenta o risco de CCR em cerca de 20%, enquanto o
consumo de mais de três bebidas alcoólicas aumenta esse risco em cerca de 40% [17,20]. Indivíduos que
estão acostumados a beber quatro ou mais drinques por dia aumentam sua chance de desenvolver câncer
colorretal em até 52% [54]. Até o momento, vários mecanismos pelos quais o álcool pode induzir a
carcinogênese foram propostos. Eles incluem a produção de espécies reativas de oxigênio e espécies de
nitrogênio (durante o metabolismo oxidativo do etanol), produção de acetaldeído mutagênico (o primeiro
metabólito do etanol), depleção de S-adenosilmetionina (alternâncias epigenéticas), inativação dos genes
supressores de tumor, desequilíbrio hormonal, redução na concentração de folato e comprometimento do
metabolismo do ácido retinóico [47,55].

3.3. Outros
3.3.1. Microbiota intestinal

Recentemente, um número crescente de estudos indicou que a microbiota intestinal pode ser um
fator chave que contribuiu para o desenvolvimento de muitos processos patológicos, incluindo o câncer.
A microbiota intestinal (microbioma) compreende uma grande população de diversos microrganismos
(bactérias, vírus, fungos e protozoários) que habitam o trato gastrointestinal dos seres humanos. Em pessoas
saudáveis, o microbioma está envolvido no metabolismo e absorção de nutrientes, metabolismo de drogas e
eliminação de xenobióticos. Além disso, a microbiota intestinal normal participa da manutenção da integridade
da barreira intestinal, protege contra patógenos e desempenha um papel importante na imunomodulação. De
acordo com as últimas pesquisas que explorou o microbioma dos indivíduos com câncer colorretal, a
alternância na composição e funcionalidade da microbiota intestinal normal pode levar à iniciação, promoção
e progressão desse câncer. Foi demonstrado que metabólitos tóxicos de bactérias causam danos ao DNA,
afetam os ciclos celulares, estimulam a resposta imune e levam a distúrbios da função da barreira intestinal.
Como resultado, a homeostase da microbiota intestinal prejudicada contribui para o desenvolvimento do
microambiente favorável ao desenvolvimento do câncer colorretal [56-60].

3.3.2. Idade
Devido ao fato de que cerca de 90% de todos os novos casos de câncer colorretal ocorrem em
indivíduos com mais de 50 anos, a idade avançada é considerada um dos fatores mais significativos que
influenciam o risco de desenvolver câncer colorretal [14,16]. Estima-se que as pessoas após os 65 anos
tenham um risco cerca de três vezes maior de desenvolver câncer colorretal em comparação com aquelas na
idade de 50 a 64 anos e um risco cerca de 30 vezes maior do que as pessoas na idade de 25 a 49 anos [20].
A idade média ao diagnóstico é de 68 e 72 anos para homens e mulheres, respectivamente. O fato de o
câncer colorretal ser a doença relacionada à idade é particularmente evidente nos países desenvolvidos, onde
a taxa de câncer colorretal é mais alta. O número de incidência de câncer colorretal nesses países está
associado, entre outros, com maior expectativa de vida e, consequentemente, aumento do número de idosos
na população [61].
Deve-se enfatizar, no entanto, que os resultados dos estudos mais recentes indicaram que a incidência de
câncer colorretal aumenta entre adultos jovens (20-49 anos) nos Estados Unidos e na Europa [62,63].
Atualmente, recomenda-se iniciar o rastreamento do câncer colorretal em adultos com mais de 50 anos.
Segundo os autores dos estudos, se a tendência mencionada continuar, as diretrizes de triagem devem ser
reconsideradas.

3.3.3. Gênero e raça

De acordo com a American Cancer Society, os homens têm um risco cerca de 30% maior de
desenvolver câncer colorretal em comparação com as mulheres. Além disso, os homens diagnosticados
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com câncer colorretal têm pior prognóstico e mortalidade aproximadamente 40% maior em comparação
com as mulheres [17]. Por outro lado, as mulheres são mais propensas a desenvolver câncer de cólon
direito, que muitas vezes é diagnosticado em estágio mais avançado e parece mais agressivo do que os
tumores do lado esquerdo [64,65]. As razões para a disparidade sexual não são totalmente
compreendidas, considera-se que podem estar relacionadas às diferenças na exposição a fatores de
risco (por exemplo, álcool e tabaco), padrões alimentares e hormônios sexuais [17,47].
A incidência de câncer colorretal também variou substancialmente de acordo com a raça. Os
indivíduos negros não hispânicos experimentam uma das maiores taxas de incidência de todos os
grupos raciais. Estima-se que a taxa de incidência de câncer colorretal em negros não hispânicos seja
aproximadamente 50% maior do que em asiáticos/ilhas do Pacífico e cerca de 20% maior do que em
brancos não hispânicos [17,66].

3.3.4. Fatores Socioeconômicos

Acredita-se que pessoas com baixo nível socioeconômico (SES) geralmente têm maior risco
de desenvolver câncer do que aquelas com alto SES. Isso pode ser explicado em parte pelo acesso
limitado a serviços de saúde e recursos de tratamento de alta qualidade e hábitos alimentares não
saudáveis, estilo de vida sedentário e tabagismo na população de baixo nível socioeconômico [16,67].
Ressalta-se, entretanto, que os resultados referentes à associação do SES com a incidência de
câncer colorretal são inconsistentes. Na América do Norte, pessoas com baixo SES apresentaram
maior incidência de câncer colorretal em comparação com pessoas com alto SES, ao contrário,
na Europa, grupos com alto SES geralmente apresentam maior risco de desenvolver câncer
colorretal. Portanto, há a necessidade de realizar estudos adicionais para estabelecer o impacto
do nível socioeconômico na ocorrência de câncer colorretal [68].

4. Fatores de
Desenvolvimento A formação do CRC consiste nas etapas de iniciação, promoção e progressão.
A iniciação envolve dano genético irreversível que predispõe as células epiteliais afetadas da
mucosa intestinal à subsequente transformação neoplásica [69]. Na fase de promoção , as células
iniciadas se multiplicam, gerando um crescimento anormal (câncer). Em contraste, as células
cancerosas benignas se transformam em malignas durante o estágio de progressão e adquirem
características agressivas e potencial metastático [24]. Uma parte crucial da maioria das etapas
da carcinogênese do CCR é a presença de uma lesão precursora benigna, definida como um
pólipo (definido como crescimento anormal na mucosa do cólon crescendo em seu lúmen). Outro
tipo de lesão identificada no lúmen do intestino grosso são os pólipos adenomatosos (adenomas,
Figura 4) e os pólipos serrilhados, que são os precursores diretos da maioria dos cânceres [20,70].
Adenomas avançados (ÿ1 cm de diâmetro) com ou sem diversidade têm um risco significativamente
maior de progressão do câncer (de 30 a 50%) do que os adenomas não avançados (1%). Além
disso, adenomas avançados caracterizando as maiores taxas de transição para câncer,
aumentando com a idade [71,72]. As outras alterações na parede intestinal, como pólipos polidos,
representam um grupo de lesões heterogêneas, que incluem: pólipo hiperplásico, adenoma
serrilhado tradicional, adenoma serrilhado séssil e pólipo misto [73]. Eles combinam a aparência
morfológica dentada de pólipos hiperplásicos e características displásicas de adenomas, e essas
alterações são precursoras de aproximadamente 10 a 15% do CCR esporádico. No entanto, a
lesão mais comum presente no intestino é um pólipo hiperplásico (80-90%) [53]. A pesquisa
mostrou que os pólipos hiperplásicos (especialmente grandes e/ou no cólon proximal) podem
passar no CCR como parte de uma via serrilhada através do adenoma serrilhado tradicional ou
adenoma séssil serrilhado [74]. Sem dúvida, o processo de carcinogênese do CCR é bastante
lento, começando com uma leve inflamação, passando pelo desenvolvimento de pólipos
adenomatosos no epitélio e, finalmente, o desenvolvimento de adenocarcinoma (Figura 5) [75].
Além disso, o processo é impulsionado pelo acúmulo de mutações e alterações genéticas e leva
de 10 a 15 anos, mas talvez mais rápido em algumas condições, por exemplo, em pacientes com síndrome
ancestrais , ,x
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lium e, finalmente, o desenvolvimento de adenocarcinoma (Figura 5) [75]. Além disso, o processo


lium e, finalmente, o desenvolvimento de adenocarcinoma (Figura 5) [75]. Além disso, o processo
Cânceres 2021, 13, 2025 é impulsionado pelo acúmulo de mutações e alterações genéticas e leva de 10 a 15 11 de 23
é impulsionado pelo acúmulo de mutações e alterações genéticas e leva de 10 a 15 anos, mas
talvez mais rápido em algumas condições, por exemplo, em pacientes com síndrome de Lynch [76].
anos, mas talvez mais rápido em algumas condições, por exemplo, em pacientes com síndrome de Lynch [76].

Figura4.4.Imagens
Figura Imagensendoscópicas
endoscópicasselecionadas
selecionadasdede adenomas
adenomas e CCR
e CCR emem diferentes
diferentes estágios.
estágios. (A)—Tubular
(A)—Ade
tubular Figura 4. Imagens endoscópicas selecionadas de adenomas e CCR em diferentes estágios. (A)—
Adenoma
noma; de adetúbulo-viloso;
(B) - adenoma tubular ; (B)(C)--adenoma túbulo-viloso;
adenoma serrilhado (C)(SSA)
sedentário - adenoma serrilhado
sem displasia; sedentário
(D)—noma (SSA)
tubular ; (B) sem displasia;
- adenoma
túbulo-viloso; (C) - adenoma serrilhado sedentário (SSA) sem displasia; (D) - adenocarcinoma tubular, grau 1 e (E) - adenocarcinoma
tubular, grau 2.
(D) - adenocarcinoma tubular, grau 1 e (E) - adenocarcinoma tubular, grau 2.
adenocarcinoma, grau 1 e (E) - adenocarcinoma tubular, grau 2.

Figura 5. Aspecto histopatológico representativo do adenocarcinoma no cólon.


Figura 5. Aspecto
Figura 5.histopatológico representativo
Aspecto histopatológico do adenocarcinoma
representativo no cólon.
do adenocarcinoma no cólon.

Cerca de 20% do CCR está associado a síndromes hereditárias, como polipose


adenomatosa familiar (PAF), síndrome de Lynch (HNPCC), polipose relacionada à mutação MUTYH
(MAP) e síndromes de polipose hamartomatosa (Peutz-Jeghers, polipose juvenil e
doença de Cowden) [51,77,78]. No caso do HNPCC, um alelo do gene de reparo do DNA,
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enquanto na FAP, um alelo do gene supressor de tumor de polipose adenomatosa (APC) é


inativado pela linhagem germinativa [77]. Além disso, cerca de 80% das pessoas com PAF têm
um dos pais afetado , incluindo cerca de 20% dos casos são mutações de novo. Estima-se que
95% das pessoas com PAF desenvolvam adenoma aos 35 anos [78]. Uma colectomia é então
indicada, recomendada quando mais de 20 a 30 adenomas foram desenhados, ou múltiplos
adenomas com histologia avançada se desenvolveram. O HNPCC está associado a variantes
patogênicas dos genes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 e EPCAM, e também é caracterizado por
um risco aumentado de CCR, cuja característica patológica é a presença de adenocarcinoma
mucinoso (risco ao longo da vida em 52-82% , idade média ao diagnóstico 44-61 anos) [23,79].
Além disso, essa neoplasia pode predispor a neoplasia colorretal assíncrona ou metacrônica [68].
O CCR também pode surgir na via inflamatória em pacientes com doença inflamatória
intestinal , particularmente colite ulcerativa. Nesses pacientes, desde a ausência de displasia,
passando por displasia por tempo indeterminado, displasia de baixo grau, até alterações de alto
grau para transformação neoplásica, finalmente, ocorre o CCR [24].
Os genes mais comumente afetados na via CIN (a via de instabilidade cromossômica ) são
APC, p53 e K-ras, que são responsáveis pela via de sequência do adenocarcinoma . Alterações
dentro desses genes levam à ativação mutacional de oncogenes ou inativação de supressores
tumorais, o que consequentemente causa transformação maligna. A via NIC é responsável por
70-85% de todos os casos de CCR [80-82]. Além dos mecanismos relacionados à instabilidade
cromossômica (CIN) e instabilidade de microssatélites (MSI – instabilidade de microssatélites),
um terceiro deve ser mencionado, relacionado ao fenótipo metilador (CIMP – fenótipo metilador
ilha CpG) [83,84]. Está associada à hipermetilação de vários promotores de genes (incluindo
MLH1), à mutação V300E no gene BRAF e à perda das funções TP53 e p16. Esses distúrbios
causam o silenciamento de genes supressores e , portanto, distúrbios no funcionamento do
sistema MMR, a ocorrência de MSI e o estado de hipermutação. Este mecanismo é mais
frequentemente observado no desenvolvimento de lesões arquiteturais serrilhadas, mais
frequentemente em mulheres na parte proximal do cólon [85].
Como mencionado acima, o CCR é uma entidade de doença não homogênea. Os
casos individuais diferem em localização, grau de malignidade histológica ou tipo de
neoplasia. No entanto, a coisa mais emocionante é a complexidade molecular multinível. O
consenso desenvolvido em 2015 pelo CRC Subtype Consortium identificou quatro subtipos
moleculares de câncer colorretal (CMS): CMS1 – ativação imune por MSI, CMS2 – canônico,
CMS3 – metabólico e CMS4 – mesenquimal. A classificação é de importância prática: os
subtipos individuais diferem em seu curso clínico e respondem de maneira diferente ao
tratamento quimioterápico e biológico . Isso pode determinar a seleção da estratégia
terapêutica ideal e individualizada para cada paciente e também é uma ferramenta preditiva
e prognóstica útil. Talvez o mais promissor seja a aplicação desses fenômenos ao
rastreamento molecular do câncer colorretal [86].
Em 10% de todos os cânceres colorretais, os adenocarcinomas serrilhados se desenvolvem
pela substituição dos pólipos adenomatosos por pólipos serrilhados na chamada via da lesão
serrilhada, mostrando a presença da mutação BRAF e silenciamento epigenético de vários genes,
mas sem envolvimento do gene APC, como é o caso em outras vias. Outro mecanismo que leva ao
CRC é a instabilidade de microssatélites (MSI), causada pela ruptura dos genes de reparo do DNA [44,80,87]
A predisposição genética herdada e a exposição a fatores ambientais podem trabalhar em
conjunto para formar adenomas e câncer com base na sinergia [44]. No entanto, a maioria dos
CCRs são esporádicos, o que significa que os pacientes não têm carga genética, e o
desenvolvimento desse tipo de câncer está ligado ao estilo de vida e a fatores ambientais. Além
disso, a exposição prolongada a carcinógenos pode promover estresse oxidativo. O estresse
oxidativo pode estar aumentando o dano ao DNA, gerando acúmulo sequencial de mutações
somáticas, levando à instabilidade do genoma [44].

5. Sintomas
CRC pode ser suspeitado quando alguns dos sintomas gastrointestinais (GI) inferiores estão
presentes. O Instituto Nacional de Saúde e Excelência Profissional publicou diretrizes
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com base na qual os profissionais de saúde podem identificar pacientes com alta probabilidade de CCR.
O reconhecimento suspeito de CCR e o encaminhamento para diagnóstico futuro estão relacionados
à ocorrência de sangramento retal, massa abdominal, dor abdominal, alteração do hábito intestinal,
perda de peso inexplicada e anemia ferropriva [88]. No entanto, alguns sintomas não específicos do
local, como perda de apetite inexplicável e trombose venosa profunda, devem ser mencionados.
Para esses sintomas, uma avaliação de sintomas, sinais ou achados adicionais pode ajudar a
esclarecer qual câncer é mais provável de ser realizado e oferecer investigação urgente ou um
encaminhamento de via suspeita de câncer [89].
Em algumas pesquisas, a utilidade dos sintomas de detecção do CCR foi avaliada.
Apresentam sinais ou sintomas únicos e de baixa utilidade (sensibilidade e especificidade) para o
diagnóstico de CCR. Além disso, as razões de verossimilhança positiva e negativa (PLR e NLR)
confirmam que a presença ou ausência de sintomas não modifica significativamente a probabilidade
de detecção de CCR [90-92]. No entanto, na prática clínica, de acordo com muitas diretrizes, a
colonoscopia é realizada em pacientes com sinais e sintomas intestinais suspeitos de CCR [88]. No
entanto, alguns estudos sugerem que a co-ocorrência de alguns sintomas pode aumentar a
sensibilidade e especificidade diagnóstica do câncer colorretal. [90,91], por exemplo, a presença de
uma massa abdominal palpável ao exame e relato de sangramento retal vermelho escuro [90] ou
sangramento retal e perda de peso e alteração do hábito intestinal [92].
No contexto do tratamento do CCR, os pacientes que foram diagnosticados antes de
apresentarem sintomas de CCR (ou estes foram os primeiros sintomas) e a doença foi detectada em
estágio inicial têm um prognóstico muito melhor. Por esta razão, todos os sintomas alarmantes que
possam sugerir CCR devem encorajar o paciente a consultar um médico com urgência e fazer testes
de diagnóstico colorretal [93].

6. Diagnóstico
Para indivíduos com suspeita de CCR, os médicos da atenção primária devem realizar um exame
físico do abdome e analisar o histórico de saúde para diagnosticar. A suspeita de CCR no exame físico
e no exame do sujeito indica que o paciente é encaminhado para um ambulatório de gastroenterologia.
Durante a visita, o médico deve consultar os pacientes quanto ao histórico familiar, considerar a
avaliação dos fatores de risco e, em seguida, escolher um método de diagnóstico óptico e/ou por
imagem adequado. Outro caminho para a detecção do CCR são vários programas de triagem (piloto,
oportunistas ou organizados) colocados em todo o mundo [94]. Apesar de um número maior de
programas, a participação variou de 16,1% a 68,2% [95]. Os programas incluem principalmente
indivíduos com idade entre 50 e 75 anos, com grandes variações nas práticas de triagem, dependendo
dos protocolos resultantes da fase do estudo, capacidades de colonoscopia e recursos financeiros.
Programas de rastreamento são implementados com mais frequência em países ocidentais com maior
prevalência de CCR com um tipo diferente de teste. A maioria dos métodos de diagnóstico de triagem
inclui teste imunoquímico fecal para hemoglobina (FIT), teste de sangue oculto nas fezes guaiaco
(gFOBT), colonoscopia (óptica) (OC), sigmoidoscopia flexível (FS) e exame retal digital (DRE) [94].

A avaliação da história familiar de câncer em parentes de primeiro (FDR), segundo (SDR) e


terceiro grau é essencial para obter informações detalhadas no processo de diagnóstico [96]. As
informações coletadas devem incluir consanguinidade relativa, idade no diagnóstico do câncer, idade
atual ou idade e causa da morte, tipo de câncer, seu histórico médico e etnia. A pesquisa fornece que o
risco de CRC é o mais alto, juntamente com pacientes com FDRs com CRC [96].
Além disso, o número e o grau de parentes determinam a via de triagem para o diagnóstico do CCR. No
caso de um FDR com CRC ou mais de um FDR com adenoma avançado, o paciente é examinado por
colonoscopia a cada 5-10 anos ou FIT a cada 1-2 anos começa na idade de 40-50 anos ou 10 anos
antes do FDR idade do diagnóstico. No caso de mais de um FDR ou SDR com CCR ou pólipos e mais
de dois FDRs com CCR forem relatados na história familiar do paciente, a colonoscopia deve ser feita
a cada 5 anos a partir dos 40 anos ou 10 anos antes da idade de diagnóstico FDR [97]. Outras
informações devem incluir potenciais determinantes, como não paternidade ou nascimento resultante
de doadores de esperma/óvulo. Suponha suspeita de CCR, síndromes
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Cânceres 2021, 13, 2025 14 de 23

e outras características específicas da síndrome são diagnosticadas na história pessoal ou familiar


(por exemplo, síndrome de Lynch, polipose adenomatosa familiar, polipose associada a MUTYH e
síndromes de polipose hamartomatosa). Nesse caso, o paciente deve seguir as diretrizes de alto risco
e a vigilância deve ser iniciada aos 20-25 anos de idade [98,99]. Além disso, em qualquer paciente
com suspeita de câncer colorretal, recomenda-se prestar atenção à linfadenopatia periférica,
hepatomegalia, tumor abdominal palpável e presença de ascite.
O exame de sangue oculto nas fezes é o exame de triagem de primeira escolha na atenção
primária. No entanto, foi recomendado para sua implementação encaminhar pacientes com sintomas
intestinais de baixo risco, mas não foi recomendado para todos os pacientes sintomáticos [88]. Para
triagem de CCR e detecção de sangramento oculto, são recomendados testes de alta sensibilidade,
baseados em guaiaco (HSgFOBT) ou baseados em imunoquímicos (FIT) [99]. gFOBT não é
específico para hemoglobina humana, e alguns alimentos ou medicamentos podem afetar os
resultados deste teste; portanto, requer alguma restrição para cumprir antes de testado [98]. O FIT
mede a quantidade de hemoglobina específica humana em uma amostra de fezes e é recomendado
no lugar do gFOBT para pacientes com sintomas de CCR de baixo risco. As diretrizes do NICE o
recomendam para o paciente com alterações inexplicáveis nos hábitos intestinais e anemia por
deficiência de ferro (pacientes com 60 anos ou mais, mesmo na ausência de deficiência de ferro)
para uso na atenção primária ou triagem para suspeita de CCR [88]. A FIT pode ajudar a excluir
CCR efetivamente entre pacientes sintomáticos [100] e, em conjunto com a avaliação clínica, pode
determinar de forma segura e objetiva o risco individual de CCR para decisões adicionais sobre
tratamento urgente ou de rotina [101]. Além disso, o FIT é preferível ao gFOBT em termos de taxa
de detecção, valor preditivo positivo e taxa de participação [102]. Metanálises recentes confirmam
que o FIT quantitativo é altamente sensível para detecção de CRC [103] e indicaram que em um
ponto de corte em torno de 10 µg Hb/g faces tem o potencial de descartar CRC corretamente e
diminuir a taxa de colonoscopia em 75-80% dos casos. pacientes sintomáticos [104]. A recomendação
de realizar rotineiramente FIT na atenção primária em indivíduos com sintomas inexplicáveis, mas
sem sangramento retal que não atenda aos critérios para suspeita de CCR, atualmente não é
suficientemente evidenciada [88]. No entanto, pesquisas recentes indicam que o FIT funciona
excepcionalmente bem na triagem de pacientes com sintomas de CCR de baixo risco [105].
A endoscopia (colonoscopia, sigmoidoscopia e retoscopia) é a base para o diagnóstico do CCR.
Ele permite que tumores sejam detectados, amostras sejam coletadas e o resto do intestino seja
inspecionado. A sigmoidoscopia flexível permite a visualização do cólon esquerdo e, se necessário e
possível, remover os pólipos. Não requer preparação completa do paciente para o exame como
colonoscopia e pode ser realizada por médicos e não médicos [98].
O diagnóstico por colonoscopia é o procedimento com maior sensibilidade e especificidade para o
diagnóstico do câncer colorretal. A colonoscopia permite avaliar todo o intestino grosso e a parte
terminal do intestino delgado. Durante o exame, é possível fazer uma biópsia e depois ter o material
avaliado histopatologicamente [106]. A colonoscopia de linha de base de alta qualidade deve atender
aos critérios adequados de preparação intestinal, exame completo do ceco, atenção à excisão
completa do pólipo e realizada por um colono scopista com taxa de detecção de adenoma aceitável
[107]. O agendamento adicional de colonoscopias de vigilância depende dos resultados do número
e tamanho dos pólipos e adenomas detectados durante a colonoscopia inicial [107]. Novos métodos,
como a inteligência artificial, são implementados na colonoscopia para apoiar e melhorar sua eficácia
na detecção e avaliação de pólipos colorretais. Um sistema de diagnóstico assistido por computador
(CAD) que usa tecnologia de aprendizado profundo pode determinar com precisão a histologia de
pólipos (de 63,8 a 71,8% a 82,7 a 84,2%) e pode facilitar o diagnóstico endoscopista [108]. Além
disso, os resultados da rede neural profunda demonstraram melhor detecção de pólipos com o uso
de imagens de banda estreita do que a endoscopia de luz branca (WLE) (precisão de 95% vs. 74%)
e usando as imagens de dois canais vermelho e verde do que imagens WLE coloridas ( 74% vs.
91%) [109].
Como as ferramentas de endoscopia invasiva são os métodos ideais para detectar o câncer em
um estágio curável mais precoce e remover os adenomas pré-cancerosos, alguns métodos não
invasivos são acessíveis a todo o cólon de visualização com boa sensibilidade e especificidade; no
entanto, não permite biópsia durante a imagem. A cápsula endoscópica do cólon (CCE) pode ser usada como
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alternativa à colonoscopia na triagem de pacientes com risco moderado de CCR quando a


colonoscopia convencional não pode ser realizada ou é contraindicada ou rejeitada pelos
pacientes. O CCE de primeira geração tem evidências de baixa qualidade que enganariam uma
boa sensibilidade e especificidade para detectar pólipos CRC e tem um bom perfil de segurança
[110]. No entanto, a sensibilidade na detecção de pólipos >6 mm e >10 mm aumentou
substancialmente entre o desenvolvimento de sua primeira geração e segunda geração [111],
que possui um ângulo de visão mais amplo e uma taxa de quadros adaptativa dependente da
velocidade de passagem da cápsula para o cólon [112]. Apesar de o CEE ter uma boa precisão
na detecção de pólipos e câncer colorretal em pacientes de alto e médio risco [113], não é
recomendado como triagem de primeira linha ou método de diagnóstico para CCR [114].
A colonografia por tomografia computadorizada (CTC) é um exame de imagem radiográfico
rápido e não invasivo. A preparação do paciente para o exame é a mesma da colonoscopia, e o
exame em si não é muito agradável devido ao desconforto causado pelo procedimento de
insuflação [106]. Evidências de alta qualidade suportam sua forte recomendação como uma
alternativa de exame radiológico aceitável e igualmente sensível para o diagnóstico de CCR para
pacientes com e sem sintomas de alarme [111]. A sensibilidade geral deste método é comparável
à da colonoscopia, mas é significativamente menor para detectar pólipos <8 mm [106].

O diagnóstico por imagem de rotina geralmente limita a detecção do câncer devido ao seu
pequeno tamanho ou dificuldade em separá-lo dos tecidos moles, o que é particularmente
importante para diagnosticar metástases e avaliar a resposta ao tratamento [115]. Um desafio
clínico importante para selecionar e planejar uma estratégia de manejo e tratamento apropriado
é realizar uma análise clínica abrangente que inclua o uso das mais recentes técnicas de imagem
combinadas com a avaliação de biomarcadores tumorais e características genéticas do tumor
[115]. O nível de detecção da maioria das técnicas de imagem convencionais é insuficiente para
detectar metástases. Novas técnicas, como a ressonância magnética ponderada em difusão (RM
DW ) ou a tomografia por emissão de pósitrons com inibidor da proteína de ativação de
fibroblastos (FAPI-PET) são prospectivas devido à alta especificidade e sensibilidade, também no
caso de lesões extraperitoneais [115-118].
Um marcador importante que deveria ajudar a detectar ou prever o estádio do CCR é
a concentração do antígeno carcinoembrionário (CEA). Um estudo em pacientes com
sintomas abdominais, que foram descartados após uma colonoscopia completa, prevê que
o CEA não deve ser considerado para auxiliar na triagem de pacientes com CCR [119]. A
correlação entre os níveis de CEA e o nível de diferenciação tumoral, diâmetro e estadiamento é frac
Na maioria dos pacientes com e sem câncer colorretal, os níveis de CEA podem estar dentro dos
limites normais. Portanto, com base nisso, não seria descartado o diagnóstico de câncer colorretal,
e esses pacientes devem ser investigados detalhadamente [120]. Além disso, o nível sérico pré-
operatório não pode indicar o estágio específico e o tamanho histopatológico do CCR [121]. No
entanto, o CEA parece ser de importância substancial como um marcador preditivo e prognóstico
de relevância para a escolha da terapia direcionada e para a sobrevida global e livre de progressão
em alguns tipos de CCR [122-124].
Uma vez que o CCR é confirmado pelo exame histopatológico, o diagnóstico adicional é
determinado individualmente, dependendo de seus achados. Diagnósticos adicionais incluem
estudos de imagem para avaliar o estágio local, a presença de linfonodos aumentados e
metástases à distância e o risco de obstrução. Além disso, com base na presença ou ausência
de biomarcadores genéticos específicos, pode ser introduzida quimioterapia individualizada, cuja
eficácia pode ser maior em comparação com um procedimento padrão. Em câncer de cólon e
reto apropriado para ressecção (não metastático), tórax, abdome, tomografia computadorizada
(TC) pélvica, ressonância magnética pélvica (RM), hemograma completo, perfil químico e CEA,
terapeuta enterostomia conforme indicado para marcação pré-operatória do local [125] e na
proctoscopia do câncer retal a ultrassonografia endorretal (se a RM for contraindicada ou para
lesões superficiais) deve ser considerada [99]. No câncer de cólon e reto, a tomografia
computadorizada por emissão de pósitrons (PET-CT) não é indicada e, em pacientes apropriados,
o risco de fertilidade deve ser discutido [99,126]. Em caso de suspeita ou metastática comprovada
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adenocarcinoma sincrônico (qualquer T ou N e M1), o diagnóstico deve ser estendido pela determinação
do status do gene tumoral para mutação KRAS e B-RAF e/ou amplificações de HER2 , testando
instabilidade de microssatélites (MSI) e reparo de incompatibilidade (MMR) e considerar PET-CT (da
base do crânio até o meio da coxa) e ressonância magnética do fígado [99,125].
KRAS e BRAF codificam uma proteína G pequena e uma proteína quinase Ser/Thr. Eles
participam da regulação da cascata de sinalização mitogênica das vias RAS/RAF/ proteína quinase
ativada por mitogênico (MAPK) ou PI3K (fosfatidilinositol 3-quinase), que são ativadas pelo receptor do
fator de crescimento epidérmico (EGFR). O EGFR é responsável por estimular processos críticos
envolvidos no crescimento e progressão tumoral, incluindo proliferação, giogênese, invasão e metástase
[127]. Mutações nos genes KRAS e B-RAF levam à ativação constitutiva das proteínas RAS/RAF,
apesar da ativação do EGFR estar bloqueada, e são consideradas um evento precoce na carcinogênese
do CCR com presença em cerca de 20-50% dos casos [127,128]. As repetições em tandem polimórficas
de sequências curtas de nucleotídeos distribuídas pelo genoma são microssatélites. Essas sequências
são particularmente propensas a mutações devido a erros de polimerase, levando a mudanças de
quadros e substituições de pares de bases durante a replicação do DNA, resultando em encurtamento
ou extensão de regiões de microssatélites em células neoplásicas. Mutação ou silenciamento de genes
MMR (como MSH2, MSH6, PMS2 e MLH1) podem causar MSI [129–131]. Pacientes com CCR
avançado sem mutações KRAS ou B-RAF preferirão a terapia anti-EGFR. Em contraste, a terapia
padrão baseada em 5-fluorouracil (5-FU) será predisposta testando a presença ou ausência de deleções
cromossômicas 18q e determinando o fenótipo do tumor com base na instabilidade de microssatélites
(MSI) ou estabilidade de microssatélites (MSS) [128- 130].

Nos últimos anos, pesquisadores têm trabalhado extensivamente para identificar novos
biomarcadores para o diagnóstico não invasivo do CCR. Ainda assim, eles atualmente podem ser
considerados como universais prestes a prever o risco de invasão, ocorrência de metástase ou
resistência a regimes terapêuticos específicos [132] e podem ser traduzidos com sucesso na prática clínica [133]
Há um grande número de candidatos a biomarcadores diagnósticos, dependendo de seus tipos.
Genes anormalmente metilados podem afetar a função de reparo de DNA (MGMT), apoptose
(BNIP3, DAPK e PCDH10), migração celular (vimentina e TIMP3), proliferação (CDKN2A, IGF2,
MYOD1, RARÿ2, SFRP1 e SFRP2) e diferenciação ( NDRG4), regulação transcricional (GATA4 e
TFAP2E) e outros, e suportam a previsão de resultados clínicos, como tratamento e prognóstico de
sobrevida, ocorrência de metástases e resistência à terapia [134,135].

Biomarcadores de proteínas permitem detectar CRC (MST1, família serpina, SEPT 9, alfa-2-
glicoproteína 1 rica em leucina, EGFR e inibidor de inter-alfa-tripsina membro da família de cadeia
pesada 4) [133,136], estadiamento de câncer existente [137] e prever a resposta ao tratamento
específico (pEGFR para resposta ao cetuximab e PCBP1 e Cdk5 para resistência à oxaliplatina) [133].
A detecção de DNA circulante tumoral (ctDNA) de células cancerosas mortas em fluidos corporais
pode ser aplicada ao diagnóstico, determinar o tipo e grau de câncer, recorrência de prognóstico e
resposta ao tratamento [138]. Biópsias líquidas como ctDNA são úteis na detecção de tumores locais
e metastáticos à distância, seus tipos e procedimento não invasivo [138,139]. No entanto, esses
exames são muito adequados para tumores de alta carga mutacional e associados a altos resultados
falso-positivos/negativos [139]. A recente revisão sistemática indica que os marcadores epigenéticos
de ctDNA são potencialmente o ensaio baseado em sangue mais promissor para a detecção de CRC
[140], e um teste de triagem de alta sensibilidade e especificidade ctDNA SEPT9 metilação foi aprovado
para uso. É superior aos testes CEA e FIT na triagem populacional assintomática [141] e pode ser
efetivamente usado para excluir indivíduos normais [142].
Os microRNAs (miRNAs) são RNAs não codificantes, endógenos, de fita simples de 18 a
25 nucleotídeos de comprimento e podem regular adversamente a expressão gênica no
mecanismo que promove a inibição no nível de tradução ou levando à degradação de mRNAs alvo [143].
Expressões diferenciais de vários miRNAs exossomais, tanto isoladamente quanto em painéis,
podem constituir um potencial biomarcador para o diagnóstico de CCR, possibilitando diagnósticos
mais precoces e uma abordagem mais personalizada. Seu papel na prática clínica pode estar
associado ao diagnóstico (miR-329, miR-181a, miR-199b, miR-382, miR-215 e miR-21), também na fase inicia
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estágio (miR-125a-3p, miR-320c e miRNA-486-5p), prognóstico (miR-181a-5p, miR-18a-5p


e miR-18b-5p), crescimento tumoral (miR-21, miR-23a , miR-92a e miR-1246) ou risco
preditivo de adenomas de alto risco para transformar em CRC (miR-21, miR-29a, miR-92a e
miR-135b) e local de prognóstico de metástase (miR-548c-5p e miR -328), preditivo para
tratamento adjuvante e recorrência (miR-4772-3p) ou estratificação para quimioterapia (miR-21) [144]
Os miRNAs circulantes como novos biomarcadores permanecem vários desafios a serem superados
antes de sua aplicação clínica. Uma investigação mais aprofundada sobre a origem e função
biológica dos miRNAs é necessária. Além disso, é necessária uma explicação dos mecanismos
pelos quais os miRNAs podem estar envolvidos na resistência à quimioterapia e outras terapias
direcionadas [145].
Tem havido uma crescente tentativa de esclarecer as relações entre a microbiota intestinal e o câncer
colorretal. Os resultados da pesquisa indicam que a avaliação de diferentes biomarcadores relacionados à
microbiota pode ser uma ferramenta não invasiva útil na prevenção, diagnóstico e até tratamento do CCR.
Algumas revisões e meta-análises relataram que espécies específicas e disbiose bacteriana intestinal podem
estar relacionadas à ocorrência de CCR e observadas em pacientes com CCR e modelos animais [146]. Como
mencionado acima, a disbiose intestinal com alta atividade metabólica da microbiota patogênica pode levar à
desconjugação dos ácidos biliares e ao aumento do nível de ácidos biliares secundários, por exemplo, ácido
desoxicólico, com atividade carcinogênica exercida. Além disso, metabólitos procarcinogênicos e de
enterotoxinas, como sulfetos, amônia, fenóis e nitrosaminas, produzidos no caminho da fermentação de proteínas
bacterianas, degradação de aminoácidos ou redução de sulfato na dieta podem estar envolvidos no
desenvolvimento do CCR [146].
Além disso, os produtos metabólicos dos micróbios intestinais podem desencadear uma resposta
inflamatória, produzir espécies reativas de oxigênio, toxinas ou mediadores (como fator de necrose
tumoral alfa, interleucina 6 e citocinas), que podem causar danos ao DNA e induzir disfunção ou
danos às células epiteliais [58]. ]. Altas prevalências de Fusobacterium nucleatum [147], Parvimonas
mi cra ATCC 33270, Streptococcus anginosus, Parabacteroides distasonis e outros membros de
Proteobacteria foram detectadas em amostras de pacientes com CCR e adenomas e apresentam
alta capacidade discriminatória no diagnóstico [148]. Por sua vez, bactérias como F. nucleatum
[149–151] e Bacteroides fragilis foram relacionadas com pior prognóstico, enquanto Faecalibacterium
prausnitzii foram comuns no grupo de sobrevivência [150]. Um insight fascinante é que no grupo de
alta abundância de F. nucleatum e B. frag ilis, a expressão de KRAS e BRAF foi mais perceptível
[150]. Trabalhos recentes sugeriram que a composição microbiana fecal e os metabólitos podem
modular a resposta à quimioterapia ou imunoterapia [152]. Essas oportunidades podem estar
relacionadas à eficácia do transplante de células-tronco e à modulação da resposta à imunoterapia
e ao tratamento com inibidores de checkpoint imunológico. A manipulação microbiana no ambiente
clínico pela administração de probióticos de design direcionado pode reduzir as citocinas pró-
inflamatórias e anti-inflamatórias e alterar localmente a imunidade que afeta positivamente os
resultados das terapias contra o câncer [152]. Resultados promissores são apresentados no trabalho
de Poore et al. [153], em que o uso de DNA microbiano do sangue permite alta discriminação do
tipo de câncer entre câncer e pacientes saudáveis. A avaliação de DNA microbiano de sangue no
plasma de pacientes, em breve, poderá se tornar uma ferramenta com grande potencial para
agendamento de tratamento adequado e resposta terapêutica esperada [139]. No entanto, não há
evidências suficientes para recomendar um teste baseado em microbioma em uso FIT ou gFOBT
atualmente usado como uma ferramenta de diagnóstico não invasiva e barata em programas de
triagem populacionais [154]. Devido à grande variabilidade nas espécies bacterianas que podem
causar CCR, especialistas de várias áreas precisam colaborar para desenvolver uma estratégia de inibição an

7. Conclusões

Mais estudos clínicos são necessários para entender os mecanismos da carcinogênese, o


impacto do estilo de vida, fatores comportamentais, ambientais e genéticos, ou a ação sinérgica
dos diferentes aspectos para aumentar a eficácia preventiva/tratamento e sobrevida do paciente
com CCR.
Além disso, os pesquisadores ainda estão em busca de novos marcadores tumorais úteis para o
diagnóstico na atenção primária e secundária, mas apesar dos resultados promissores, as evidências até o momento são
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insuficiente. A pesquisa em andamento é fundamental para o desenvolvimento de estratégias futuras


para controlar a carga desta doença por meio de iniciativas de prevenção de base populacional e
demonstra áreas para melhorias adicionais na cooperação multidisciplinar.

Contribuições dos Autores: Conceituação, TS; redação – preparação do rascunho original, TS, MR, AD, EN, TA, KEP;
redação – revisão e edição, TS, MR, AD; visualização, TS, MR, TA; supervisão, TA, KEP Todos os autores leram e
concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento: Esta pesquisa não recebeu financiamento externo.

Conflitos de interesse: Os autores declaram não haver conflito de interesse.

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