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Ano de REVISÃO
: 2021 | Volume: 12 | Edição: 4 | Página: 174--178
Citra Feriana Putri 1, Endang Winiati Bachtiar 2,1 Departamento de Biologia Oral, Faculdade de Odontologia, Universitas Syiah Kuala,
Banda Aceh,
Indonésia
2 Departamento de Biologia Oral, Centro de Pesquisa em Ciências Orais, Faculdade de Odontologia, Universitas Indonesia, Indonésia
Departamento de Biologia
Oral, Centro de Pesquisa em Ciências Orais, Faculdade de Odontologia, Universitas Indonesia, Jakarta Pusat,
DKI Jakarta 10430
Indonésia
Resumo
A doença de Alzheimer é uma das doenças neurodegenerativas mais frequentes. Porphyromonas gingivalis éo principal
patógeno da periodontite crônica, e tem um fator de virulência conhecido como gengibre. A gengibre é uma enzima
proteolítica capaz de penetrar na barreira hematoencefálica para alcançar o centro de cognição do cérebro. A gengiva que
atinge o cérebro é suspeita de ter uma relação com uma placa beta-amiloide eum emaranhado neurofibrilar, que
desempenham um papel crítico na formação da doença de Alzheimer. Essas bactérias também podem suprimir o sistema
imunológico, reduzindo o fator de crescimento do tumor de citocinas (TGF-beta) e o interferon (IFN-gama) e o desequilíbrio
de Th17 / Treg (células T reguladoras). Além disso, o envolvimento deP. gingivalisno cérebro pode desencadear
neuroinflamação e levar a defeitos nos neurônios e piorar a doença de Alzheimer. Esta revisão tem como objetivo discutir a
correlação entreP. gingivalise o desenvolvimento da doença de Alzheimer.
Putri CF, Bachtiar EW. Infecção de Porphyromonas gingivalis na doença de Alzheimer e supressão da imunidade.Dent
Hypotheses 2021;12:174-178
Disponível em:http://www.dentalhypotheses.com/text.asp?2021/12/4/174/333016
Texto Completo
Introdução
A doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa que ocorre no grupo de idosos. De acordo com a Associação de
Alzheimer em 2015, cerca de 5 milhões de pessoas no mundo têm Alzheimer aos 65 anos de idade e até 200.000 pessoas
têm Alzheimer antes dos 65 anos, e prevê-se que o número de pessoas com Alzheimer continuará a aumentar em 1 milhão
por ano. [1],[2] Na Indonésia, de acordo com o Ministério da Saúde da República da Indonésia, o número de pessoas com
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Alzheimer em 2013 atingiu 1 milhão. [3] Os sintomas da doença de Alzheimer incluem: problemas de memória, dificuldade de
concentração, desorientação, dificuldade em se comunicar, afastar-se dos relacionamentos, mudanças de comportamento e
personalidade e dificuldade em entender o visuosespacial. [3] O Dr. Alois Alzheimer, que descobriu pela primeira vez esta
doença, afirmou que havia acúmulo de placas amiloides e neurofibrilares (emaranhado neurofibrilar, NFT) na autópsia
cerebral de pacientes com Alzheimer, e pensava-se que fosse a principal causa desta doença. NFT no cérebro é devido à
inflamação sistêmica. Acredita-se que uma resposta inflamatória sistêmica crônica esteja relacionada ao surgimento da
doença de Alzheimer. [2],[4],[5]
A periodontite é uma doença crônica e é conhecida por desencadear o fenômeno da neuroinflamação em pacientes com
Alzheimer. Kamer et al.[6] mostram que pacientes com doença periodontal têm mais beta-amilóide no cérebro do que
pacientes sem doença periodontal. As bactérias que induzem a resposta inflamatória do hospedeiro podem afetar a função
cerebral, especialmente em pacientes idosos, e desencadear a ocorrência de processos neurodegenerativos. [5],[6] As
bactérias periodontais também podem invadir o cérebro e ativar citocinas pró-inflamatórias na homeostase do sistema
nervoso central. [5]
Porphyromonas gingivalis é um dos principais patógenos causadores de periodontite. Essas bactérias podem se espalhar
para as artérias, placenta, fígado e cérebro. P. gingivalis tem o principal fator de virulência conhecido como gengipala, que
consiste em arginina A (RgpA), arginina B (RgpB) e lisina (Kgp). Esse fator de virulência pode manipular o sistema
imunológico, causar imunossupressão, danos nos tecidos e induzir danos neuronais. [7] A imunossupressão induzida pela
gengibre e a condição de imunossupressão em idosos podem desencadear processos neurodegenerativos. [8] Portanto, este
artigo discutiu a relação da infecção por P. gingivalis com a doença de Alzheimer.
Metodologia
Pesquisa bibliográfica
Foram realizadas buscas bibliográficas on-line utilizando palavras-chave: Porphyromonas gingivalis, gingipain, fator de
virulência de Porphyromonas gingivalis, patogênese, neurônios, doença de Alzheimer, disfunção cognitiva, imunopatogênese
e neuroinflamação. O processo de busca foi obtido nas bases de dados: PubMed, EMBASE e Current Contents Search
(Science Citation Index, SCOPUS e SCHOLAR). As bases de dados utilizadas foram os dados dos últimos 10 anos. Artigos
relacionados publicados em diversos periódicos e livros didáticos também foram considerados para revisão. Em seguida, os
dados foram revisados de setembro de 2020 a dezembro de 2020.
Critérios
da literatura selecionados Três revisores examinaram cegamente os critérios de inclusão e a qualidade do estudo. Todos os
estudos publicados nos últimos 10 anos que discutem o papel de P. gingivalis na doença de Alzheimer ou aqueles descritos
acima foram incluídos neste estudo. Estudos que não explicaram claramente os ingredientes e métodos foram excluídos do
estudo. Os estudos que não utilizaram o inglês também foram excluídos deste estudo.
Método estatístico
O valor kappa de Cohen foi utilizado para obter um valor de concordância interobservador de 0,60 (IC 95% 0,52–0,69). Esse
valor foi categorizado como moderado em relação à concordância da substância entre os revisores.
Doença
de Alzheimer A doença de Alzheimer é a forma mais comum de demência causada por uma doença no cérebro devido à
interrupção da função cerebral. Esta doença muitas vezes ataca adultos mais velhos e é um problema de saúde significativo
em indivíduos geriátricos em todo o mundo. [9]
A incidência da doença de Alzheimer aumenta significativamente com a idade e atinge quase 50% em pessoas com 85 anos.
[10] No Sudeste Asiático, 6,38% das pessoas com doença de Alzheimer com mais de 60 anos de idade. [11] Na Indonésia, de
acordo com o Ministério da Saúde da República da Indonésia, o número de pessoas que vivem com Alzheimer em 2013
atingiu 1 milhão de pessoas e prevê-se que duplique até o ano de 2030. [3]
Sinais e sintomas da doença de Alzheimer são deficiências progressivas nas habilidades cognitivas, seguidas por tomada de
decisão prejudicada e outras deficiências linguísticas e psicológicas. [12] Os pacientes também podem ter dificuldades ao
fazer compras, diferenciar dinheiro, bem como rotas de navegação diárias. A ansiedade também pode ocorrer em pacientes
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com Alzheimer. Esses sinais e sintomas piorarão junto com a gravidade da doença. [13],[14]
O conhecimento de como P. gingivalis pode desencadear a doença de Alzheimer beneficiará estratégias de prevenção
através do desenvolvimento de vacinas moleculares ou anti-gengiva.
A etiopatogênese da doença de Alzheimer Até o momento, não houve nenhum modelo apropriado para revelar a
fisiopatologia desta doença
. Os principais eventos no desenvolvimento da doença de Alzheimer são a formação de placas beta-amilóides e NFT a partir
de proteínas tau. Esta proteína causa interrupção da comunicação entre as sinapses das células nervosas e degeneração
neuronal. O resultado da degradação de proteínas pela enzima amiloide b-secretase formará placas beta-amilóides entre as
células dos neurônios. [15] Algumas teorias preveem que a formação de placas beta-amilóides e NFT podem ser induzidas
por condições inflamatórias sistêmicas que causam danos às células nervosas que desencadeiam a doença de Alzheimer. A
formação de A placa beta-amilóide e o NFT causam anormalidades no processo de comunicação das células dos neurônios.
[7],[10],[16]
A placa beta-amilóide é derivada da proteína precursora amiloide (APP) que está na membrana celular neuronal. Na doença
de Alzheimer, a enzima que degrada a APP é a enzima β-secretase e produz uma proteína amiloide insolúvel. A proteína
mais amiloide cortada pela enzima β-secretase e, em seguida, essas proteínas se combinarão para formar uma placa entre
as células dos neurônios e são chamadas de placas beta-amilóides. A deposição de placas beta-amilóides entre as células
neuronais inibirá a liberação e a captura de neurotransmissores entre as células dos neurônios. Esta condição pode
atrapalhar a entrega de informações no cérebro, desencadeando a doença de Alzheimer. [6],[15],[17],[18]
Uma doença crônica que ocorre em pessoas idosas pode aumentar a quantidade de placa beta-amilóide no cérebro. A
inflamação que ativa as células gliais cerebrais devido à infecção bacteriana também causa o aumento da placa beta-
amilóide no cérebro. [6],[15],[16],[18]
O NFT também é conhecido por desempenhar um papel na formação da doença de Alzheimer. As células dos neurônios têm
microtúbulos ou citoesqueletos compostos de proteínas tau. À medida que a proteína tau se dissocia, os microtúbulos nas
células dos neurônios também são danificados. A proteína tau dissociada se combinará para formar um emaranhado
chamado NFT. Danos aos microtúbulos nas células dos neurônios fazem com que a entrega de nutrientes essenciais nas
células dos neurônios seja interrompida, resultando em morte celular neuronal. [13]
é um patógeno que desempenha um papel na patogênese da doença periodontal. Além disso, cerca de 40% a 100% dos
pacientes adultos com periodontite são conhecidos por se apresentarem devido a infecções dessas bactérias oportunistas.
[19],[20]
P. gingivalis são bactérias anaeróbias obrigatórias não móveis, sacarolíticas, gram-negativas em forma de bastonete [Figura
1]. [22] Essas bactérias formarão uma colônia preta nas placas de ágar sanguíneo e precisarão de ferro para o crescimento.
Esta condição ocorre em cultura bacteriana por 6 a 10 dias e formará o acúmulo de hemoglobina sanguínea na placa de ágar
sangue, fazendo com que a colônia fique preta. [23],[24]{Figura 1}
O habitat primário de P. gingivalis está no sulco subgengival da cavidade oral humana. P. gingivalis também se torna um
colonizador secundário no estágio de formação da placa dentária e adere ao Streptococcus gordonii e Prevotella intermedia
como colonizadores de placa formadora de placa primária. [21],[24]
libera o fator virulência para penetrar na gengiva e causar dano tecidual direto ou indireto devido à resposta inflamatória. Os
fatores de virulência de P. gingivalis são usados para formar colônias, evitar o sistema imunológico do hospedeiro e iniciar
danos nos tecidos. [7],[24],[25]
P. gingivalis sobrevivem e se reproduzem no tecido hospedeiro, protegendo-se com material protetor externo para evitar o
sistema imunológico antes de formar uma colônia. Essas bactérias liberam fatores de virulência, como fímbrias, cápsulas,
lipopolissacarídeos (LPS), hemaglutinina, gengibre, proteína de membrana e vesículas de membrana. As alterações
influenciam a expressão de fatores de virulência no ambiente fora do periodontal. Se ativado no hospedeiro que o beneficia,
esse fator de virulência pode causar rapidez e destruição maciça do tecido periodontal, reabsorção óssea, induzem a
produção de citocinas e inibem os mecanismos de proteção do hospedeiro. [7],[25]
P. gingivalis tem fímbrias A (FimA), que funciona como um fator de virulência ligado à placa subgengival dos primeiros grupos
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colonizadores Streptococcus e Actinomyces na superfície da raiz do dente. A FimA é um dos fatores de virulência em P.
gingivalis para a ligação desta bactéria ao epitélio gengival via receptor de integrina. FimA também pode se ligar ao
fibrinogênio, fibronectina, proteína rica em prolina salivar e lactoferrina. [26],[27]
LPS de P. gingivalis contribuem para a reabsorção óssea alveolar ativando osteoclastos. Esse fator de virulência também
causa reabsorção óssea induzindo secreção de citocinas, como IL-β e necrose tumoral do abscesso e PGE2. O lipídio A de P.
gingivalis tem uma estrutura única, na qual a forma tetra-acila não fosforilada do lipídio A é inerte à ativação do receptor Toll-
like 4 (TLR 4) para que esta bactéria possa evitar o sistema imunológico. [26],[28]
A protease mais importante é a gengibre, que consiste em RgpA e RgpB (arginina) e Kgp (lisina). As especificações desta
enzima são muito amplas, incluindo a destruição da estrutura das proteínas do hospedeiro, como colágeno, fibronectina e
laminina. Este fator de virulência também degrada os inibidores teciduais da matrixproteinase (MMP). [24],[29],[30]
de Alzheimer A condição de disbiose por biofilme oral pode afetar o funcionamento normal do cérebro e potencialmente
causar danos depressivos e o desenvolvimento de demência. Quando inseridas na corrente sanguínea, essas bactérias
podem atingir outros órgãos, como o coração e o cérebro. [16],[24],[31]
A gengibalina, uma enzima protease de P. gingivalis, pode danificar o endotélio dos vasos sanguíneos degradando junções
apertadas nas células, causando perda da integridade da barreira hematoencefálica (BBB). A integridade prejudicada do BBB
permite que essas bactérias entrem no cérebro e danifiquem as células dos neurônios e ativem a formação de placas beta-
amilóides e NFT. [16],[24]
A enzima protease da gengibre de propriedade da P. gingivalis também pode impedi-la de invadir o sistema imunológico do
hospedeiro enquanto estiver na corrente sanguínea. Este fator de virulência trabalha para suprimir a quantidade de
interleucina-2, de modo que causa diferenças na resposta das citocinas ao sistema imunológico e afeta o equilíbrio das
células T-helper 17. [8],[32]
Pesquisa conduzida por Dominy et al. encontrou gengibre R2 (RgpB) no hipocampo e gengibre Lys (Kgp) no córtex cerebral
de pacientes com Alzheimer. O estudo também relatou a bactéria P. gingivalis no cérebro, detectando o gene hmuY no córtex
cerebral e no líquido cefalorraquidiano em pacientes com Alzheimer. O córtex cerebral e o hipocampo são partes do cérebro
que funcionam como controlador cognitivo de uma pessoa. Portanto, danos a esta área podem causar a doença de
Alzheimer. [8],[30],[33]
A presença de P. gingivalis ou seus fatores de virulência no cérebro serão capturados como antígenos por células da
micróglia como uma célula apresentadora de antígenos. TLR4 e CD14 na micróglia se ligam ao antígeno e, em seguida,
liberam o mediador inflamatório IL-1β. Este mediador inflamatório liga-se então à IL-1R nas células dos neurónios e aumenta
a atividade da catepsina B nos lisossomos. Este golpeA dição pode desencadear a formação de placa beta-amilóide no
cérebro. Um aumento contínuo na placa beta-amilóide pode influenciar a hiperfosforilação da proteína tau em neurônios
intracelulares para formar um NFT. A ativação de células NF-κB (fator nuclear kappa-light-chain-enhancer de células B
ativadas) devido à resposta inflamatória de antígenos por células da micróglia também libera a enzima glicogênio sintase-3β,
que desempenha um papel na formação de NFT [Figura 2]. [8],[34],[35]{Figura 2}
biomolecular Vários estudos revelaram uma possível correlação entre a infecção por P. gingivalis e a incidência da doença de
Alzheimer. O envolvimento de P. gingivalis com Alzheimer pode ocorrer através de dois mecanismos, a saber, a bacteremia
de P. gingivalis para o cérebro, que causa uma resposta inflamatória no cérebro. Desencadeia a formação de placas
amiloides e a liberação de mediadores inflamatórios da periodontite para a circulação inflamatória sistêmica que pode atingir
as células dos neurônios e desencadear a formação de placas beta-amilóides. [6],[35]
A prevenção da doença de Alzheimer não é feita apenas através da manutenção da higiene oral, mas também através da
prevenção biomolecular. Uma pequena molécula que pode inibir a liberação de gengibre está sendo desenvolvida por Dominy
et al. e foi publicada pela primeira vez em 2019. [30] A molécula inibidora de COR271 Kgp administrada por via oral em
camundongos efetivamente reduz a infecção por P. gingivalis no cérebro e previne a ruptura interna no hipocampo. Outra
molécula, a COR388, que funciona para inibir a gengiva, ainda está em fase experimental. [30]
Conclusão
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Os fatores de virulência de P. gingivalis podem manipular o sistema imunológico e causar imunossupressão, danos teciduais
e induzir danos neuronais. A imunossupressão induzida pela gengibre e a condição de imunossupressão em idosos
desencadeiam processos neurodegenerativos. A bacteremia faz com que as bactérias se movam para a área BBB no
cérebro.
Este estudo foi apoiado pelo PUTI Grant da Universitas Indonesia (Grant: NKB-4823/UN2. RST/HKP.05.00/2020).
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