REPARO: REGENERAÇÃO E CICATRIZAÇÃO

O reparo consiste na substituição das células e tecidos alterados por um tecido neoformado
derivado do parênquima e/ou estroma do local injuriado. Após a agressão e morte dos tecidos ocorre
o reparo que se processa de duas formas, por regeneração (regenerar = re-produzir, ou produzir de
novo) ou cicatrização.
A regeneração é o processo pelo qual as células que morreram, devido à agressão, são
substituídas pelas células do parênquima do mesmo órgão. Já a cicatrização é uma resposta
fibroproliferativa, considerada um o processo em que as células lesadas não são substituídas por
células parenquimatosas, mas por tecido fibroso: cicatriz. Estes mecanismos não se excluem
mutuamente, ou seja, após lesão, no mesmo tecido pode haver regeneração e cicatrização.
Primeiro passo da cicatrização é a instalação de reação inflamatória – células do exsudato de
células fagocitárias reabsorvem restos celulares e sangue extravasado. Em seguida há proliferação
fibroblástica e endotelial formando o tecido conjuntivo cicatricial (tecido de granulação).
Finalmente há remodelação com redução do volume da cicatriz. A cicatrização pode ser de primeira
ou secunda intenção. A primeira ocorre em incisões cirúrgicas - bem orientada com um mínimo de
fibrose possível. A cicatrização primária envolve a reepitelização, na qual a camada externa da pele
cresce fechada. A de segunda ocorre o preenchimento de grandes espaços de tecidos destruídos
como úlceras, lacerações extensas de pele e músculos, abscessos. A cicatrização por segunda
intenção ocorre inevitavelmente com a formação de grande quantidade de tecido cicatricial. Assim,
a cicatrização por segunda intenção difere da primeira por: 1. Perda de grande quantidade de tecido
2. Presença de uma maior quantidade de restos necróticos e exsudato inflamatório 3. Formação de
maior quantidade de tecido de granulação 4. Produção de cicatriz mais extensa.
O que vai depender para que uma reparação se processe por regeneração ou cicatrização, é a
extensão da lesão e o órgão lesado. A regeneração depende do tipo de tecido, da intensidade da lesão
e da manutenção da estrutura prévia do tecido. Se vai haver ou não cicatrização vai depender do
tipo de tecido, da Intensidade da agressão e da manutenção da membrana basal, do esqueleto do
tecido.
Quelóides e cicatrizes hipertróficas são distúrbios da cicatrização, e diferenciados pelo
comportamento clínico; quelóides ultrapassam os limites da incisão enquanto as cicatrizes
hipertróficas permanecem confinadas aos limites da incisão. Ambas são decorrentes de resposta
inflamatória excessiva durante a cicatrização, com perda do controle normal entre síntese e
degradação. Dentre os fatores implicados em sua patogênese incluem-se: trauma, disfunção de
fibroblastos, níveis aumentados de fatores de crescimento ou outras citocinas e diminuição da
apoptose. São mais comuns em negros e em orientais.
Os tecidos são classificados de acordo com a capacidade de proliferar, com a capacidade de as
células entrarem no ciclo celular, não no período embrionário, mas no período da vida adulta.
Existem células que estão em G0 (repouso), em fase quiescentente (repouso) e são classificadas
como células estáveis e que apensar de possuírem um baixo nível de replicação, quando submetidos
a estímulos para divisão celular são capazes de regenerar o tecido de origem. O melhor exemplo é
o tecido hepático.
A regeneração hepática, representa um mecanismo de proteção orgânica contra a perda de
tecido hepático funcionante seja por injúria química, viral, perda traumática, ou por hepatectomia
parcial. A restauração ocorre por hiperplasia celular compensatória do parênquima remanescente,
de forma regulada e precisa, até o fígado atingir seu peso original, com pequena variação de 5 a
10%. A cinética da resposta regenerativa inicia-se pela síntese de DNA, que ocorre 12 - 16 h após
a hepatectomia parcial, sendo o pico máximo observado 24 a 26 h após a cirurgia. Em seguida ocorre
uma onda de mitoses, cujo pico é verificado aproximadamente 8 h mais tarde. Todas as células
hepáticas (hepatócitos, células endoteliais, de Kupffer, de Ito e ductais) proliferam para substituir a
perda do tecido hepático. No entanto, os hepatócitos (célula de natureza epitelial, altamente
diferenciada) são os primeiros a proliferar, sendo que a maioria dos estudos focalizam essas células
por elas constituirem cerca de 90% da massa hepática e 60 % do número total de células.
A regeneração de células estáveis é considerada um processo compensatório. Os órgãos que
possuem essa capacidade de crescimento compensatório são os rins, o pâncreas, as glândulas
adrenais, a tireoide, os pulmões de pacientes jovens e o fígado. No caso hepático, a regeneração
acontece por meio da replicação de células maduras sem o envolvimento de célula tronco. Os
hepatócitos são células quiescentes que, quando estimuladas por determinadas substâncias, possuem
a capacidade de multiplicação celular. Nesse exemplo, as principais substâncias são as citocinas e
os fatores de crescimento polipeptídeos.
As células que estão continuadamente no ciclo celular: sempre em replicação são chamadas
células lábeis, como por exemplo, as células da epiderme. Outro exemplo é a mucosa intestinal, as
suas células estão em contínua proliferação a partir das criptas, migram e descamam para o lúmen.
A medula óssea é outro tecido lábil. As células sanguíneas são destruídas a nível do baço e do
sistema macrofágico-monocítico, removidas e repostas imediatamente a partir das células mãe que
estão na medula óssea.
Existem tecidos que após a vida embrionária muito dificilmente reentram no ciclo celular, por
isso não são capazes de se dividir, como por exemplo os miócitos e os neurônios, que são chamadas
de células permanentes. Assim, entende-se porque é que o infarto do miocárdio não se faz por
regeneração, mas por cicatrização. As células vizinhas não têm capacidade de proliferar e
substituírem a área lesada, assim esta é substituída por tecido fibroso. A capacidade de regeneração
do músculo estriado é muito limitada, podendo-se dizer que a capacidade de regeneração do
músculo cardíaco é inexistente. Deve-se lembrar, entretanto, que as células musculares estriadas
podem apresentar hipertrofias acentuadas. Já as lesões no cérebro não são reparadas por fibroblastos,
mas sim por astrócitos. O tecido necrótico é substituído por astrócitos que formam fibras gliais
(gliose) lembrnado que estas células não possuem a mesma capacidade funcional dos neurônios,
podendo assim o paciente apresentar sequelas. Quando ocorre a reparação dos nervos o processo é
de regeneração. Como as células do sistema nervoso não se multiplicam, a regeneração ocorre pela
neoformação do axônio e isto só é possível quando o corpo celular não sofreu morte e necrose.
Se um tecido for constituído por células lábeis, ou estáveis a tendência é haver regeneração.
Porque o tecido é capaz de reparar por proliferação aquelas células que morreram. Mas no caso de
ser um tecido constituído por células permanentes, mesmo que a intensidade da agressão seja
pequena, vai haver reparação por cicatrização, exceto no tecido cerebral (na morte de neurônios).
Se a lesão tecidual for extensa, vai haver grande destruição do tecido, mesmo que isto aconteça
num tecido de células lábeis e estáveis, isto pode evoluir para uma reparação por cicatrização,
dependendo da intensidade da agressão e do comprometimento da matriz extracelular (MEC). É o
que acontece quando há formação do tecido de granulação, após um processo inflamatório, a
reparação faz-se por cicatrização.
Quando se inicia um processo inflamatório, que é sempre um mecanismo de defesa contra um
agente agressor, simultaneamente, também se dá início aos mecanismos desencadeadores de reparo
(cicatrização e regeneração). A resposta dos tecidos à injúria é um acúmulo de células inflamatórias
na região atingida. Dentro das primeiras 24 horas, estas células acumuladas são principalmente
polimorfonucleares (neutrófilos por exemplo). Posteriormente, os macrófagos mononucleares)
tornam-se mais numerosos, e por volta do 3º dia, os fibroblastos começam a proliferar. Novos
capilares avançam para a zona lesada, enquanto material extracelular, produzido pelos fibroblastos,
começa a acumular-se. Este conjunto de células, material extracelular (fibras e componentes da
substância fundamental) e vasos neoformados constituem o tecido de granulação jovem. O tecido
de granulação se caracteriza macroscopicamente pelo aspecto róseo granular, e microscopicamente
pela proliferação de vasos e fibroblastos. Com o passar do tempo, este tecido de granulação
modifica-se paulatinamente, tornando-se maduro e adquirindo aspectos e funções diferentes
daqueles dos primeiros dias (Figura 1).
Outro fator importante é a matriz extracelular, que contribui para a sustentação e conexões da
célula com o tecido conjuntivo. Se esta matriz for extensamente lesada a reparação faz-se por
cicatrização.
Depois da morte de um conjunto de células num tecido, as células lábeis ou estáveis adjacentes
são estimuladas a crescerem ou a proliferarem para substituírem as células mortas. Os estímulos,
para as células entrarem no ciclo celular, são os mediadores químicos e fatores de crescimento. Estes
últimos são os maiores estimuladores positivos para as células proliferarem.
Quando as células começam a proliferar, a regenerar, esse crescimento não se pode dar de forma
descontrolada e ilimitada, porque se não se forma um tumor. A proliferação não controlada é um
princípio básico das neoplasias. Por isso tem de haver estímulos negativos para parar a proliferação.
Um dos estímulos negativos mais potentes é a chamada inibição por contato. Ou seja, quando as
células começam a proliferar e começam a entrar em contato umas com as outras, desenvolvem
ligações célula a célula, e isso é um potente estímulo para que a proliferação pare.
Um elemento muito importante durante a reparação celular e que precisa de se manter íntegro
para que ocorra regeneração é a matriz extracelular. Esta consiste basicamente, em proteínas
estruturais fibrosas (que incluem vários tipos de colágeno e glicoproteínas de adesão), e numa
matriz intersticial constituída por proteoglicanos. A matriz extracelular tem um papel muito
importante na estimulação da proliferação e diferenciação celular, direciona a migração celular
entre os tecidos e permite a adesão das células aos tecidos.
As células parenquimatosas ligam-se à matriz extracelular através de integrinas. Assim, as
integrinas, medeiam o contato entre as células e a proteínas da matriz (colágeno e fibronectina) e
permitem, também a transmissão de estímulos da matriz para o núcleo da célula. Estes estímulos
induzem proliferação, diferenciação e síntese de proteínas que interferem na migração celular. A
matriz é um elemento extremamente ativo e dinâmico. Para que se processe regeneração é
essencial a comunicação entre as células do parênquima e os elementos da matriz.

ATENÇÃO: Os processos de reparação dependem do tipo de células que constituem

um tecido, dependem da intensidade e extensão da agressão e se a matriz extracelular ficou
intacta ou não.
Figura 1.

MEC ou MED= MATRIZ EXTRACELULAR.

Profa. Dra. Andrea Vanessa Pinto Domeneghini

Imunologia – UNICEP - Texto Adaptado.