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MODELO DE BULA Invega


paliperidona

IDENTIFICAO DO MEDICAMENTO FORMA FARMACUTICA E APRESENTAES Comprimidos revestidos de liberao prolongada de 3, 6 ou 9 em embalagens com 28 comprimidos.

USO ADULTO USO ORAL

COMPOSIO Cada comprimido revestido branco contm 3 mg de paliperidona. Excipientes: acetato de celulose, cido esterico, butilidroxitolueno, cera de carnaba, cloreto de sdio, hietelose, macrogol, Opadry II branco (dixido de titnio, hipromelose, lactose monoidratada, triacetina), xido frrico, polioxietileno, povidona. Cada comprimido revestido bege contm 6 mg de paliperidona. Excipientes: acetato de celulose, cido esterico, butilidroxitolueno, cera de carnaba, cloreto de sdio, hietelose, macrogol, Opadry II bege (dixido de titnio, hipromelose, macrogol, xido frrico), xido frrico, polioxietileno, povidona. Cada comprimido revestido cor-de-rosa contm 9 mg de paliperidona. Excipientes: acetato de celulose, cido esterico, butilidroxitolueno, cera de carnaba, cloreto de sdio, hietelose, macrogol, Opadry II rosa (dixido de titnio, hipromelose, macrogol, xido frrico), xido frrico, polioxietileno, povidona.

INFORMAES AO PACIENTE COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA? O mecanismo de ao da paliperidona, princpio ativo de Invega, desconhecido, assim como o de outros frmacos eficazes em esquizofrenia.

CONFIDENCIAL

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POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO? Invega (paliperidona) indicado para o tratamento da esquizofrenia, incluindo tratamento agudo e preveno de recorrncia.

QUANDO NO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? Contra-indicaes No utilize Invega se voc tiver hipersensibilidade (alergia) a paliperidona ou aos excipientes da frmula. A paliperidona corresponde a um metablito ativo da risperidona, portanto, o uso de Invega tambm contra-indicado se voc apresentar hipersensibilidade risperidona.

Advertncias Sndrome neurolptica maligna O uso de paliperidona, assim como o uso de outros medicamentos com propriedades semelhantes, tem sido associado ao aparecimento de um quadro grave denominado sndrome neurolptica maligna, caracterizado por febre, rigidez dos msculos, alterao de batimento do corao, sonolncia e exames alterados, como nveis elevados de creatina fosfoquinase (tipo de exame de sangue), alm de excreo de hemoglobina na urina (tipo de exame de urina) e perda aguda da funo dos rins. Se voc apresentar esses sintomas, procure o mais rpido possvel o seu mdico, pois ser necessrio interromper o tratamento com Invega, alm de outras medidas complementares.

Discinesia tardia O uso de paliperidona, assim como o uso outros medicamentos com propriedades semelhantes, tem sido associada ao aparecimento de movimentos involuntrios rtmicos, predominantemente da lngua e/ou face. Se voc apresentar esse sintoma, procure o mdico, pois pode ser necessrio interromper o tratamento com Invega.

Intervalo QT Assim como outros antipsicticos, deve-se ter cautela quando Invega prescrito a pacientes com histrico de arritmias cardacas, em pacientes com sndrome congnita do prolongamento do intervalo QT e em uso concomitante com medicamentos que conhecidamente prolongam o intervalo QT.

Hiperglicemia

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Informe ao mdico se voc diabtico ou se tem fatores de risco para diabetes, para que ele possa monitorar o seu nvel de glicose durante o tratamento com Invega.

Hipotenso ortosttica A paliperidona pode causar queda da presso arterial ao se levantar (hipotenso ortosttica). Invega deve ser usado com cuidado se voc apresenta doena do corao, [como por exemplo, insuficincia cardaca, infarto ou isquemia do msculo do corao (miocrdio), anormalidades da conduo], doena vascular cerebral ou condies que predispem a presso arterial baixa (como por exemplo, desidratao, reduo da quantidade de sangue no corpo e tratamento com medicamentos anti-hipertensivos).

Crises epilpticas Invega deve ser usado com cautela em pacientes com crises epilpticas. Assim, informe ao mdico se voc tiver epilepsia.

Potencial para obstruo gastrintestinal Uma vez que o comprimido de Invega no se deforma e no altera sua forma no trato gastrintestinal (estmago e intestino), voc no deve tomar Invega se tiver estreitamento gastrintestinal grave preexistente ou dificuldade para engolir o comprimido inteiro.

Pacientes idosos com demncia Invega no foi estudado nessa populao de pacientes, desta forma o medicamento no recomendado para pacientes idosos com demncia.

Mortalidade geral Em uma reviso de 17 estudos clnicos, pacientes idosos com demncia tratados com outros frmacos antipsicticos atpicos, incluindo a risperidona, tiveram um risco aumentado de mortalidade em comparao ao placebo.

Eventos adversos vasculares cerebrais Em estudos clnicos com placebo em pacientes idosos com demncia, tratados com medicamentos antipsicticos atpicos, incluindo a risperidona, houve uma incidncia maior de eventos adversos relacionados a irrigao do crebro (derrame e episdios passageiros de circulao inadequada de sangue), incluindo mortes, em comparao ao placebo.

Doena de Parkinson e demncia com corpos de Lewy

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Informe ao mdico se voc tem doena de Parkinson ou demncia (com corpos de Lewy), Ele decidir se voc pode tomar Invega, pois na presena dessas doenas voc tem maior risco de apresentar um quadro denominado sndrome neurolptica maligna, caracterizado por febre, rigidez muscular, alterao de batimento cardaco, sonolncia e exames alterados como nveis elevados de creatina fosfoquinase (tipo de exame de sangue), alm de ter maior sensibilidade aos medicamentos antipsicticos. A sensibilidade aumentada manifesta-se por confuso, dificuldade para se manter em p com quedas freqentes, alm de sintomas denominados extrapiramidais, tais como movimentos involuntrios e rigidez dos msculos.

Priapismo (ereo persistente do pnis) Tem sido relatado que frmacos com efeitos parecidos com os da paliperidona induzem a ereo persistente do pnis, embora nenhum caso tenha sido relatado nos estudos clnicos com Invega.

Controle da temperatura corporal A interrupo da capacidade do corpo de reduzir a temperatura corporal tem sido atribuda a agentes antipsicticos. Assim, se voc estiver tomando Invega, recomenda-se cuidado ao se expor a condies que possam contribuir para o aumento da temperatura corporal, como por exemplo exerccio exagerado, exposio ao calor extremo, uso conjunto de remdios com efeito chamado anticolinrgico ou em situaes de desidratao.

Controle de nuseas e vmitos Um maior controle de nuseas e vmitos foi observado em estudos pr-clnicos com a paliperidona. Esse efeito, se ocorrer em seres humanos, pode mascarar os sinais e sintomas de dose excessiva com certos medicamentos ou de condies tais como obstruo intestinal, sndrome de Reye e tumor cerebral.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veculos e utilizar mquinas. Invega pode interferir com as atividades que requerem ateno e concentrao e pode ocasionar efeitos visuais.

Durante o tratamento, voc no deve dirigir veculos ou operar mquinas, pois sua habilidade e ateno podem estar prejudicadas.
Gravidez e Amamentao

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A segurana da paliperidona para uso em mulheres grvidas no foi estabelecida. Invega s deve ser usado durante a gestao se os benefcios superarem os riscos. O efeito de Invega sobre o parto em seres humanos desconhecido. Em estudos em animais com a paliperidona e em estudos em seres humanos com a risperidona, a paliperidona foi excretada no leite. Portanto, as mulheres no devem amamentar durante o tratamento com Invega. Este medicamento no deve ser utilizado por mulheres grvidas sem orientao mdica .

Interaes Medicamentosas Recomenda-se cautela ao prescrever Invega com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT. Potencial de Invega afetar outros frmacos Invega deve ser usado com cautela junto com outros medicamentos que apresentam efeito no crebro e com bebidas alcolicas. A paliperidona pode prejudicar o efeito de medicamentos para tratamento da Doena de Parkinson como levodopa ou medicamentos com efeito chamado agonista dopaminrgico. Quando usado com outros medicamentos que podem levar queda de presso arterial, o uso de Invega pode potencialmente aumentar este efeito.

Uso concomitante de Invega com risperidona O uso concomitante de Invega com risperidona no foi estudado. Uma exposio adicional a paliperidona deve ser considerada se a risperidona for co-administrada com Invega. No recomendada a utilizao concomitante de Invega com risperidona oral, uma vez que a paliperidona um metablito ativo da risperidona e a combinao dos dois pode conduzir a uma exposio adicional de paliperidona.

No h contra-indicao relativa a faixas etrias. Informe ao mdico o aparecimento de reaes indesejveis. Informe ao seu mdico se voc est fazendo uso de algum outro medicamento. No use medicamento sem o conhecimento do seu mdico. Pode ser perigoso para a sua sade.

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? Aspecto Fsico A medicao est contida em um comprimido planejado para liberar a paliperidona de forma prolongada. O revestimento do comprimido, em conjunto com os componentes insolveis do

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ncleo do comprimido, so eliminados do organismo. No h motivo para preocupao se, ocasionalmente, voc notar algo parecido com um comprimido nas fezes. Existem 3 concentraes de Invega que podem ser identificadas pela cor do comprimido: 3 mg - comprimido branco, 6 mg comprimido bege e 9 mg comprimido rosa.

Como usar Os comprimidos de Invega devem ser tomados inteiros, com um pouco de lquido e no devem ser mastigados, partidos ou esmagados.

Dosagem Adultos (idade acima de 18 anos) A dose de Invega pode variar entre 3 e 12 mg ao dia, sendo a dose recomendada de 6 mg uma vez ao dia, por via oral, pela manh, acompanhada ou no pela ingesto de alimentos

Pacientes com insuficincia heptica No necessrio ajustar a dose em pacientes com insuficincia heptica leve. Invega no foi estudado em pacientes com insuficincia heptica grave.

Pacientes com insuficincia renal Para pacientes com insuficincia renal leve, a dose inicial recomendada de 3 mg uma vez ao dia. A dose deve ser aumentada para 6 mg uma vez ao dia baseada na tolerabilidade e resposta clnica. Para pacientes com insuficincia renal moderada a grave, a dose recomendada 3 mg uma vez ao dia. Como Invega no foi estudado em pacientes com depurao de creatinina < 10 mL/min , no se recomenda o uso nestes pacientes.

Pacientes idosos As recomendaes posolgicas para pacientes idosos com funo renal normal so as mesmas que para adultos com funo renal normal. No entanto, como os pacientes idosos podem ter funo renal diminuda, o mdico poder ajustar a dose de acordo com o estado da funo renal.

Crianas A segurana e a eficcia de Invega no foram avaliadas em pacientes com idade inferior a 18 anos.

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Outras populaes especiais No h recomendao para ajuste da dose de Invega em funo do sexo, raa ou se voc fumante ou no.

Troca por outros agentes antipsicticos No existem dados sistematicamente coletados que se referem troca de Invega por outros agentes antipsicticos. Devido s diferenas entre as propriedades farmacodinmicas e farmacocinticas de tais medicamentos, necessria a orientao de um mdico, no caso de troca por outros agentes antipsicticos.

Siga a orientao de seu mdico, respeitando sempre os horrios, as doses e a durao do tratamento. No interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu mdico. No use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Esse medicamento no pode ser partido ou mastigado.

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR? A segurana de Invega foi avaliada em 1205 pacientes com esquizofrenia que participaram em 3 estudos clnicos de dose fixa com durao de 6 semanas. A informao apresentada a seguir para os pacientes tratados com Invega baseada nos conjuntos de dados de pacientes que receberam Invega na dose diria recomendada de 3, 6, 9 ou 12 mg. As reaes adversas mais freqentes, relatadas por 2% dos pacientes tratados com Invega em estudos clnicos incluram: dor de cabea (13,2%), batimento rpido do corao (6,6%), inquietude e incapacidade de permanecer sentado (6,5%), transtornos extrapiramidais (tais como movimentos involuntrios) (5,4%), sonolncia (4,9%), vertigem (4,8%), sedao (4,2%), tremor (3,4%), rigidez muscular (2,8%), alterao da contrao muscular (2,6%), queda ao levantar-se (2,5%) e boca seca (2,4%). As reaes adversas que parecem estar relacionadas dose foram: aumento do peso, cefalia, aumento da salivao, vmito, dificuldade em realizar movimentos voluntrios, incapacidade de permanecer sentado, alterao da contrao muscular, transtornos extrapiramidais (como movimentos involuntrios) e rigidez muscular.

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Ateno: Este um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficcia e segurana aceitveis para comercializao, efeitos indesejveis e no conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu mdico. O QUE FAZER SE ALGUM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE

MEDICAMENTO DE UMA S VEZ? Se voc ingeriu acidentalmente uma quantidade maior de Invega, procure o mdico imediatamente. Os possveis sinais de uma dose excessiva so: sonolncia, sedao, batimento rpido do corao, presso arterial baixa, alteraes no exame de eletrocardiograma e sintomas extrapiramidais (tais como movimentos involuntrios).

ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO? Invega comprimidos deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15C e 30C), protegido da umidade.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANAS.

INFORMAES TCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SADE CARACTERSTICAS FARMACOLGICAS Propriedades Farmacodinmicas Mecanismo de ao A paliperidona um antagonista de ao central de receptores D2 da dopamina, com atividade antagonista serotonrgica 5-HT2A predominante. A paliperidona tambm ativa como um antagonista em receptores adrenrgicos 1 e 2 e histaminrgicos H1. A paliperidona no tem afinidade para receptores colinrgicos muscarnicos ou adrenrgicos 1 e 2. A atividade farmacolgica dos enantimeros (+) e (-) da paliperidona similar, tanto qualitativamente como quantitativamente. O mecanismo de ao da paliperidona, como outros frmacos eficazes em esquizofrenia, desconhecido. No entanto, foi proposto que a atividade teraputica do frmaco em esquizofrenia mediada atravs da combinao de antagonismo em receptores tipo 2 (5HT2A) de serotonina e tipo 2 (D2) de dopamina. O antagonismo em outros receptores alm do D2 e 5HT2A pode explicar alguns dos outros efeitos da paliperidona. Polisonografia Medicamentos com ao central atravs de seu mecanismo de ao, perfil de liberao e/ou tempo da administrao da dose podem afetar o sono. Para avaliar o impacto da dose matinal de Invega sobre a arquitetura e a continuidade do sono, foi conduzido um estudo

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controlado com placebo em 36 pacientes com esquizofrenia onde 9 mg de Invega ou placebo foram administrados uma vez ao dia por 14 dias. As seguintes observaes foram feitas (dados mdios em comparao ao placebo): reduo de 41,0 (EP 18,70) minutos na latncia para sono persistente, diminuio de 35,2 (EP 14,99) minutos na latncia para incio do sono, reduo de 7,0 (EP 3,88) eventos no nmero de vezes de despertar aps o incio do sono, aumento do tempo total de sono em 52,8 (SE 24,01) minutos, aumento do perodo de sono em 41,7 (SE 18,75) minutos e aumento do ndice de eficincia do sono em 11,0% (SE 5,00). Houve tambm uma reduo estatisticamente significante (em relao ao placebo) no estgio 1 do sono de 11,9 (SE 4,44) minutos e aumento no estgio 2 do sono de 50,7 (SE 17,67) minutos. No foi observado efeito clinicamente relevante sobre o sono REM.

Eletrofisiologia Os efeitos da paliperidona sobre o intervalo QT foram avaliados em dois estudos de fase I, randomizados, , duplo-cegos e multicntricos, em adultos com esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo e em 3 estudos de eficcia, de dose fixa, controlados com placebo e com controle ativo de 6 semanas de durao em adultos com esquizofrenia. No primeiro estudo de fase I (n=141), pacientes foram randomizados para receber igualmente 7 dias de paliperidona oral de liberao imediata uma vez ao dia (com titulao de 4 a 8 mg) ou uma dose nica de moxifloxacino (400mg). A dose de 8 mg uma vez ao dia de paliperidona oral de liberao imediata (n=44) atingiu uma concentrao plasmtica mdia no estado de equilbrio mais de 2 vezes maior que a exposio observada com dose mxima recomendada de 12 mg de Invega (Cmax ss= 113 e 45 ng/mL, respectivamente). No modelo de correo linear-derived QT correction (QTcLD), houve um aumento mdio de 5,5 mseg (90% IC: 3,66; 7,25) no grupo de tratamento com Invega (n=44). No segundo estudo de fase I (n=109), os pacientes foram randomizados para receber igualmente placebo, ou a dose mxima recomendada de Invega (12 mg uma vez ao dia), subsequentemente titulado a uma dose acima da faixa recomendada (18 mg uma vez ao dia), ou um controle ativo da mesma classe farmacolgica de medicamento (400 mg de quetiapina 2 vezes ao dia). A comparao primria neste estudo de no-inferioridade de 10 dias foi entre Invega 12 mg e quetiapina. A mdia dos mnimos quadrados da condio basal QTcLD a cada um dos tmx individuais observados foi estimada para ser 5,1 ms menor para Invega 12 mg (Cmx mdia 34 ng/mL) comparado com 400 mg de quetiapina 2 vezes ao dia (Cmx mdia 1183 ng/mL) (IC 90%: 9,2; -0,9), encontrando o critrio de no-inferioridade pr-especificado de 10 ms. A alterao mdia da condio basal em QTcLD para cada um dos tmx individuais observados foi estimada para ser 2,3 ms menor para Invega 18 mg (Cmx mdia 53 ng/mL) comparado com 400 mg de quetiapina 2 vezes ao dia( Cmx mdia 1183 ng/mL) (IC 90%: -6,8; 2,3).

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A alterao mdia da condio basal em QTcLD para cada tmx individual observado foi estimada para 1,5 ms maior (IC 90%: -3,3; 6,2) para Invega 12 mg e 8,0 ms maior (IC 90%: 3,1; 12,9) para 400 mg de quetiapina 2 vezes ao dia comparado com alterao mdia da condio basal em QTcLD em um tmx mediano observado (da droga ativa na comparao) no brao placebo concorrente. A alterao mdia da condio basal em QTcLD para cada tmx individual observado foi estimada para ser 4,9 ms maior (IC 90%: -,05; 10,3) para paliperidona de liberao prolongada 18 mg e 7,5 ms maior (IC 90%: 2,5; 12,5) para quetiapina 400 mg duas vezes ao dia comparado com a alterao mdia da condio basal em QTcLD no tmx mediano observado (da droga ativa na comparao) no brao placebo concorrente. Nenhum dos pacientes tiveram mudanas da condio basal excedendo 60 mseg ou um QTcLD excedendo 500 mseg durante o tempo de durao de qualquer destes estudos. Para os 3 estudos de eficcia de dose fixa, medidas eletrocardiogrficas extensas foram coletadas em 15 tempos de avaliao em dias determinados (incluindo os tempos de Cmax esperada), usando metodologia padronizada. O aumento mdio do QTcLD no excedeu 5 mseg em nenhum grupo de tratamento em nenhum tempo de avaliao, com base nos dados agrupados de 836 pacientes tratados com Invega, 357 pacientes tratados com olanzapina e 350 pacientes tratados com placebo. Um paciente no grupo Invega 12 mg e um paciente no grupo olanzapina tiveram uma mudana que excedeu 60 mseg em um tempo de anlise durante esses estudos (aumentos de 62 mseg e 110 mseg respectivamente). Propriedades Farmacocinticas A farmacocintica da paliperidona aps a administrao de Invega, cuja forma farmacutica corresponde de comprimido revestido de liberao prolongada (OROS Push-Pull, tecnologia desenvolvida pela Alza Corporation) proporcional dose dentro do intervalo recomendado (3 a 12 mg).

Absoro Aps uma dose nica de Invega, as concentraes plasmticas de paliperidona sobem constantemente at atingir o pico de concentrao plasmtica (Cmax) em aproximadamente 24 horas aps a administrao. Com a administrao de Invega uma vez ao dia, as concentraes do estado de equilbrio da paliperidona so atingidas em 4-5 dias na maioria dos indivduos. As caractersticas de liberao de Invega resultam em flutuaes mnimas do pico e de vale em comparao quelas observadas com a risperidona de liberao imediata. Em um estudo comparando a farmacocintica no estado de equilbrio aps a administrao de 12 mg de paliperidona (comprimidos de liberao prolongada), uma vez ao dia, com 4 mg de risperidona de liberao imediata em pacientes com esquizofrenia, os ndices de flutuao

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foram 38% para a paliperidona de liberao prolongada em comparao a 125% para a risperidona de liberao imediata. (Figura 1)
Figura 1: Perfil de concentrao no estado de equilbrio aps a administrao de 12 mg de paliperidona (6 comprimidos de liberao prolongada de 2 mg, uma vez ao dia) por 6 dias (as concentraes de paliperidona esto representadas) em comparao a risperidona de liberao imediata administrada como 2 mg uma vez ao dia no Dia 1 e 4 mg uma vez ao dia nos Dias 2 a 6 (as concentraes de paliperidona+risperidona esto representadas)
paliperidona liberao prolongada (n=37) risperidona de liberao imediata (n=37)

Aps a administrao de Invega os enantimeros (+) e (-) da paliperidona se interconvertem, alcanando uma razo de AUC (+) para (-) de aproximadamente 1,6 no estado de equilbrio. A biodisponibilidade oral absoluta da paliperidona aps a administrao de Invega 28%. Aps a administrao de um nico comprimido de liberao prolongada de paliperidona a voluntrios sadios, confinados ao leito por 36 horas, com refeio padro com alto teor calrico/de gordura, a Cmax e a AUC aumentaram em 42% e 46%, respectivamente, em comparao com a administrao em condio de jejum. Em outro estudo envolvendo voluntrios sadios, aps administrao de um nico comprimido de 12 mg em conjunto com uma refeio padronizada contendo elevado contedo de gordura e calorias, foram observados aumentos de 60% e 54% de Cmax e AUC de paliperidona, respectivamente,

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comparados administrao em condies de jejum. Embora a presena ou ausncia de alimentos no tempo de administrao de Invega possam aumentar ou diminuir a exposio paliperidona, estas alteraes no foram consideradas clinicamente relevantes. Os estudos clnicos que estabeleceram a eficcia e a segurana de Invega foram realizados sem relao com o tempo das refeies.

Distribuio A paliperidona rapidamente distribuda. O volume aparente de distribuio 478 L. A ligao da paliperidona s protenas plasmticas de 74%. Ela liga-se, principalmente, glicoprotena alfa-1 cida e albumina. Em condies in vitro, concentraes teraputicas altas de diazepam (3 mcg/mL), sulfametazina (100 mcg/mL), varfarina (10 mcg/mL) e carbamazepina (10 mcg/mL) causaram um pequeno aumento na frao livre de paliperidona em 50 ng/mL. No esperado que essas mudanas tenham significncia clnica.

Metabolismo e eliminao Uma semana aps a administrao de uma dose oral nica de 1 mg de
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C-paliperidona de

liberao imediata, 59% da dose foi excretada inalterada na urina, indicando que a paliperidona no extensivamente metabolizada no fgado. Aproximadamente 80% da radioatividade administrada foi recuperada na urina e 11% nas fezes. Quatro vias metablicas foram identificadas in vivo, nenhuma das quais representou mais de 6,5% da dose: desalquilao, hidroxilao, desidrogenao e ciso de benzisoxazol. Embora estudos in vivo tenham sugerido um papel para a CYP2D6 e a CYP3A4 no metabolismo da paliperidona, no h evidncia in vivo de que essas isoenzimas representem um papel significante no metabolismo da paliperidona. Apesar da ampla variao na populao em geral com relao capacidade de metabolizar substratos de CYP2D6, as anlises da farmacocintica da populao no indicaram diferena perceptvel na depurao aparente de paliperidona aps a administrao de Invega entre metabolizadores rpidos e lentos de substratos de CYP2D6. Estudos in vitro usando preparados de microssomas de sistemas heterlogos indicam que as CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A5 no esto envolvidas no metabolismo da paliperidona. A meia-vida terminal de eliminao da paliperidona cerca de 23 horas.

Populaes especiais Insuficincia heptica: a paliperidona no extensivamente metabolizada pelo fgado. Em um estudo em pacientes com insuficincia heptica moderada (Child-Pugh classe B), as

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concentraes plasmticas da paliperidona livre foram similares quelas em indivduos sadios. A paliperidona no foi estudada em pacientes com insuficincia heptica grave. Insuficincia renal: a dose deve ser reduzida em pacientes com insuficincia renal moderada e grave. A disposio da paliperidona foi estudada em pacientes com graus variveis de insuficincia renal. A eliminao da paliperidona diminuiu com a diminuio da depurao da creatinina (DC). A depurao total da paliperidona foi reduzida em pacientes com insuficincia renal: em 32% nos casos leves (DC = 50 a <80 mL/min), 64% nos casos moderados (DC = 30 a <50 mL/min) e 71% nos casos graves (DC = 10 a <30 mL/min). A meia-vida de eliminao terminal da paliperidona foi 24, 40 e 51 horas em pacientes com insuficincia renal leve, moderada e grave, respectivamente, em comparao a 23 horas em indivduos com a funo renal normal (DC 80 mL/min). Idosos: os dados de um estudo de farmacocintica em indivduos idosos (65 anos de idade, n=26) indicaram que a depurao aparente da paliperidona, no estado de equilbrio aps a administrao de Invega, foi 20% menor em comparao a indivduos adultos (18-45 anos de idade, n=28). No entanto, no houve efeito perceptvel da idade na anlise da farmacocintica da populao envolvendo pacientes com esquizofrenia aps a correo das redues na depurao da creatinina relacionadas idade. Raa: a anlise da farmacocintica da populao no revelou evidncia de diferenas na farmacocintica da paliperidona relacionadas raa, aps a administrao de Invega. Sexo: a depurao aparente da paliperidona aps a administrao de Invega aproximadamente 19% menor em mulheres que em homens. Essa diferena amplamente explicada pelas diferenas na massa muscular corporal e na depurao da creatinina entre homens e mulheres, pois uma avaliao da farmacocintica da populao no revelou evidncia de diferenas clinicamente significantes relacionadas ao sexo na farmacocintica da paliperidona aps a administrao de Invega, aps correo para a massa muscular e a depurao de creatinina. Tabagismo: com base nos estudos in vitro utilizando enzimas hepticas humanas, a paliperidona no um substrato para a CYP1A2, portanto, o tabagismo, no deve afetar a farmacocintica da paliperidona. Consistente com os resultados in vitro, a avaliao da farmacocintica da populao no revelou quaisquer diferenas entre fumantes e no fumantes.

Dados de segurana pr-clinica Toxicologia: da mesma forma que outros frmacos antagonistas de receptores dopamina D2, a paliperidona elevou os nveis de prolactina srica em estudos de toxicidade de dose repetida.

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Carcinogenicidade: o potencial carcinognico da paliperidona foi avaliado com base em estudos com a risperidona conduzidos em camundongos e ratos, uma vez que a paliperidona corresponde a um metablito ativo da risperidona. A risperidona foi administrada em doses de at 10 mg/kg/dia por 18 meses em camundongos e 25 meses em ratos. Houve aumentos estatisticamente significantes de adenomas de hipfise, adenomas de pncreas endcrino e adenocarcinomas de glndulas mamrias. Um aumento de tumores mamrios, hipofisrios e de pncreas endcrino foi encontrado em roedores aps a administrao crnica de outros antipsicticos e considerado como sendo mediado pelo antagonismo prolongado de dopamina D2. A relevncia desses achados de tumores em roedores desconhecida, em termos de risco para os seres humanos. Mutagenicidade: No foi encontrada evidncia de potencial mutagnico para a paliperidona no teste de mutao reversa de Ames, no teste de linfoma de camundongo ou no teste de microncleo de rato. Prejuzo da fertilidade: embora o tratamento com a paliperidona tenha resultado em efeitos mediados pela prolactina e pelo sistema nervoso central, a fertilidade de ratos machos e fmeas no foi afetada. Em uma dose materna txica, as fmeas de ratos apresentaram um nmero ligeiramente menor de embries vivos.

RESULTADOS DE EFICCIA A eficcia de Invega foi estabelecida em 3 estudos clnicos controlados com placebo e com ativo (olanzapina), duplo-cegos, de 6 semanas de durao em pacientes que preenchiam os critrios estipulados pelo Manual de Transtornos Mentais publicados pela American Psychiatric Association (DSM-IV-TR) para esquizofrenia. O controle ativo foi includo para fins de sensibilidade do teste. As doses de Invega, que variaram entre os 3 estudos, foram de 3 a 15 mg uma vez ao dia. A eficcia foi avaliada usando a Escala de Sndrome Positiva e Negativa (PANSS); o desfecho primrio foi a reduo nos escores totais da PANSS. Uma anlise dos subgrupos populacionais no revelou qualquer evidncia de resposta diferenciada em relao idade, raa ou gnero. Desfechos secundrios tambm foram avaliados, incluindo a escala de Desempenho Pessoal e Social (Personal and Social Performance: PSP) e escala de Impresso Clnica Global - Gravidade (Clinical Global Impression Severity: CGI-S). A escala PSP corresponde um instrumento de avaliao clnica validado que mede quatro reas de funcionamento pessoal e social (atividades sociais teis incluindo trabalho, estudo, relacionamentos pessoais e sociais, cuidados pessoais, comportamento perturbado e agressivo). A escala CGI-S corresponde a uma avaliao global de impresso clnica do investigador em relao gravidade da doena. Em uma anlise com dados agrupados (pooled data) destes trs estudos, cada dose de

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Invega apresentou-se de forma superior, ao ser comparado com o placebo em relao ao PSP e CGI-S. Em adio, o efeito em PSP mostrou-se distinto da melhora nos sintomas medidos como desfecho primrio (PANSS total). Em anlise posterior da fase aberta de extenso destes trs estudos, foi revelado que a dose flexvel de Invega (3 a 15 mg, dose diria), por mais de 52 semanas, estava associada com uma contnua melhora na escala PSP. Em estudo de longo-prazo, delineado para avaliar a manuteno de efeito, Invega apresentou-se de maneira significantemente mais eficaz que o placebo para a manuteno do controle dos sintomas e retardando a recorrncia da esquizofrenia. Neste estudo, adultos que preencheram os critrios estabelecidos pela DSM-IV para esquizofrenia e que permaneceram clinicamente estveis por meio de doses determinadas de Invega, durante um perodo de 8 semanas de tratamento aberto (doses entre 3 e 15 mg uma vez ao dia), depois de receberem um tratamento para um episdio agudo para as 06 semanas prvias com Invega (doses entre 3 a15 mg uma vez ao dia), foram ento aleatoriamente alocados de forma duplo-cega para continuar com Invega, em dose estvel, ou placebo, at que fossem observados sintomas de recorrncia da esquizofrenia. O estudo foi interrompido precocemente por motivos de eficcia, quando se atingiram critrios pr-definidos. Com base em uma anlise interna foi demonstrado um tempo significativamente maior para a recorrncia em pacientes tratados com Invega , comparados ao placebo (p=0.0053). Baseado em uma anlise final e considerando os pacientes includos aps o ponto de corte utilizado para anlise interina, a taxa de eventos recorrentes foi de 22,1% no grupo de Invega, comparada taxa de 51,5% apresentada pelo grupo placebo. Uma significativa melhora nos sintomas foi alcanada ao final da fase aberta em estabilizao (decrscimo em valores totais em PANSS de 38 pontos, com desvio padro de + 16,03); entretanto, aps a alocao aleatria para tratamento duplo-cego, os pacientes recebendo placebo deterioraram significantemente mais que pacientes recebendo Invega (p<0,001). Invega tambm foi significantemente mais efetivo que o placebo na manuteno de desempenho pessoal e social. Durante a fase duplo-cega deste estudo, de acordo com a medida da escala CGI-S, houve uma piora da gravidade total da psicose no grupo placebo, enquanto pacientes tratados com Invega permaneceram clinicamente estveis. A reduo do risco absoluto (RRA) e nmero necessrio para tratar (NNT), necessrios para promover melhora 30% no escore total da escala PANSS em 03 estudos clnicos fase III comparativos com placebo (SCH-303 / SCH-304 / SCH-305) so apresentados na tabela abaixo:

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Reduo do Risco Absoluto e Nmero Necessrio para Tratar (melhora 30% no escore total da escala PANSS). Dados agrupados de SCH-303/ SCH-304/ SCH-305 Definio de resposta % Resposta RRA NNT (IC 95% )
1

Placebo (n=351) 27,35%

3mg (n=123) 39,84% 12,49% 8 (4-34)

paliperidona OROS 6mg 9mg (n=234) (n=245) 53,22% 48,16% 25,87% 4 (3-6) 20,81% 5 (4-8)

12mg (n=240) 56,67% 29,32% 3 (3-5)

% Resposta: porcentagem de pacientes com melhora de 30% na escore total da escala PANSS, da linha de base ao ponto final. RRA: Reduo do Risco Absoluto - diferena entre a proporo de pacientes respondendo paliperidona de liberao prolongada e placebo. NNT: Nmero Necessrio para Tratar: 1/RRA - nmero de pacientes que necessitariam ser tratados para obter um desfecho positivo adicional que no ocorreria caso o paciente tivesse recebido placebo. IC: Intervalo de Confiana Em resumo, a eficcia e a segurana de InvegaTM foram demonstradas em 03 estudos de fase III, com 06 semanas de durao
2-5

. A eficcia de InvegaTM na manuteno da

estabilidade clnica foi comprovada por um perodo de at 11 meses. Isto foi demonstrado em um estudo para avaliar a recorrncia de sintomas em pacientes com esquizofrenia clinicamente estveis por um perodo de 08 semanas .
6

Referncias
1. Bender R. Calculating confidence intervals for the number needed to treat. Controlled Clinical Trials, 2001; 22: 102-110 2. Kane J et al. Treatment of schizophrenia with paliperidone extended-release tablets: a 6-week placebo-controlled trial. Schizophr Res. 2007; 90(1-3):147-61. Epub 2006 3. Davidson, M. et al. Efficacy, safety and early response of paliperidone extended-release tablets (paliperidone ER): Results of a 6-week, randomized, placebo-controlled study. Schizophr. Res (2007), doi:10.1016/j.schres.2007.03.003 4. Yang LPH., Plosker GL. Paliperidone Extended Release. CNS Drugs. 2007; 21(5): 417-425 5. Marder SR et al: Efficacy and Safety of Paliperidone Extended-Release Tablets: Results of a 6Week, Randomized, Placebo-Controlled Study. Biol Psychiatry. 2007 doi: 10.1016/j.biopsych.2007.01.017 6. Kramer M. et al. Paliperidone extended-release tablets for prevention of symptom recurrence in patients with schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol. 2007; 27(1):6-14. Erratum in: J Clin Psychopharmacol. 2007; 27(3):258.

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INDICAES Invega indicado para o tratamento da esquizofrenia, incluindo tratamento agudo e preveno de recorrncia. CONTRA-INDICAES Invega contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida paliperidona ou a qualquer componente da formulao. Invega contra-indicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade risperidona, uma vez que a paliperidona corresponde a um metablito ativo da risperidona.

MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAO DEPOIS DE ABERTO Os comprimidos de Invega devem ser deglutidos inteiros com um pouco de lquido e no devem ser mastigados, partidos ou esmagados. .A medicao est contida em uma cpsula no absorvvel, desenhada para liberar o frmaco de forma prolongada. O revestimento do comprimido, em conjunto com os componentes insolveis, eliminado do organismo; os pacientes no devem se preocupar se, ocasionalmente, notarem nas fezes algo parecido com um comprimido.

POSOLOGIA Adultos (idade acima de 18 anos) A dose de Invega recomendada de 6 mg uma vez ao dia, por via oral, administrado pela manh com ou sem alimentos. No necessrio titular a dose inicial. Alguns pacientes podem se beneficiar de doses mais altas ou mais baixas dentro da faixa recomendada de 3 a 12 mg uma vez ao dia. Se indicados, os ajustes da dose podem ser feitos aps reavaliao clnica. Quando aumentos de dose so indicados, recomenda-se aumentos de 3 mg/dia e devem geralmente ocorrer em intervalos maiores do que 5 dias.

Pacientes com insuficincia heptica No necessrio ajustar a dose em pacientes com insuficincia heptica leve moderada. Invega no foi estudado em pacientes com insuficincia heptica grave.

Pacientes com insuficincia renal Para pacientes com insuficincia renal leve (depurao da creatinina 50 a < 80 mL/min), a dose inicial recomendada 3 mg uma vez ao dia. A dose pode ser aumentada para 6 mg uma vez ao dia baseados na tolerabilidade e resposta clnica.

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Para pacientes com insuficincia renal moderada a grave (depurao da creatinina 10 a < 50 mL/min), a dose recomendada 3 mg uma vez ao dia. Como Invega no foi estudado em pacientes com depurao de creatinina < 10 mL/min , no se recomenda o uso nestes pacientes.

Pacientes idosos As recomendaes posolgicas para pacientes idosos com funo renal normal ( 80 mL/min) so as mesmas que as para adultos com funo renal normal. No entanto, como os pacientes idosos podem ter funo renal diminuda, pode ser necessrio ajustar a dose de acordo com o estado da funo renal.

Crianas A segurana e a eficcia de Invega no foram avaliadas em pacientes com idade inferior a 18 anos.

Outras populaes especiais No h recomendao para ajuste da dose de Invega em funo do sexo, raa ou tabagismo. ADVERTNCIAS Sndrome neurolptica maligna A ocorrncia de sndrome neurolptica maligna caracterizada por hipertermia, rigidez muscular, instabilidade autonmica, alterao da conscincia e nveis elevados de creatina fosfoquinase tm sido relatada com frmacos antipsicticos, incluindo a paliperidona. Sinais clnicos adicionais podem incluir mioglobinria (rabdomilise) e insuficincia renal aguda. Se o paciente desenvolver sinais ou sintomas indicativos de sndrome neurolptica maligna, todos os antipsicticos, incluindo Invega, devem ser descontinuados.

Discinesia tardia Frmacos com propriedades antagonistas de receptor dopaminrgico tm sido associados induo de discinesia tardia caracterizada por movimentos involuntrios, rtmicos, predominantemente da lngua e/ou da face. Se surgirem sinais ou sintomas de discinesia tardia, a descontinuao de todos os frmacos antipsicticos, incluindo Invega, deve ser considerada.

Intervalo QT

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Assim como outros antipsicticos, deve-se ter cautela quando Invega prescrito a pacientes com histrico de arritmias cardacas, em pacientes com sndrome congnita do prolongamento do intervalo QT e em uso concomitante com medicamentos que conhecidamente prolongam o intervalo QT.

Hiperglicemia Casos raros de eventos adversos relacionados glicose foram relatados em estudos clnicos com Invega . Recomenda-se o monitoramento clnico apropriado em pacientes diabticos e em pacientes com fatores de risco para o desenvolvimento de diabetes mellitus.

Hipotenso ortosttica A paliperidona pode induzir hipotenso ortosttica em alguns pacientes em funo de sua atividade de bloqueador alfa. Invega deve ser usado com cautela em pacientes com histria de doena cardiovascular (como por exemplo, insuficincia cardaca, infarto ou isquemia do miocrdio, anormalidades da conduo), doena vascular cerebral ou condies que predisponham o paciente hipotenso (como por exemplo, desidratao, hipovolemia e tratamento com medicamentos anti-hipertensivos).

Crises epilpticas Da mesma forma que outros antipsicticos, Invega potencialmente o limiar convulsivo. deve ser usado com cautela em pacientes com histria de crises epilpticas ou outras condies que reduzem

Potencial para obstruo gastrintestinal Uma vez que o comprimido de Invega no se deforma e no altera sua forma no trato gastrintestinal, Invega no deve ser administrado a pacientes com estreitamento gastrintestinal grave preexistente (patolgico ou iatrognico) ou em pacientes com disfagia ou dificuldade significante para deglutir comprimidos. Tem havido relatos raros de sintomas de obstruo em pacientes com histria de estreitamento associado ingesto de frmacos em formulaes no deformveis de liberao controlada. Devido ao desenho da forma farmacutica de liberao prolongada, Invega s deve ser usado em pacientes capazes de deglutir o comprimido inteiro.

Pacientes idosos com demncia Invega no foi estudado nessa populao de pacientes, desta forma o medicamento no recomendado para pacientes idosos com demncia.

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Mortalidade geral Em uma meta-anlise de 17 estudos clnicos controlados, pacientes idosos com demncia tratados com outros frmacos antipsicticos atpicos, incluindo a risperidona, aripiprazol, olanzapina e quetiapina, tiveram um risco aumentado de mortalidade em comparao ao placebo.

Eventos adversos vascular cerebral Em estudos clnicos controlados com placebo em pacientes idosos com demncia, tratados com frmacos antipsicticos atpicos, incluindo a risperidona, aripiprazol e olanzapina, houve uma incidncia maior de eventos adversos vascular cerebral (acidente vascular cerebral e episdios de isquemia transitria), incluindo casos fatais, em comparao ao placebo.

Doena de Parkinson e demncia com corpos de Lewy O mdico deve pesar os riscos em relao aos benefcios ao prescrever antipsicticos, incluindo Invega, para pacientes com doena de Parkinson ou demncia com corpos de Lewy, uma vez que ambos os grupos podem estar sob risco aumentado de desenvolver sndrome neurolptica maligna, assim como de ter uma sensibilidade aumentada a medicamentos antipsicticos. A manifestao dessa sensibilidade aumentada pode incluir confuso, embotamento, instabilidade postural com quedas frequentes, alm dos sintomas extrapiramidais.

Priapismo Tem sido relatado que frmacos com efeitos de bloqueio alfa-adrenrgico induzem o priapismo. Embora nenhum caso de priapismo tenha sido relatado nos estudos clnicos com Invega, a paliperidona compartilha essa atividade farmacolgica e, portanto, pode estar associada a esse risco.

Controle da temperatura corporal A interrupo da capacidade do organismo de reduzir a temperatura corporal foi atribuda a agentes antipsicticos. Recomenda-se cuidado apropriado ao prescrever Invega para pacientes que iro se expor a condies que possam contribuir para o aumento da temperatura corporal, como por exemplo exerccio extenuante, exposio ao calor extremo, uso de medicao concomitante com atividade anticolinrgica, ou sujeito a desidratao.

Efeito antiemtico

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Um efeito antiemtico foi observado em estudos pr-clnicos com a paliperidona. Esse efeito, se ocorrer em seres humanos, pode mascarar os sinais e sintomas de dose excessiva com certos frmacos ou de condies tais como obstruo intestinal, sndrome de Reye e tumor cerebral.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veculos e utilizar mquinas Invega pode interferir com as atividades que requerem alerta mental e pode ocasionar efeitos visuais (veja o item Reaes Adversas). Durante o tratamento, o paciente no

deve dirigir veculos ou operar mquinas, pois sua habilidade e ateno podem estar prejudicadas
Gravidez (Categoria C) e Lactao A segurana da paliperidona para uso em mulheres grvidas no foi estabelecida. Nenhum efeito teratognico foi observado em estudo com animais. Animais de laboratrio tratados com dose alta de paliperidona mostraram um pequeno aumento da mortalidade fetal. Essa dose alta foi txica para as mes. A ninhada no foi afetada em exposies 20 a 40 vezes maiores que a exposio mxima em seres humanos. Invega s deve ser usado durante a gestao se os benefcios superarem os riscos. O efeito de Invega sobre o parto em seres humanos desconhecido. O uso de agentes antipsicticos durante o ltimo trimestre de gravidez foi associado sintomas extrapiramidais reversveis em recm-nascidos. Em estudos em animais com a paliperidona e em estudos em seres humanos com a risperidona, a paliperidona foi excretada no leite. Portanto, as mulheres no devem amamentar durante o tratamento com Invega. Este medicamento no deve ser utilizado por mulheres grvidas sem orientao mdica.

USO EM IDOSOS, CRIANAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO Pacientes idosos As recomendaes posolgicas para pacientes idosos com funo renal normal ( 80 mL/min) so as mesmas que para adultos com funo renal normal. No entanto, como os pacientes idosos podem ter funo renal diminuda, pode ser necessrio ajustar a dose de acordo com o estado da funo renal. Pacientes idosos com demncia: Invega no foi estudado nessa populao de pacientes. Crianas: a segurana e a eficcia de Invega no foram avaliadas em pacientes com idade inferior a 18 anos.

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Pacientes com insuficincia heptica: no necessrio ajustar a dose em pacientes com insuficincia heptica leve moderada. Invega no foi estudado em pacientes com insuficincia heptica grave. Pacientes com insuficincia renal: para pacientes com insuficincia renal leve (depurao da creatinina 50 a < 80 mL/min), a dose inicial recomendada 3 mg uma vez ao dia. Para pacientes com insuficincia renal moderada a grave (depurao da creatinina 10 a < 50 mL/min), a dose recomendada 3 mg uma vez ao dia. Como Invega no foi estudado em pacientes com depurao de creatinina < 10 mL/min, no se recomenda o uso nestes pacientes. INTERAES MEDICAMENTOSAS Recomenda-se cautela ao prescrever Invega com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT. Potencial de Invega afetar outros frmacos No esperado que a paliperidona cause interaes farmacocinticas clinicamente importantes com frmacos que so metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P-450. Estudos in vitro em microssomas hepticos humanos mostraram que a paliperidona no inibe de forma substancial o metabolismo de frmacos metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P-450, incluindo CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 e CYP3A5. Portanto, no se espera que a paliperidona iniba, de forma clinicamente relevante, a depurao de frmacos que so metabolizados por essas vias metablicas. No esperado, tambm, que a paliperidona tenha propriedades indutoras de enzimas. Em altas concentraes, a paliperidona um fraco inibidor da glicoprotena-P (P-gp). No h dados in vivo disponveis e a relevncia clnica desconhecida. Devido aos efeitos primrios da paliperidona sobre o sistema nervoso central, Invega deve ser usado com cautela em combinao com outros frmacos de ao central e lcool. A paliperidona pode antagonizar o efeito da levodopa e outros agonistas dopaminrgicos. Devido ao seu potencial para induzir hipotenso ortosttica, pode ser observado um efeito aditivo quando Invega administrado com outros agentes teraputicos que possuem esse potencial.

Potencial para outros frmacos afetarem Invega A paliperidona no um substrato da CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A5. Isso sugere que no provvel a ocorrncia de interao com inibidores ou indutores dessas isoenzimas. Embora estudos in vitro indiquem que a CYP2D6 e a CYP3A4 podem estar

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minimamente envolvidas no metabolismo da paliperidona, no h indicaes in vitro nem in vivo de que essas isoenzimas tenham um papel significante no metabolismo da paliperidona. Estudos in vitro demonstraram que a paliperidona um substrato da glicoprotena P. A paliperidona metabolizada com extenso limitada pela CYP2D6 (veja Propriedades Farmacocinticas: metabolismo e eliminao). No foram observados efeitos clinicamente relevantes sobre a farmacocintica da paliperidona, em um estudo de interao em indivduos saudveis no qual Invega foi administrado concomitantemente com paroxetina, um potente inibidor da CYP2D6. A co-adminstrao de Invega uma vez ao dia com carbamazepina 200 mg duas vezes ao dia causou uma diminuio de aproximadamente 37% no estado de equilbrio mdio da Cmx e AUC da paliperidona. Esta diminuio causada por um grau substancial, por um aumento de 35% na depurao renal da paliperidona provavelmente como um resultado da induo da glicoprotena P renal pela carbamazepina. Uma menor diminuio na quantidade de droga excretada inalterada na urina sugere que h um pequeno efeito sobre o metabolismo da CYP ou biodisponibilidade da paliperidona durante a co-administrao da carbamazepina. A dose de Invega deve ser reavalida e aumentada se necessrio, aps a introduo de carbamazepina, De modo inverso, aps a descontinuao da carbamazepina, a dose de Invega deve ser reavaliada e diminuda caso necessrio. A paliperidona, um ction em pH fisiolgico, excretada principalmente pelos rins, aproximadamente metade por filtrao e metade por secreo ativa. A administrao concomitante de trimetoprima, um frmaco conhecido por inibir o transporte renal ativo de frmacos catinicos, no influenciou a farmacocintica da paliperidona. Uso concomitante de Invega com risperidona O uso concomitante de Invega com risperidona no foi estudado. Uma exposio adicional paliperidona deve ser considerada se a risperidona for co-administrada com Invega. No recomendada a utilizao concomitante de Invega com risperidona oral , uma vez que a paliperidona um metablito ativo da risperidona e a combinao dos dois frmacos pode conduzir a uma exposio adicional de paliperidona.

REAES ADVERSAS A MEDICAMENTOS Dados de estudos clnicos A segurana de Invega foi avaliada em 1205 pacientes com esquizofrenia que participaram em 3 estudos clnicos de dose fixa, duplo-cegos, controlados com placebo, de 6 semanas de durao. A informao apresentada a seguir para os pacientes tratados com Invega baseada nos dados agrupados de pacientes que receberam Invega na dose diria

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recomendada de 3, 6, 9 ou 12 mg. Os termos para sistemas corporais e evento adverso/reao adversa so baseados no dicionrio MedDRA.

Dados de estudos clnicos: Eventos adversos em estudos de curta-durao, com dose-fixa, controlados com placebo. A Tabela 1 mostra todos os eventos adversos emergentes durante o tratamento, independente da causalidade, com incidncia 1% dos pacientes tratados com Invega nesses estudos, e para os quais a incidncia nos pacientes tratados com Invega foi maior que nos pacientes tratados com placebo.
Tabela 1: Eventos adversos emergentes do tratamento, independente da causalidade, relatados por 1% dos pacientes com esquizofrenia em qualquer grupo Invega e que ocorreram em incidncia maior que no grupo placebo nos 3 estudos clnicos de dose fixa, duplo-cegos, controlados com placebo, de 6 semanas de durao. Invega (paliperidona) Sistema corporal ou classe de Placebo 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg rgo (N=355) (N=127) (N=235) (N=246) (N=242) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)
Transtornos cardacos Bloqueio atrioventricular de 1grau Bradicardia Bloqueio de ramo Palpitaes Arritmia sinusal Taquicardia sinusal Taquicardia Transtornos oculares Olho seco Rotao ocular Viso borrada Transtornos gastrintestinais Dor abdominal Dor abdominal alta Diarria Boca seca Dispepsia Nusea Hipersecreo salivar Desconforto estomacal Dor de dente Vmito Transtornos gerais Astenia Fadiga Pirexia Infeces e inflamaes Bronquite Nasofaringite Rinite Infeco vias areas superiores Infeco viral Ferimento, envenenamento e complicaes de procedimento Queda Exames Aumento de alanina aminotransferase Aumento de creatina fosfoquinase 5 (1,4) 3 (0,8) 6 (1,7) 0 0 15 (4,2) 10 (2,8) 0 0 4 (1,1) 3 (0,8) 2 (0,6) 8 (2,3) 2 (0,6) 14 (3,9) 19 (5,4) 1 (0,3) 1 (0,3) 4 (1,1) 17 (4,8) 3 (0,8) 5 (1,4) 4 (1,1) 1 (0,3) 10 (2,8) 1 (0,3) 2 (0,6) 1 (0,3) 1 (0,3) 4 (1,1) 5 (1,4) 2 (1,6) 0 4 (3,1) 2 (1,6) 3 (2,4) 11 (8,7) 3 (2,4) 2 (1,6) 0 1 (0,8) 0 1 (0,8) 1 (0,8) 3 (2,4) 3 (2,4) 8 (6,3) 0 2 (1,6) 2 (1,6) 2 (1,6) 2 (1,6) 2 (1,6) 1 (0,8) 0 4 (3,1) 0 1 (0,8) 0 0 1 (0,8) 1 (0,8) 0 3 (1,3) 3 (1,3) 2 (0,9) 2 (0,9) 9 (3,8) 17 (7,2) 0 0 1 (0,4) 4 (1,7) 6 (2,6) 2 (0,9) 8 (3,4) 6 (2,6) 9 (3,8) 1 (0,4) 3 (1,3) 5 (2,1) 6 (2,6) 1 (0,4) 2 (0,9) 1 (0,4) 3 (1,3) 5 (2,1) 3 (1,3) 2 (0,9) 1 (0,4) 3 (1,3) 4 (1,7) 4 (1,7) 6 (2,4) 3 (1,2) 7 (2,8) 0 2 (0,8) 10 (4,1) 18 (7,3) 1 (0,4) 5 (2,0) 0 2 (0,8) 5 (2,0) 3 (1,2) 2 (0,8) 5 (2,0) 10 (4,1) 3 (1,2) 1 (0,4) 6 (2,4) 9 (3,7) 5 (2,0) 4 (1,6) 5 (2,0) 1 (0,4) 4 (1,6) 0 3 (1,2) 2 (0,8) 0 2 (0,8) 0 2 (0,8) 4 (1,7) 1 (0,4) 3 (1,2) 1 (0,4) 17 (7,0) 18 (7,4) 1 (0,4) 0 5 (2,1) 2 (0,8) 4 (1,7) 6 (2,5) 7 (2,9) 12 (5,0) 10 (4,1) 10 (4,1) 2 (0,8) 5 (2,1) 12 (5,0) 5 (2,1) 5 (2,1) 4 (1,7) 2 (0,8) 6 (2,5) 1 (0,4) 2 (0,8) 3 (1,2) 0 2 (0,8) 1 (0,4)

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Aumento da insulina no sangue 2 (0,6) 3 (2,4) 3 (1,3) 2 (0,8) 1 (0,4) Aumento da presso arterial 2 (0,6) 3 (2,4) 1 (0,4) 1 (0,4) 3 (1,2) Aumento de triglicrides no sangue 1 (0,3) 2 (1,6) 1 (0,4) 0 0 ECG: intervalo QT corrigido prolongado* 9 (2,5) 4 (3,1) 9 (3,8) 7 (2,8) 12 (5,0) ECG: onda T anormal 4 (1,1) 3 (2,4) 2 (0,9) 4 (1,6) 2 (0,8) ECG: inverso da onda T 3 (0,8) 0 1 (0,4) 3 (1,2) 2 (0,8) ECG anormal 0 0 0 4 (1,6) 2 (0,8) Aumento da frequncia cardaca 2 (0,6) 4 (3,1) 2 (0,9) 1 (0,4) 3 (1,2) Aumento do peptdeo-C da insulina 3 (0,8) 2 (1,6) 3 (1,3) 2 (0,8) 0 Reduo do peso 3 (0,8) 2 (1,6) 0 0 0 Aumento do peso 5 (1,4) 1 (0,8) 0 4 (1,6) 4 (1,7) Transtornos metablicos e nutricionais Reduo do apetite 0 2 (1,6) 1 (0,4) 1 (0,4) 2 (0,8) Aumento do apetite 1 (0,3) 2 (1,6) 0 3 (1,2) 3 (1,2) Transtornos msculo-esquelticos e de tecido conjuntivo Artralgia 3 (0,8) 0 4 (1,7) 2 (0,8) 0 Lombalgia 3 (0,8) 1 (0,8) 2 (0,9) 3 (1,2) 5 (2,1) Rigidez muscular 0 1 (0,8) 0 3 (1,2) 1 (0,4) Dor no pescoo 1 (0,3) 0 0 0 3 (1,2) Dor em extremidade 4 (1,1) 0 2 (0,9) 0 5 (2,1) Dor no ombro 0 1 (0,8) 3 (1,3) 2 (0,8) 2 (0,8) Transtornos do sistema nervoso Acatisia 14 (3,9) 5 (3,9) 7 (3,0) 20 (8,1) 23 (9,5) Vertigem 14 (3,9) 7 (5,5) 11 (4,7) 11 (4,5) 12 (5,0) Discinesia 3 (0,8) 0 1 (0,4) 1 (0,4) 4 (1,7) Distonia 2 (0,6) 1 (0,8) 3 (1,3) 9 (3,7) 9 (3,7) Transtorno extrapiramidal 8 (2,3) 6 (4,7) 5 (2,1) 17 (6,9) 18 (7,4) Cefalia 42 (11,8) 14 (11,0) 29 (12,3) 34 (13,8) 35 (14,5) Hipertonia 4 (1,1) 3 (2,4) 3 (1,3) 10 (4,1) 8 (3,3) Parkinsonismo 0 0 1 (0,4) 5 (2,0) 3 (1,2) Sedao 13 (3,7) 1 (0,8) 12 (5,1) 8 (3,3) 15 (6,2) Sonolncia 12 (3,4) 6 (4,7) 8 (3,4) 17 (6,9) 11 (4,5) Sncope 1 (0,3) 1 (0,8) 2 (0,9) 3 (1,2) 1 (0,4) Tremor 12 (3,4) 4 (3,1) 6 (2,6) 11 (4,5) 8 (3,3) Transtornos psiquitricos 1 (0,4) 3 (1,2) 2 (0,8) Agressividade 4 (1,1) 2 (1,6) 29 (8,2) 12 (9,4) 16 (6,8) 14 (5,7) 11 (4,5) Ansiedade 1 (0,4) Depresso 1 (0,3) 0 3 (1,3) 1 (0,4) 0 1 (0,4) 3 (1,2) 1 (0,4) Pesadelos 0 1 (0,4) Ideao suicida 4 (1,1) 2 (1,6) 2 (0,9) 1 (0,4) Transtornos respiratrio, torcico e mediastnico Tosse 4 (1,1) 4 (3,1) 4 (1,7) 7 (2,8) 4 (1,7) Congesto nasal 3 (0,8) 1 (0,8) 3 (1,3) 2 (0,8) 2 (0,8) Transtornos de pele e de tecido subcutneo Prurido 4 (1,1) 0 3 (1,3) 2 (0,8) 0 Transtornos vasculares Hipotenso 1 (0,3) 2 (1,6) 1 (0,4) 2 (0,8) 2 (0,8) Hipotenso ostosttica 3 (0,8) 3 (2,4) 3 (1,3) 6 (2,4) 9 (3,7) *Quando foi aplicado um fator de correo apropriado, QTc linear derivado, no houve casos de prolongamento de QTc.

Dados de estudos clnicos: reaes adversas ao frmaco em estudos de curtadurao, com dose-fixa, controlados com placebo. As reaes adversas mais frequentes, relatadas por 2% dos pacientes tratados com Invega incluram: cefalia (13,2%), taquicardia (6,6%), acatisia (6,5%), taquicardia sinusal (5,5%), transtorno extrapiramidal (5,4%), sonolncia (4,9%), vertigem (4,8%), sedao

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(4,2%), tremor (3,4%), hipertonia (2,8%), distonia (2,6%), hipotenso ortosttica (2,5%) e boca seca (2,4%). As reaes adversas que parecem estar relacionadas dose foram: aumento do peso, cefalia, hipersecreo salivar, vmito, discinesia, acatisia, distonia, transtorno extrapiramidal, hipertonia e Parkinsonismo. As reaes adversas descritas a seguir foram relatadas pelos pacientes com esquizofrenia, tratados com Invega (n=850) nos 3 estudos clnicos de dose fixa, duplo-cegos, controlados por placebo, de 6 semanas de durao. Os seguintes termos e frequncias foram aplicados: muito comum (10%), comum (frequente) (1% a <10%), incomum (infrequente) (0,1% a <1%), raro (0,01% a <0,1%) e muito raro (<0,01%). A maioria dos eventos adversos foram de gravidade leve a moderada. Avaliaes: comum: aumento de peso; incomum: eletrocardiograma anormal. Transtornos cardacos: comum: taquicardia sinusal, taquicardia atrioventricular, bloqueio de primeiro grau, bloqueio de ramo, bradicardia; incomum: palpitaes, arritmia sinusal. Transtornos oculares: incomum: rotao ocular. Transtornos gastrintestinais: comum: dor abdominal alta, boca seca, hipersecreo salivar, vmito. Transtornos gerais: comum: astenia, fadiga; incomum: edema. Transtornos do sistema imunolgico: incomum: reao anafiltica. Transtornos metablicos e nutricionais: incomum: aumento do apetite Transtornos de msculo-esqueltico e de tecido conjuntivo: incomum: rigidez muscular. Transtornos do sistema nervoso: muito comum: cefalia; comum: acatisia, vertigem, distonia, transtorno extrapiramidal, hipertonia, Parkinsonismo, sedao, sonolncia, tremor; incomum: vertigem postural, discinesia, convulso do tipo grande mal, sncope. Transtorno psiquitrico: incomum: pesadelo. Transtorno do sistema reprodutor e de mamas: incomum: amenorria, secreo mamria, disfuno ertil, galactorria, ginecomastia, menstruao irregular. Transtornos vasculares: comum: hipotenso ortosttica; incomum: hipotenso, isquemia.

Pacientes idosos A segurana de Invega foi avaliada em 81 pacientes idosos com esquizofrenia (idade 65 anos) que receberam doses flexveis (n=76) ou fixas (n=5) de Invega na faixa de 3 a 12 mg uma vez ao dia por at 6 semanas durante os estudos duplo-cegos, controlados com placebo. Embora esse conjunto de dados no permita uma comparao direta sistemtica entre pacientes idosos e no idosos, o perfil de segurana foi similar nas duas populaes.

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No entanto, com base nesses dados limitados e consistente com a prtica clnica geral, no possvel excluir uma maior sensibilidade de indivduos mais idosos a reaes adversas.

Eventos de interesse particular para a classe Sintomas extrapiramidais: os dados agrupados dos 3 estudos clnicos de dose fixa, controlados com placebo, de 6 semanas de durao no revelaram diferenas nos eventos extrapiramidais que surgiram com o tratamento, comparando-se o placebo (11%) e Invega 3 e 6 mg (13% e 10%, respectivamente). Sintomas extrapiramidais relacionados dose foram observados nas duas dosagens maiores de Invega (25% e 26% para as doses de 9 e 12 mg, respectivamente). Os sintomas extrapiramidais incluram uma anlise agrupada dos seguintes termos: discinesia, distonia, hipercinesia, Parkinsonismo e tremor. Ganho de peso: nos dados agrupados dos 3 estudos clnicos de dose fixa, controlados com placebo, de 6 semanas de durao, as propores de pacientes que atingiram o critrio de ganho de peso 7% do peso corporal foram comparadas e revelaram uma incidncia similar de ganho de peso para Invega 3 mg (7%) e 6 mg (6%) em comparao ao placebo (5%) e uma maior incidncia de ganho de peso para 9 mg (9%) e 12 mg (9%). Exames laboratoriais: Prolactina srica: com base nos dados agrupados dos 3 estudos clnicos de dose fixa, controlados com placebo, de 6 semanas de durao, foram observados aumentos medianos na prolactina srica em pacientes de ambos os sexos que receberam Invega. Os aumentos mdios mximos da concentrao de prolactina srica foram observados, em geral, no 15 dia do tratamento, mas permaneceram acima dos nveis da linha de base ao final do estudo. Estudos Clnicos: reaes adversas droga em estudo de longa-durao, controlado por placebo: a segurana de Invega foi tambm avaliada em estudo de longa-durao, delineado para avaliar manuteno do efeito de Invega em adultos com esquizofrenia. Em geral, os tipos, freqncias e gravidades das reaes adversas droga, relatados durante a fase inicial, aberta, de 14 semanas deste estudo, foram comparveis aqueles relatados no estudo de curto prazo, por 06 semanas, com dose-fixa, controlado por placebo. As reaes adversas droga relatadas durante a fase de longo prazo, duplo-cega deste estudo foram similares em tipo e gravidade s observadas na fase aberta, inicial, com durao de 14 semanas; entretanto, em geral ocorreram em freqncias menores. Informaes de segurana relacionados risperidona: a paliperidona corresponde a um metablito ativo da risperidona. O perfil de liberao da droga e as propriedades farmacocinticas de Invega so consideralvemente diferentes das observadas com formulaes de liberao imediata, para admnistrao via oral, contendo risperidona. As informaes de segurana relatadas com risperidona em estudos clnicos e em experincia

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ps-comercializao que no foram relatadas com Invega podem ser encontradas na bula de medicamentos contendo risperidona.

Ateno: Este um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficcia e segurana aceitveis para comercializao, efeitos indesejveis e no conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu mdico.

SUPERDOSE Sintomas Em geral, os sinais e sintomas esperados so aqueles resultantes de uma exacerbao dos efeitos farmacolgicos conhecidos da paliperidona, isto , sonolncia e sedao, taquicardia e hipotenso, prolongamento QT e sintomas extrapiramidais. No caso de superdose aguda, a possibilidade de envolvimento de vrios frmacos deve ser considerada. Tratamento Ao avaliar a necessidade de tratamento e a recuperao deve-se considerar a natureza da liberao prolongada do medicamento. No h antdoto especfico para a paliperidona. Medidas gerais de suporte devem ser adotadas. Estabelecer e manter as vias areas e garantir oxigenao e ventilao adequadas. O monitoramento cardiovascular deve ser iniciado imediatamente e deve incluir monitoramento eletrocardiogrfico contnuo para possveis arritmias. Hipotenso e colapso circulatrio devem ser tratados com medidas apropriadas tais como lquidos intravenosos e/ou agentes simpatomimticos. A lavagem gstrica (aps intubao se o paciente estiver inconsciente) e a administrao de carvo ativado junto com um laxativo devem ser consideradas. Na presena de sintomas extrapiramidais graves, agentes anticolinrgicos devem ser administrados. Uma superviso cuidadosa e o monitoramento devem continuar at a recuperao do paciente.

ARMAZENAGEM Conservar em temperatura ambiente (entre 15C e 30C). Proteger da umidade.

DIZERES LEGAIS MS- 1.1236.3388 Farmacutico Responsvel: Marcos R. Pereira - CRF/SP n12.304 Fabricado por: ALZA CORPORATION Vacaville, CA E.U.A.

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