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Reviso de Literatura Cncer Hereditrio Artigo submetido em 17/12/07; aceito para publicao em 22/5/09

Gentica do Cncer Hereditrio


Genetics of Hereditary Cancer Gentica de Cncer Hereditario

lida Lvia Rafael Dantas1, Fernando Henrique de Lima S1, Sionara Melo de Figueiredo de Carvalho2, Anderson Pontes Arruda3, Evelane Marques Ribeiro3, Erlane Marques Ribeiro4

Resumo Atualmente, o cncer a doena que mais causa mortes no mundo. Devido a isso, ele tem sido alvo de inmeras pesquisas, entre as quais se descobriu sua relao com a hereditariedade. Sabe-se que o cncer decorre de alteraes em oncogenes, em genes pertencentes ao grupo supressor tumoral ou em genes do grupo que repara o DNA. Muitos desses genes j foram descobertos, identificados e relacionados a certos tipos de cncer. Esses achados proporcionaram a utilizao de novos mtodos de diagnstico e tratamento para diversos tipos de neoplasias. O aconselhamento gentico para pacientes com suspeita de portar um gene mutante causador de algum tipo de cncer hereditrio pode diminuir sua morbi-mortalidade e proporcionar uma melhoria em sua qualidade de vida. Este trabalho apresenta os principais tipos de cncer hereditrio, assim como os genes responsveis pelos respectivos cnceres e discute a melhor conduta a ser realizada para o paciente aps a descoberta de um gene mutante. Palavras-chave: Neoplasias; Hereditariedade; Oncogenes; Mutao; Diagnstico; Aconselhamento Gentico; Qualidade de Vida

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Estudante de Graduao da Faculdade de Medicina de Juazeiro do Norte. Especialista em Radioterapia pela Universidade de So Paulo. 3 Docente da disciplina de Gentica da Faculdade de Medicina de Juazeiro do Norte. 4 Docente das disciplinas de Gentica e Pediatria da Faculdade de Medicina de Juazeiro do Norte; Mdica Geneticista do Hospital Geral Csar Cals e do Hospital Infantil Albert Sabin; Titular da Sociedade Brasileira de Gentica Clnica e Sociedade Brasileira de Pediatria; Mestre pela Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. Endereo para Correspondncia: Sionara Melo de Figueiredo de Carvalho. Rua Odete Matos de Alencar, 125 - Apto 102 - Condomnio Portal da Serra - Lagoa Seca - Juazeiro do Norte (CE), Brasil - CEP: 63040-250. E-mail: sionaracarvalho@gmail.com

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INTRODUO
O cncer considerado uma das maiores causas de morte no mundo e definido como uma doena genmica, surgindo como consequncia de alteraes cumulativas no material gentico (DNA) de clulas normais, as quais sofrem transformaes at se tornarem malignas1. A carcinognese resulta de mltiplas etapas e pode envolver dezenas, at centenas, de genes, por meio de mutaes gnicas, quebras e perdas cromossmicas, amplificaes gnicas, instabilidade genmica e mecanismos epigenticos, sendo os principais grupos de genes envolvidos nesse processo: proto-oncogenes, genes supressores de tumor e genes relacionados ao reparo do DNA. A identificao dos genes envolvidos no cncer proporciona uma melhor compreenso acerca da doena, bem como contribui para novas formas de diagnostic-lo mais precocemente, facilitando assim o seu tratamento3. As sndromes de cncer hereditrio so afeces genticas, nas quais neoplasias malignas tornam-se mais prevalentes em indivduos de uma mesma famlia. Elas ocorrem por transmisso vertical (de uma gerao para outra), por meio de um padro de herana mendeliano bem definido, em geral do tipo autossmico dominante, ou seja, 50% de risco de transmisso para a prole em cada gestao, independentemente do sexo. Apresentam, tambm, elevada taxa de penetrncia: o indivduo portador da mutao tem um risco elevado de desenvolver leses associadas sndrome durante toda a vida. Algumas caractersticas esto associadas ao cncer hereditrio, como: idade precoce ao diagnstico, mais de uma neoplasia em um mesmo indivduo, vrios membros de uma mesma famlia apresentando a mesma neoplasia ou neoplasias relacionadas e mltiplas geraes acometidas4. Diante do aumento global da incidncia de cncer e da importncia do tema, o presente trabalho aborda os principais genes envolvidos em diversos tipos de cncer hereditrio, assim como enfatiza a relao entre o diagnstico precoce e um melhor prognstico para a doena.

de mama e ovrio, cncer colorretal no polipose, cncer de prstata, cncer de tireoide, cncer gstrico, cncer renal) e identificaram-se os termos que expressassem o seu contedo; delimitao do perodo e idioma, pesquisando-se do ano 1990 a 2007, com utilizao de dicionrios mdicos bilngues (Portugus-Ingls); identificao das fontes disponveis, tendo sido consultados livros clssicos, artigos de peridicos nacionais e internacionais indexados e Internet (Medline) para obteno das informaes relativas ao tema estudado. Houve captura e armazenamento dos dados e, aps leitura adequada, foram selecionadas 43 referncias, sendo oito descartadas por estarem incompletas, utilizando-se no final 35 referncias, entre artigos de peridicos e livros.

CNCER DE MAMA HEREDITRIO


Sabe-se que o cncer de mama (CM) mais comum em mulheres, com uma taxa de mortalidade de 10,44 mortes por 100 mil mulheres no Brasil, no perodo entre 2002 e 2004. Sua maior incidncia foi particularmente mais evidenciada em mulheres ps-menopausa. Existem mltiplos fatores de risco associados ao desenvolvimento do CM, tais como: sobrepeso, alcoolismo, alteraes hormonais, leses mamrias em categoria de alto risco e existncia de familiares prximos afetados pela enfermidade, sendo o ltimo um dos de maior importncia5,6. Mutaes nos genes BRCA1 e BRCA2 so responsveis por cnceres de mama e ovrio hereditrios e esto associados ao cncer de mama masculino7. Mulheres com mutaes do BRCA1, que est localizado no locus 17q21, apresentam 87% de chance de desenvolver carcinoma de mama e 40% a 60% de chance de desenvolver um carcinoma de ovrio durante toda a vida, e 65% de chance de desenvolver um segundo carcinoma mamrio se viverem at 70 anos4. Mulheres com mutao em BRCA2, localizado em 13q12-13, possuem cerca de 85% de chance de desenvolverem um carcinoma de mama durante sua vida4,8. Alm dos genes BRCA1 e BRCA2, vrios genes de sndromes multicnceres que incluem o cncer de mama foram identificados. Como exemplo, o gene TP53 causador da sndrome de Li-Fraumeni de cncer de mama hereditrio, sarcomas e outros tipos de tumores9. Mais recentemente, uma mutao no gene PTEN foi descrita na sndrome Cowden de cncer de mama hereditrio e leses multicutneas9. DeVita et al. demonstraram mutaes no gene STK11/LKB1 na sndrome de Peutz-Jegher, caracterizada pela presena de plipos hamartomatosos, cncer de

MATERIAIS E MTODOS
Este trabalho consiste em uma reviso de literatura no sistemtica sobre cncer hereditrio. Alm de ser parte da investigao cientfica, a pesquisa bibliogrfica um importante instrumento na educao continuada do profissional de sade. Para a realizao deste estudo, procederam-se s seguintes etapas: identificao e delimitao do assunto, na qual se formularam palavras-chave para o levantamento bibliogrfico (cncer hereditrio, cncer

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Cncer Hereditrio

mama, cncer gastrintestinal e cncer reprodutivo; e nos genes MLH1 e MLH2, na sndrome Muir-Torre, que cursa com tumores gastrintestinais, geniturinrios e cncer de mama9. Ruisanchez et al . propuseram a criao de um registro de cncer de mama hereditrio, que permita o diagnstico mais rpido e tratamentos mais efetivos e menos traumticos para os pacientes. Eles concluram com esse estudo que haver uma reduo na mortalidade e uma melhora na qualidade de vida da paciente ao reduzir as cirurgias radicais. Isso tambm permitir a reincorporao dessas mulheres como mes e esposas no seio familiar e como trabalhadoras na sociedade. Alm disso, existe a melhoria do componente econmico, representada pela reduo dos custos dos tratamentos oncoespecficos e dos altos custos hospitalares10. A mastectomia profiltica, em pacientes com tais alteraes genticas, tem sido considerada como abordagem teraputica para reduzir os riscos de cncer de mama. Integrar essas pacientes em programas de seguimento e controle, bem como realizar programas educativos que influam no autoexame mamrio e aconselhamento gentico ideal. Recomendam-se, ainda, mudanas no estilo de vida4,10.

membros assintomticos heterozigotos de famlias portadoras de mutaes para os genes BRCA1 e BRCA2 tem sido adotada em alguns centros desde a dcada de 1980, com indicaes para cirurgia preferencialmente antes dos 35 anos de idade. A privao estrognica aps a ooforectomia, porm, est associada maior incidncia de doenas coronarianas, osteoporose e atrofia vaginal4. O prognstico das pacientes com diagnstico de carcinoma ovariano geralmente reservado. A sobrevida mdia em cinco anos tem se mantido estvel em aproximadamente 40%, a despeito dos avanos nos tratamentos oncolgicos observados nas duas ltimas dcadas. Este fato tem sido atribudo realizao do diagnstico em estgios avanados incurveis4.

CNCER DE CLON NO POLIPOSE HEREDITRIO


O cncer de clon se apresenta sob a forma espordica em cerca de 80% dos pacientes; os 20% restantes possuem componentes genticos hereditrios. A sndrome de cncer colorretal (CCR) hereditrio se subdivide em polipose, que compreende a polipose adenomatosa familiar (PAF), a polipose familiar juvenil e a sndrome de Peutz-Jegher; e no polipose, representado pelo cncer colorretal hereditrio no polipose (HNPCC) ou sndrome de Lynch12. A realizao de teste imuno-histoqumico demonstrou ausncia de expresso das protenas MLH1, MSH2 ou MSH6. A ocorrncia de mutaes em genes de clulas germinativas comumente responsvel pelo reparo dos erros de replicao (MSH2, MLH1, PMS2 e MSH6). As alteraes dos genes APC e TP53, genes supressores de tumor inativados, tambm so encontradas em tumores colorretais. Entre os vrios genes, as mutaes que ocorrem no MLH1 (cromossomo 3p21-3) e MSH2 (2p22-p21) so responsveis por 90% das mutaes detectadas na HNPCC13,14. O diagnstico de HNPCC pode ser realizado de duas maneiras: clinicamente, atravs do preenchimento dos critrios de Amsterdam propostos pelo International Collaborative Group on HNPCC (ICG-HNPCC) e geneticamente13,15. A utilizao dos critrios de Amsterdam permanece ainda hoje o mtodo mais acessvel para o diagnstico de HNPCC, uma vez que testes genticos so pouco disponveis e tm seu emprego restrito a centros de alta complexidade. De acordo com esses critrios, para diagnstico, deve haver pelo menos trs casos de cncer colorretal (CCR) na mesma famlia e devem esses preencher os seguintes requisitos: um membro acometido deve ser parente em primeiro grau, pelos menos duas geraes sucessivas devem ser acometidas,

CNCER DE OVRIO
O cncer ovariano, no Brasil, foi responsvel por 2,51 mortes por 100 mil mulheres, nos anos entre 2002 e 20046. Mutaes nos genes BRCA1 e BRCA2 ocorrem em aproximadamente 90% dos cnceres em mulheres com histrias de cncer ovariano familiar. Um estudo com 88 pacientes judias Ashkenazi detectou diferenas estatsticas significantes entre a mdia de idade ao diagnstico para mutaes do BRCA1 - 54 anos - e para o BRCA2 - 62 anos. Na anlise histoqumica, houve perda da expresso do Dab2 em 80% dos carcinomas ovarianos. Essa perda no foi correlacionada com a classe do tumor. Existem relatos sobre a ativao e a expresso exagerada do gene de BTAK/Aurora-A, que surgem frequentemente no estgio primrio dos tumores ovarianos4,11. A mdia de idade ao diagnstico do cncer ovariano hereditrio varia entre 42,7 anos e 48 anos nos diversos estudos, enquanto a mdia para casos espordicos aproxima-se de 61 anos. Estudos recentes mostraram que os tumores de cncer ovariano espordico podem expressar os genes BRCA1 ou o BRCA24,11. O aconselhamento para ooforectomia profiltica pode reduzir as mortes por carcinoma ovariano nas famlias sindrmicas. A ooforectomia profiltica em

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pelo menos um dos casos de CCR deve ser diagnosticado em idade inferior a 50 anos, e a polipose adenomatosa familiar deve ser excluda. Alm disso, os tumores devem ser confirmados pelo patologista13,15. O diagnstico gentico realizado pela identificao de mutaes, por meio de sequenciamento do DNA de genes de reparo mencionados anteriormente. A tendncia atual iniciar a investigao gentica das famlias suspeitas com a execuo do teste de instabilidade de microssatlites (MSI) e/ou a imunohistoqumica para protenas dos genes de reparo do DNA, por serem exames menos onerosos e mais exequveis que o sequenciamento. Uma vez que um desses testes laboratoriais mostra-se alterado, passa a existir a indicao formal para a pesquisa de mutaes por sequenciamento nos genes de reparo do DNA13,15,16.

A tireoidectomia profiltica tem sido preconizada para membros assintomticos de famlias portadoras de neoplasias endcrinas mltiplas do tipo II (MEN II), devido elevada penetrncia da herana autossmica dominante e ao elevado risco acumulado de desenvolvimento do carcinoma medular, estimado em 60% a 70% em 70 anos4.

CNCER DE PRSTATA
O cncer de prstata uma doena extremamente heterognea com mltiplos loci contribuindo para sua susceptibilidade. A forma hereditria pode explicar a grande proporo dessa doena entre os homens jovens, ocorrendo em 10% a 20% dos casos do cncer de prstata. No Brasil, foi o responsvel pela segunda maior taxa de mortalidade por neoplasia em homens no perodo entre 2002 e 2004, com 10,31 mortes por 100 mil homens6,19. Os loci do cncer de prstata foram mapeados nos cromossomos 1q24-25, 1q42, Xq27-28, 1p36 e 20q13. Vrios genes mutados esto sendo encontrados no cncer de prstata, tais como: TP53, PTEN, RB ras, CDKN2, AR (receptor de andrgenos) e CTNNB1. A mutao de ponto mais comum foi observada em TP53 e caracterstica de doenas em estgios avanados. Os genes MSH2 e PMS2 tm sido encontrados com mutao na linhagem celular do cncer de prstata e foi determinado a partir do estudo de famlias com cncer de prstata, com indivduos acometidos em idade inferior a 66 anos e uma histria familiar confirmada de cncer de crebro primrio19,20. Testes genticos preventivos sero vitais para a estratgia de preveno desse tipo de cncer, os quais incluem: mudanas dietticas, uso de suplementos nutricionais ou de agentes qumico-preventivos para alterar a histria natural de homens com alto risco de desenvolver cncer de prstata. A utilizao do antgeno prosttico especfico (APE) muito tem contribudo para o diagnstico precoce de cncer de prstata, proporcionando um melhor prognstico para o paciente2,19,20. O aconselhamento gentico pode ser utilizado como uma ao de sade pblica para reduzir a morbidade e mortalidade de homens com risco aumentado para cncer de prstata19.

CNCER TIREOIDIANO
O carcinoma medular de tireoide (CMT) responsvel por aproximadamente 5% a 8% de todas as neoplasias malignas da tireoide. O CMT pode apresentarse sob as formas espordica (75-80%) ou hereditria (20-25%). Os carcinomas familiares costumam ser diagnosticados em pacientes mais jovens, com mdia de idade em torno dos 35 anos e so frequentemente mltiplos, bilaterais e invariavelmente acompanhados por hiperplasia de clulas C no parnquima residual. Muitos casos fazem parte da sndrome de neoplasias endcrinas mltiplas do tipo II (MEN II), cujas caractersticas so hiperplasia de clulas C, carcinoma medular de tireoide, feocromocitoma e hiperplasia de clulas principais da paratireoide, embora tambm possa ocorrer o MEN tipo III, caracterizado por carcinoma medular da tireoide, feocromocitoma, ganglioneuromas mucosos e anormalidades esquelticas4,17. Os casos de CMT hereditrio esto provavelmente associados a mutaes no gene PTEN e no gene supressor tumoral APC, embora essas possam ocorrer tambm em carcinomas espordicos. Outro gene relacionado o proto-oncogene RET (rearranged during transfection ) que codifica o receptor de membrana celular para a tirosina kinase4,18. Como h uma forte correlao gentipo-fentipo na MEN II, a deteco de mutaes no RET adquiriu grande impacto no tratamento precoce do CMT e MEN II, bem como a deteco de mutaes nos genes PTEN e APC. Anteriormente, o rastreamento dos familiares em risco para CMT era realizado atravs de testes de estmulos seriados com pentagastrina ou clcio. Tais testes, porm, possuam altos ndices de resultados falsonegativos, alm da presena de efeitos colaterais, que tornavam-no de difcil realizao4,18.

CNCER GSTRICO
O cncer gstrico (CG) geralmente um problema maior em pases em desenvolvimento em relao aos pases desenvolvidos, e apresenta uma maior frequncia em grupos de baixa renda e habitantes de zona urbana. No Brasil, no perodo entre 2002 e 2004, foi responsvel por 4,46 mortes por 100 mil mulheres e 8,90 mortes por 100 mil homens6,21.

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Cncer Hereditrio

Muitos estudos correlacionaram o desenvolvimento do cncer gstrico com os antgenos sanguneos ABO, e vrios indicaram a correlao entre casos espordicos do cncer gstrico e o grupo sanguneo A. Um estudo recente, entretanto, mostrou que o grupo sanguneo A mais fortemente associado ao tipo histopatolgico difuso de cncer gstrico. O mesmo estudo provou significativa relao entre o grupo sanguneo O e o desenvolvimento de cncer gstrico antes dos 50 anos21. As caderinas formam uma famlia de molculas de adeso celular dependentes do clcio, relacionadas com vrias funes celulares, entre elas a manuteno das conexes intercelulares, o controle da polaridade celular e a morfognese da clula4. Evidenciou-se que a E-caderina, um subtipo especfico de caderina presente em clulas epiteliais, possui relao com a gnese do adenocarcinoma gstrico do tipo difuso e que a inativao da mutao do gene da E-caderina-1 (CDH1) ocorre com frequncia nesse tipo de tumor4. Testes diagnsticos preditivos tm sido postulados em famlias com cncer gstrico e mutaes da CDH1. H relato do estudo do espcime cirrgico de cinco pessoas de duas famlias com susceptibilidade para desenvolver cncer gstrico submetidas gastrectomia profiltica. O resultado sugeriu a realizao de gastrectomia profiltica, principalmente em indivduos jovens e de famlias com alta penetrncia de mutaes4.

tiroidiano. Sua funo tem forma anloga ao PATCHED ou est envolvido em outros processos a serem determinados. O conhecimento acerca do funcionamento do TRC8, portanto, ainda desconhecido23. Pacientes com carcinoma de clulas renais, quando diagnosticados precocemente, tm maior possibilidade de cura com o tratamento cirrgico22. Graas ao uso rotineiro de tcnicas radiolgicas no invasivas, como a ultrassonografia e a tomografia computadorizada, houve um aumento acima de 30% no diagnstico precoce do carcinoma de clulas renais22. A cirurgia renal conservadora uma boa alternativa para o tratamento de tumores renais malignos quando existe indicao absoluta (rim nico, enfermidade bilateral) ou relativa (diabetes, hipertenso etc.)24. Um estudo de caso mostrou que o tratamento mnimo aceito para carcinoma urotelial da pelve renal em pacientes com rim contralateral normal a nefroureterectomia radical com cistectomia parcial25.
Quadro 1. Principais genes envolvidos no cncer hereditrio

CNCER RENAL
O carcinoma de clulas renais representa a terceira neoplasia geniturinria mais frequente, com aumento de sua incidncia nos ltimos 20 anos. Seu risco de ocorrncia a partir dos 40 anos de 1,34%, e o risco de morte superior a 0,5%22. O gene FHIT ( fragile histidine triad gene ) foi postulado como um gene supressor de tumor envolvido com o cncer renal, mas h poucas evidncias para o seu envolvimento em tal tipo de cncer23. O gene TRC8 pode ser o principal gene da translocao 3;8 (descrita em uma famlia com caractersticas clnicas de carcinoma hereditrio de clulas renais), com base nas seguintes caractersticas: similaridade ao gene PATCHED, responsvel pela sndrome do carcinoma hereditrio de clulas basais; preservao e expresso das sequncias codificantes do FHIT nas clulas que contm translocao 3;8 (em contraste ao rompimento das sequncias codificantes de TRC8), demonstrando mutao em carcinoma renal espordico. A frequncia de mutaes de TRC8 em tumores espontneos reduzida23. Encontrou-se em estudos recentes que o TRC8 parece definir uma mutao adicional nos cnceres renal e

ACONSELHAMENTO GENTICO
As famlias que possuem algum membro acometido por cncer devem ser instrudas quanto possibilidade desse ser herdado e sobre a realizao de um diagnstico precoce, motivando a menor morbi-mortalidade na famlia e a melhoria da qualidade de vida. A triagem gentica um mtodo utilizado para deteco pr-sintomtica e preveno de doenas genticas para que se possa iniciar um tratamento precoce e evitar ou atenuar consequncias mais graves da doena. Seus princpios bsicos se baseiam em: caractersticas das doenas, caractersticas do teste, devendo o teste ser aceitvel para a populao, fcil e relativamente barato, e caractersticas do sistema de sade, em que os recursos para o diagnstico e tratamento do distrbio devem ser acessveis1.

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CONSIDERAES FINAIS
A hereditariedade exerce um papel fundamental na etiologia do cncer. Uma vez descobertos os genes responsveis pelas diversas sndromes de cncer hereditrio, podem-se traar condutas mais apropriadas tanto do ponto de vista diagnstico quanto teraputico para cada paciente, o que pode ser crucial para o seu prognstico. O aconselhamento gentico fundamental nesses casos, proporcionando medidas adequadas a fim de reduzir a morbi-mortalidade e melhorar a qualidade de vida do paciente em questo. Declarao de Conflito de Interesses: Nada a Declarar.

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Cncer Hereditrio

Abstract Nowadays cancer is the disease that causes most deaths in the world. Therefore, it has been the target of innumerable researches which have discovered its relation with hereditariety. It is known that cancer derives from alterations in oncogenes, in genes belonging to the tumors suppressors group or in genes of the group that repairs DNA. Many of these genes have already been discovered, identified and related to certain types of cancer. These findings fostered new methods of diagnosis and treatment for many types of neoplasms. Genetic counseling for patients suspicious of carrying a mutant gene responsible for any type of hereditary cancer may reduce its morbid-mortality and offer an improved quality of life. This article presents the main types of hereditary cancers and of genes responsible for their respective cancers and discusses the best management for patients after the discovery of a mutant gene. Key words: Neoplasms; Heredity; Oncogenes; Mutation; Diagnosis; Genetic Counseling; Quality of Life

Resumen Actualmente, el cncer es la enfermedad que ms causa muertes en el mundo. Debido a ello ha sido objeto de innmeras investigaciones, entre las cuales se ha descubierto su relacin con la herencia. Se sabe que el cncer resulta de modificaciones en oncogenes, en genes pertenecientes al grupo supresor tumoral o en genes del grupo de reparacin del ADN. Muchos de estos genes se han descubierto, identificado y relacionado con ciertos tipos de cncer. Estos hallazgos proporcionaron la utilizacin de nuevos mtodos de diagnstico y tratamiento en diversos tipos de neoplasias. El consejo gentico para los pacientes sospechosos de portar un gen mutante causador de algn tipo de cncer hereditario puede disminuir su morbimortalidad y proporcionar una mejora en su calidad de vida. Este trabajo presenta los principales tipos de cncer hereditario, as como los genes responsables de los respectivos cnceres y discute la mejor conducta a seguir frente al paciente despus del descubrimiento de un gen mutante. Palabras clave: Neoplasias; Herencia; Oncogenes; Mutacin; Diagnstico; Consejo Gentico; Calidad de Vida

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