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ENFERMEDAD DE PRINGLE

Enfermedad de Pringle
Sinonimia Esclerosis tuberosa de Bourneville-Pringle, epiloia Definicin Sndrome neurocutneo autosmico dominante de origen mesoectodrmico, caracterizado por angiofibromas cutneos faciales, manchas hipomelanticas, fibromas subungueales, epilepsia y retraso mental. Datos epidemiolgicos La prevalencia es de 1 en 6 000 a 170 000 nacidos vivos. Afecta a cualquier raza y sexo. Es congnita o se manifiesta durante la niez. Se observa en uno de cada 50 pacientes con retraso mental. Etiopatogenia Genodermatosis autosmica dominante de expresividad variable; en 50 a 75% se trata de mutaciones nuevas. La heterogeneidad gentica explica la variabilidad clnica. Los loci se han identificado en los cromosomas 9 q34 (TSC-1) y 16 p 13.3 (TSC-2). Hay antecedentes familiares en 33% de los enfermos. Las alteraciones son de origen mesoectodrmico. No se entiende bien la patogenia; intervienen factores de crecimiento, enzimas y alteracin de la migracin de las clulas neurales. El complejo de la esclerosis tuberosa es un trastorno autosmico dominante que resulta de mutaciones en cualquiera de los dos genes, el TSC1 o el TSC2, los cuales codifican para las protenas hamartina y tuberina, respectivamente. Estas dos protenas, en su estado normal, funcionan como un complejo que inhibe la proliferacincelular. Sin embargo, entre el 15% y el 20% de los pacientes con el fenotipo caracterstico para el complejo de la esclerosis tuberosa, no presentan mutaciones en ninguno de estos dos genes y las manifestaciones clnicas son menos evidentes. La enfermedad tiene una expresin variable con penetracin completa en su forma clsica. La incidencia del complejo de la esclerosis tuberosa se estima en 1 de 6.000 recin nacidos vivos. Dos de cada tres casos tienen presentacin espordica, producto de una mutacin de novo. La base molecular de esta entidad se asocia a la inactivacin de unos de los dos genes, deTSC1 localizado en el cromosoma 9q34 o de TSC2 localizado en el cromosoma 16p13.39,11. Las mutaciones en TSC1 y TSC2 estn igualmente representadas en la forma familiar de la enfermedad; sin embargo, las mutaciones en TSC2 se encuentran con mayor frecuencia en los casos espordicos. Aunque se han identificado en el gen TSC2 grandes deleciones y mutaciones de cambio de sentido (que generan un cambio en la secuencia de los aminocidos de la protena), la mayora de mutaciones del gen TSC1son pequeas y dan como resultado una protena truncada sin sentido.

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Para que el complejo de la esclerosis tuberosa se manifieste clnicamente, se requiere que ambos genes se inactiven,de acuerdo con la teora de los dos impactos, o hiptesis de Knudson, propuesta por Alfred Knudson en 19715, en ella se plantea que ambos alelos del gen supresor tumoral deben tener la mutacin (dos impactos), en el que el primer impacto es hereditario y est presente en todas las clulas (lnea germinal), pero no tiene efecto biolgico debido a la existencia de un segundo alelo que lo compensa. El problema sucede cuando este alelo es alterado por una segunda mutacin (segundo impacto); es entonces cuando se pierde totalmente la funcin de la supresin tumoral. El complejo de la esclerosis tuberosa de segundo golpe, de manera general, se debe a grandes deleciones, lo que genera prdida del estado de heterocigoto, mecanismo patognico que se ha descrito para la mayora de las lesiones de este complejo. Cuando los dos genes se encuentran inactivos, la clula no puede producir la protena que codifica en condiciones basales, por lo cual, en este caso, a nivel celular la enfermedad se comporta como recesiva ya que requiere de la inactivacinde ambos genes. La prdida del estado de heterocigoto en los genes que codifican para la hamartina y la tuberina, se encuentra en todos los tumores asociados al complejo de la esclerosis tuberosa, excepto en los astrocitomas gigantes subependimariosy los rabdomiomas, en los cuales ocurre espordicamente, aproximadamente, en 25% de los pacientes con fenotipo de complejo de la esclerosis tuberosa, y no tiene mutaciones ni en TSC1 o TSC2, lo que harapensar que existen otros mecanismos patognicos. Otras hiptesis que se han planteado para los pacientes en los cuales no se evidencia la mutacin de TSC1 o TSC2 es la posible existencia del gen TSC3 y de mosaicos. Los productos proteicos de TSC1 y TSC2 interactan con gran afinidad para formar un heterodmero funcional hamartina-tuberina (TSC2:TSC1). El producto de TSC2contiene un dominio para las protenas activadoras de la GTPasa que actan inhibiendo la activacin de la cascada mTOR (Short Mammalian Target of Rapamycin); esta cinasatiene un papel central en el crecimiento y la proliferacin celulares, por medio de la regulacin de la sntesis de ribosomas y, por ende, en la traduccin del ARN. Por otra parte, la funcin especfica del producto de TSC1 en el heterodmero est menos establecida, pero parece que tiene que ver con la estabilidad de este complejo. Sin la hamartina ni la tuberina actuando sobre el mTOR, la cascada de proliferacin celular estara en constante actividad, causando un aumento del crecimiento y dando lugar a los hamartomas, que son tumores benignos caractersticos del complejo de la esclerosis tuberosa. Las manifestaciones neurolgicas estn presentes en el 80% de los pacientes con este complejo, incluyen epilepsia, trastornos cognitivos, anormalidades en el comportamiento como trastorno del espectro autista, trastorno de dficit de atencin e hiperactividad y del sueo, y son causadas por la presencia anatmica de los tubrculos corticales, y los ndulos subependimarios. Los tubrculos corticales pueden estar presentesdesde la semana 20 de gestacin, persisten durante todala vida, no se vuelven malignos y, en general, sufrenuna transformacin qustica o se calcifican. Las convulsionesalcanzan una prevalencia del 70% al 80%, puedenser de cualquier tipo y, generalmente, son resistentesal tratamiento farmacolgico, debido a que el foco quedispara la epilepsia pertenece a la lesin cortical. El desarrollointelectual de estos pacientes y su deterioro serelacionan con el inicio del tratamiento anticonvulsivo,y la cantidad y el tamao de las lesiones. Por lo tanto,aqullos que no han presentado lesiones anatmicas cerebralescon sus subsecuentes manifestaciones neurolgicasa los 5 aos, tienen un pronstico muy favorabledesde el punto de vista intelectual.

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Los angiomiolipomas renales, generalmente, asintomticosen la niez, estn presentes entre el 55% y el75% de los pacientes con complejo de la esclerosis tuberosay la edad de presentacin es alrededor de los 10 aos; son tumores benignos compuestos por vasos anormales,clulas musculares inmaduras y clulas adiposas.La presentacin ms usual es bilateral y mltiple. Otras lesiones que se pueden presentar en el rin son quistes, enfermedad renal poliqustica y carcinoma renal, a menor de edad (25 aos antes) pero con la misma incidencia que en la poblacin sana. El rabdomioma cardiaco, intramural o intracavitario, es el tumor benigno ms comn en la niez. En el complejo de la esclerosis tuberosa se presenta, aproximadamente, en 60% de los pacientes y puede ser la primera manifestacin, ya que se puede diagnosticar in tero por medio de ecografa. Tiene un curso benigno, con tendencia a la desaparicin con el tiempo sin ocasionar mayor sintomatologa, slo en algunos casos con arritmias. La piel es otro de los rganos afectados en la mayora de los pacientes, con diferentes tipos de lesiones a determinadas edades. Desde el nacimiento se pueden presentar mculas hipopigmentadas, llamadas en hoja de fresno por su apariencia morfolgica similar a esta planta como las que present nuestro paciente en tronco, glteos y escpulas. A esta misma edad se pueden presentar lesiones hipopigmentadas del pelo (poliosis). Alrededor de los 5 aos, se presentan los angiofibromas antes llamados adenomas sebceos que son caractersticos de lospacientes con complejo de la esclerosis tuberosa. Se caracterizan por ser ppulas entre pardas y rojas con milmetros de longitud, que se presentan principalmente sobre el surco nasolabial, la nariz, las mejillas y la quijada. En orden cronolgico, seguiran los parches de Shagreen que son placas levantadas, firmes, en la regin lumbosacra, con pliegues longitudinales en su interior, de color pardusco amarillento o del mismo tono de la piel. En la adolescencia se pueden presentar los fibromas alrededor de las uas y debajo de ellas, llamados tumores de Koenen; son de un tono parecido a la piel o eritematosos, con un tamao que puede ir hasta un cm, mltiples, en manos o pies, y que tienden a crecer con el pasar de los aos. Por ltimo, las lesiones menos frecuentes y que se pueden presentar en los adultos, son las lesiones hipopigmentadasen las extremidades, en forma de confeti. La linfangiomatosis es un trastorno raro, de etiologa desconocida, en la cual hay presencia de clulas musculares atpicas peribronquiales, perivasculares y perilinfticas en el tejido pulmonar. Es ms frecuente en mujeres jvenes y se asocia con el complejo de la esclerosis tuberosa en 26% de los casos. Es una enfermedad progresiva, que se caracteriza clnicamente por disnea, neumotrax, hemoptisis, tos, corpulmonale, dolor torcico y, eventualmente, falla respiratoria. Se presenta de manera casi exclusiva en mujeres, lo cual sugiere una relacin con los estrgenos como posible causa de la migracin de estas clulas hacia el pulmn, lo que recuerda que en el TSC2 existe un sitio de unin para los estrgenos que in vitro se ha demostrado que acta como receptor de esta hormona.

Cuadro clnico Se caracteriza por la trada de angiomas cutneos, epilepsia y retraso mental, de expresividad y gravedad variables. Los angiomas cutneos, llamados antes adenomas sebceos, son tumores pequeos pequeos, semiesfricos, de 1 a 10 mm, lisos, aislados o confluentes, que se distribuyen

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de manera simtrica en la parte central de la cara, Afecta el dorso y las aletas nasales, los surcos nasogenianos, mejillas y mentn; son duros, del color de la piel o rojo violceo, con telangiectasias; empiezan durante la niez, se extienden hasta la pubertad y persisten de por vida. Las lesiones ms tempranas son las manchas acrmicas lanceoladas, muchas veces congnitas; se presentan en 85%; son ms frecuentes en troncos y extremidades, tienen forma de hoja de fresno miden de 1-3 cm y son poco notorias. Siempre deben buscarse en nios con crisis convulsivas no febriles. En cualquier parte de la piel, pero sobre todo en la regin lumbosacra, se presenta una zona de piel denominada piel de zapa o peau de chagrn. Se trata de una neoformacinde elevada, de color caf o dela piel, bien delimitada, de uno ovarios centmetros de dimetro, de que tiene el aspecto de una mancha eritematosa, antes de adquirir sus caractersticas tpicas. Tambin surgen placas fibrosas en frente, prpados, mejillas y piel cabelluda. Durante la pubertad, en los bordes ungueales de manos y pies aparecen pequeos fibromas de color rosado, alargados, de 5 a 10 mm, que deforman la ua; se llaman tumores de Kenen. Hay sntomas neurolgicos en 93%, como crisis convulsivas y retraso mental (62%). Las convulsiones se observan en todos los pacientes con retraso mental y en 50% de quienes no lo padecen; en general aparecen a los 5 aos de edad. Las neoplasias cerebrales son lo que da el nombre de esclerosis tuberosa a la enfermedad. Este padecimiento se ha incluido en las facodermatosis, por la presencia de tumores retinianos o facomas. Puede acompaarse de nevos, manchas caf con leche, angiomas, fibromas pndulos y gingivales, poliosis, astrocitomas, gliomas, angiolipomas, quistes renales,rabdomiomas cardiacos, hamartomas hepticos y otros. La mayora de los adultos afectados muestra fosillas en el esmalte dentario, signo muy especfico que puede ser evidente por medio de colorantes de alimentos o rosa de Bengala. La evolucin es muy lenta; 33% de los enfermos mueren antes de los 10 aos de edad, y otro 33% antes de los 25 por epilepsia, infecciones, neoplasias cerebrales, insuficiencia renal o cardiaca, o fibrosis pulmonar. Si el desarrollo mental es normal hasta la adolescencia, el retardo subsecuente es raro. El cerebro presenta mltiples anormalidades: ensanchamiento,emblanquecimiento de las circunvoluciones cerebrales,que no se observan en ninguna otra enfermedad. Son lasllamadas tuberosidades que da lugar al nombre de la enfermedad. Sobre la superficie del cerebro su anchura es de 5 mm a2 3 cm. Al corte no se aprecia una demarcacin precisa entrela materia blanca y la materia gris y la presencia de depsitosde calcio visibles en la tomografa computada (TC) y enla resonancia magntica (RM) del crneo. Ocasionalmentelos tubrculos producen bloqueos del agujero de Monro ycausan hidrocefalia. Los

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ndulos subependimarios con frecuenciase calcifican y pueden ser apreciados en placas simplesde crneo, pero se aprecian mejor con la TC, cuya presenciaes altamente sugestiva de la ET. Los pisos de los ventrculos laterales pueden ser infiltradospor masas blancas o de color blando rosado que recuerdanlas gotas de las velas encendidas. Cuando se calcifican,se aprecian en las radiografas como unas opacidades curvilneasque delinean la forma del ventrculo. Raramente, ndulosde tejido anormal se observan en los ganglios basales,tlamo, cerebelo, tallo cerebral y mdula espinal. En la observacin microscpica las tuberosidades se vencomo filas compuestas por filas intercruzadas de astrocitosfibrosos engrosados (como un astrocitoma, aunque sin laprotena glial fibrilar). En la corteza cerebral y estructurasganglionares, alteraciones de la arquitectura por la presenciade clulas anormales, neuronas monstruosas y clulasgliales, a menudo dificultan la distincin de una de otra ydesplazan a las neuronas de tamao normal y contribuyen asu apariencia catica. Los depsitos gliomatosos puedenobstruir los formenes de Monro o el acueducto o el piso delcuarto ventrculo, causando hidrocefalia. La transformacinneoplsica de clulas gliales anormales no es frecuente, puedellegar a semejar un astrocitoma de clulas grandes y menosa menudo la de un glioblastoma o un meningioma. Los tumores malignos raramente ocurren en pacientes conET, sin embargo, ms del 8 por ciento desarrollan astrocitomassubependimarios de clulas gigantes, muy cerca delagujero de Monro. Los astrocitomas pueden originarse deun ndulo subependimario. Estas lesiones son circunscritas,pueden confundirse con astrocitomas malignos o con el glioblastomamultiforme. Raramente, los astrocitomas de clulas gigantes tienen unatransformacin maligna, son avasculares sin necrosis, y estnintegrados por una poblacin homognea de astrocitos biendiferenciados. La progresin a la malignidad est asociadacon la aparicin de figuras mitticas y una zona de necrosis. La funcin mental se deteriora lentamente aunque puedemantenerse dentro de lmites normales. Excepcionalmentehay una debilidad espstica o coreoatetosis leve de las extremidades,en algunos casos hay hidrocefalia de tipo obstructivo.Como en cualquier estado de dficit cognitivo severo,una variedad de peculiaridades motoras no especficas talescomo el llanto, balbuceo, movimientos de balanceo estereotipados,movimientos anormales de las manos y de los dedos. Aproximadamente en la mitad de los casos, hay alteraneoplsica de clulas gliales anormales no es frecuente, puedellegar a semejar un astrocitoma de clulas grandes y menosa menudo la de un glioblastoma o un meningioma. Los tumores malignos raramente ocurren en pacientes conET, sin embargo, ms del 8 por ciento desarrollan astrocitomassubependimarios de clulas gigantes, muy cerca delagujero de Monro. Los astrocitomas pueden originarse deun ndulo subependimario. Estas lesiones son circunscritas,pueden confundirse con astrocitomas malignos o con el glioblastomamultiforme. Raramente, los astrocitomas de clulas gigantes tienen unatransformacin maligna, son avasculares sin necrosis, y estnintegrados por una poblacin homognea de astrocitos biendiferenciados. La progresin a la malignidad est asociadacon la aparicin de figuras mitticas y una zona de necrosis. La funcin mental se deteriora lentamente aunque puedemantenerse dentro de lmites normales. Excepcionalmentehay una debilidad espstica o coreoatetosis leve de las extremidades,en algunos casos hay hidrocefalia de tipo obstructivo.

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Como en cualquier estado de dficit cognitivo severo,una variedad de peculiaridades motoras no especficas talescomo el llanto, balbuceo, movimientos de balanceo estereotipados,movimientos anormales de las manos y de los dedos. Aproximadamente en la mitad de los casos, hay alteracionesafectivas y de la conducta, a menudo de tipo hipercinticoo agresivo, adems del dficit cognitivo, que a menudose diagnostica errneamente con un tipo primario de psicosis. Pueden existir deformidades musculoesquelticas comoresultado de alteraciones del tono, tales como contracturasen flexin, tendencia al pie equino, etc.9 La enfermedad afecta muchos rganos adems de la piely cerebro; puede asumir muy diversas formas de presentacin,desde la menos severa ( forme frust ), de difcil diagnstico,la cual no es posible detectar fcilmente y que no sediagnostica con precisin. La epilepsia en la ET puede presentarse desde el nacimientocon crisis de flexin o salaam. Los ataques epilpticos puedenpersistir a lo largo de toda la vida, aunque en la edad adultase pueden convertir en crisis parciales complejas o tnico-clnicas. En un momento, las crisis afectan al 80 por ciento de los pacientes con ET. Las crisis se pueden presentar desde antesde los dos aos de edad. La inteligencia es normal en un cuartode los pacientes con epilepsia, pero todos los pacientes con dficitcognitivo tienen epilepsia. Las crisis pueden ser controladascon la medicacin antiepilptica habitual. La literatura mdica contiene numerosos reportes de pacientesen los cuales las funciones mentales estn preservadasy que nunca han tenido convulsiones. Las manifestaciones en la piel se observan en aproximadamenteel 90 por ciento de los pacientes con ET, las manchas congnitas hipomelnicas aparecen antes de cualquierotra lesin drmica, las cuales adoptan un patrn lineal sobreel tronco o los miembros y el tamao puede variar desdeunos cuantos milmetros a varios centmetros; su configuracines oval, con uno de los extremos redondeado y el otropuntiagudo, con la forma de hojas de fresno, que son apreciadasfcilmente con la lmpara de Wood de rayos ultravioleta,con lo que se demuestra la ausencia de melanoblastos,los cuales normalmente absorben esta luz que est en el rangode los 360 nM de longitud de onda. Estas lesiones puedenhacerse rosadas cuando se frotan y contienen glndulassudorparas. Aunque con frecuencia no estn presentes en lacara o en la cabeza, hay ocasionalmente un mechn de pelo blanco (poliosis). A la microscopia electrnica se aprecia un nmero normalo reducido de melanocitos, pero su doparreaccin estreducida y los melanosomas son pequeos. Gold y Freeman al igual que Fitzpatrick y colaboradores han enfatizado enla frecuencia de estas lesiones leucodrmicas y de su valoren el diagnstico de la ET durante la infancia, antes que laapariencia misma de las lesiones cutneas. Otras alteraciones dermatolgicas tpicas, tales como losangiofibromas faciales que se presentan en el 75% de loscasos,24 las cuales aparecen antes de los cuatro aos de edad y pueden confundirse con acn y pueden requerir de dermoabrasinrepetida. Las lesiones faciales bien desarrolladas (adenomas dePringle), patognomnicas de la ET, estn presentes en el 90por ciento de los pacientes mayores de 4 aos. Tpicamenteson ndulos de color rojo o rosado con superficie lisa y brillosa,con tendencia a localizarse en los surcos nasolabiales,las mejillas y la barba; algunas veces son angiofibromas. Lasglndulas sebceas estn afectadas de manera pasiva. Lamanifestacin ms temprana de la angiofibromatosis facialpuede ser un ligero eritema sobre las mejillas, la frente, quese intensifica con el llanto. La presencia de

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grandes placasde tejido conectivo sobre la frente es habitualmente consideradacomo una forma severa de la ET. Sobre el tronco, el diagnstico de una placa con piel conaspecto de piel de gallina, en realidad una placa de fibrosissubepidrmica, se encuentran ms a menudo en la reginlumbosacra. Aparece como un rea plana, ligeramente elevada,de color carne de 1 a 10 cm de dimetro, con aparienciade piel de puerco o de elefante o de piel de naranja. Otros cambios comunes, no son por s mismos diagnsticos, e incluyen impresiones fibroepiteliales (fibromas blandos),manchas de caf con leche y hemangiomas color vino. Estalesin se presenta en el 21% de los pacientes con ET2 y seinician entre los 2 y los 6 aos de edad. Los fibromas ungueales son ppulas rojizas que pueden desplazary distorsionar el lecho ungueal. Estas lesiones se encuentranen el 19% de los pacientes con ET, son ms frecuentes enlos adolescentes que en los adultos y son especficos de la ET. Otro sitio de afeccin fibromatosa es el lecho ungueal, con fibromassubungueales que aparecen durante la pubertad y sedesarrollan conforme aumenta la edad. Los pacientes puedenpresentar fibromas sublinguales o perilinguales. Dentro de las manifestaciones oculares, en la mitad delos casos, se pueden observar en el fondo de ojo placas griseso amarillas (en realidad tumores gliomatosos) en la retinacerca del disco ptico o alejados de l. Van der Hoeve usel trmino facoma, trmino que se ha usado para todas lasenfermedades neurocutneas de esta clase. Las facomatosisson un grupo de enfermedades que afectan piel, sistema nerviosocentral, vasos sanguneos y globo ocular. La mayorade ellas se presentan desde la niez. En la ET el dato msfrecuente fue la hipopigmentacin del iris en el 10% de lospacientes. Los facomas retinianos estn compuestos principalmentede componentes neuronales y gliales, pero ocasionalmentese agrega tejido fibroso. Para su diagnstico esnecesario un grupo multidisciplinario, incluyendo al oftalmlogo Pediatra. El facoma retiniano, a menudo llamadas lesiones enmora , son astrocitomas de la retina. El mdico puede sospecharesta lesin cuando hay la ausencia del reflejo rojo en el recin nacido. La presencia de dos o ms facomas retinianossugiere altamente la presencia de ET.20 Las lesionesse presentan en el 50 al 75% de los pacientes. Un facomaretiniano tiene la apariencia caracterstica de una gran lesinmultinodular con apariencia de frambuesa, la cual se puedeconfundir con un retinoblastoma, lo que sera indicacin deenucleacin del ojo. Tambin se pueden observar placas retinianasacrmicas o hematomas, las cuales no producen cambios en la visin. Las alteraciones cardiacas son lesiones que pueden serdetectadas por el ecocardiograma, pueden dar lugar a insuficienciacardiaca en nios por la obstruccin del flujo a uno oa ambos ventrculos, los cuales disminuyen de tamao conla edad. La mitad de los rabdomiomas del corazn se asociancon ET y s estn ubicados en la pared de la aurcula ypueden causar defectos en la conduccin. A nivel del rin la ms comn de las lesiones en la ETson los angiomiolipomas (AML), que afectan aproximadamenteal 40-80 por ciento de los pacientes. Estos hamartomastienden a ser mltiples y bilaterales y consisten en lapresencia de msculo liso, vasos sanguneos y tejido adiposo. Los quistes renales, se ven en 25% de los casos, son lasegunda lesin ms comn en la ET. Aunque no hay evidenciaque sugiera que la AML sea una lesin premalignapero cabe la posibilidad de que

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se transforme en maligna,sobre todo de carcinoma de clulas renales, a partir de clulashiperplsicas como las encontradas en la enfermedad deHippel-Lindau. Se ha emitido la teora de que los quistes renales son el resultado de la compresin provocada por loshamartomas renales con obstruccin de arteriolas, y tambinse ha observado que los hamartomas solos, sin quistes,estn menos asociados a la insuficiencia renal. Las lesiones permanecen silenciosas hasta ser slo hallazgosde autopsia. Cuando dan sintomatologa pueden manifestarsecon hematuria, dolor en el flanco o la fosa renal,dolor abdominal, nusea, vmito, fiebre, distensin abdominaly la palpacin de una masa. La presencia de dao renal con insuficiencia tienden a ser ms frecuentementeencontradas en la actualidad. En 1982, slo se haban reportadoen la literatura siete casos de insuficiencia renalcrnica asociada a ET; en 1991, ya se haban agregado veintidscasos nuevos. Lo cual se explica por el mejor manejomdico y la mayor sobrevida de los casos. La mortalidadera de 40 por ciento antes de los cinco aos, y de 75 porciento a la edad de veinte aos, aparejado al mejor controlde las crisis convulsivas. Los quistes renales pueden presentarse en los nios conET mientras que los angiomiolipomas renales pueden presentarseen los adultos. La insuficiencia renal y la hemorragiade los angiomiolipomas pueden causar la muerte. Un angiomiolipomamayor a 3.5 a 4 cm de dimetro debe ser evaluadopor angiografa para su manejo. Si es de un dimetromenor pero est produciendo sntomas, se debe tambin evaluarcon angiografa. Los angiomiolipomas sangrantes puedenprovocar un shock hipovolmico, por lo que los pacientescon ET deben ser valorados peridicamente con ultrasonidorenal, cada ao a cada tres aos. Si el angiomiolipomacrece o est siendo sintomtico se debe valorar una embolizacino una nefrectoma total o parcial. Algunos expertos recomiendan una TC o ultrasonido renalcada seis meses en las lesiones renales de ms de 3.5 a 4cm de dimetro. Una TC o un ultrasonido renal se recomiendacada ao en pacientes asintomticos con lesiones de menosde 3.5 a 4 cm de dimetro. Una incidencia ligeramenteaumentada de carcinomas de clulas renales se haobservado en pacientes con ET, donde el carcinoma de clulasrenales estuvo presente en dos de once pacientes con ETy que fallecieron por enfermedad renal. En Mxico se han publicado casos deAML asociados aET y de su manejo exitoso en un caso de paciente joven quese manej con nefrectoma y otro caso en una mujer embarazadacon la misma ciruga y con la recomendacin de noembarazarse por el peligro de sangrado. Dentro de las manifestaciones de la ET en el pulmn, lalinfoangiomiomatosis (LAM) ocurre en menos del uno porciento en casi exclusivamente pacientes del sexo femeninocon ET. Se deben tomar radiografas del trax a intervalosregulares a los pacientes con ET y revisar la funcin respiratoriacon pruebas funcionales. Se le ha considerado comouna forma frustrada de la ET. La LAM es una rara enfermedad que resulta de la proliferacinbenigna de msculo liso en el pulmn y otros rganos. Los anlisis morfolgicos de los pulmones muestranmltiples lesiones de tipo qustico que miden unos cuantosmilmetros de dimetro. Los pacientes con enfermedad avanzadapueden presentar cambios qusticos y aspecto de panalde abeja en sus pulmones, que orientan a un cuadro mixto deenfermedad intersticial y obstructiva. Las complicaciones incluyen al neumotrax, el quilotrax y la hemoptisis. Es amenudo fatal y se ha observado que puede responder a laadministracin de progesterona y/o la ooforectoma. Debidoal hecho que son las mujeres en edad reproductiva lasprincipalmente afectadas, se supone que hay un efecto hormonal,ms an que se han

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encontrado receptores de estrgenoen las lesiones, por lo que se ha observado que el tamoxifenoha sido probado en procesos de lenta evolucincon efectos benficos. Dado que los estrgenos son excretadospor el rin en forma de esteres sulfatados, ante la presenciade insuficiencia renal, el nivel de los estrgenos sricosaumenta y puede acelerar las alteraciones de la LAM. Por otro lado, la mayor sobrevida de los casos de ET ha permitidoobservar la asociacin de LAM con dao renal. Eltrasplante de pulmn puede llegar a ser necesario en casosde enfermedad severa. Con respecto al tratamiento de la LAMhasta el momento no se puede ofrecer nada en el aspectopreventivo ms que el consejo gentico.

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La LAM es una rara enfermedad que resulta de la proliferacinbenigna de msculo liso en el pulmn y otros rganos. Los anlisis morfolgicos de los pulmones muestranmltiples lesiones de tipo qustico que miden unos cuantosmilmetros de dimetro. Los pacientes con enfermedad avanzadapueden presentar cambios qusticos y aspecto de panalde abeja en sus pulmones, que orientan a un cuadro mixto deenfermedad intersticial y obstructiva. Las complicacionesincluyen al neumotrax, el quilotrax y la hemoptisis. Es amenudo fatal y se ha observado que puede responder a laadministracin de progesterona y/o la ooforectoma. Debidoal hecho que son las mujeres en edad reproductiva lasprincipalmente afectadas, se supone que hay un efecto hormonal,ms an que se han encontrado receptores de estrgenoen las lesiones, por lo que se ha observado que el tamoxifenoha sido probado en procesos de lenta evolucincon efectos benficos. Dado que los estrgenos son excretadospor el rin en forma de esteres sulfatados, ante la presenciade insuficiencia renal, el nivel de los estrgenos sricosaumenta y puede acelerar las alteraciones de la LAM. Por otro lado, la mayor sobrevida de los casos de ET ha permitidoobservar la asociacin de LAM con dao renal. Eltrasplante de pulmn puede llegar a ser necesario en casosde enfermedad severa. Con respecto al tratamiento de la LAMhasta el momento no se puede ofrecer nada en el aspectopreventivo ms que el consejo gentico.

CARACTERSTICAS CLNICAS Y RADIOGRFICAS DE LA ENFERMEDAD DE PRINGLE Criterios primarios Angiofibromas faciales Astrocitomas cerebrales Ndulos subependimarios Hamartoma o astrocitoma retiniano Tubrculos corticales Criterios secundarios Piel de zapa Fibromas ungueales Quistes renales Placas en la frente Angiolipomas renales Rabdomiomas cardiacos Linfangiomiomas o quistes pulmonares Criterios terciarios Manchas hipomelanticas Convulsiones o retraso mental Hamartomas hepticos Esclerosis focal o seudoquistes seos Fosillas de esmalte

y y y

Diagnstico definitivo: uno primario, dos secundarios o uno secundario y dos terciarios. Diagnstico probable: uno secundario y un terciario, o dos terciarios. Diagnstico de sospecha: uno secundarios y dos terciarios.

Datos histopatolgicos

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Los angiofibromas constan de tejido fibroso y vasos sanguneos. Las manchas acrmicas lanceoladas son de tipo nvico. La piel de zapa es un hamartoma de tejido conectivo. Datos de laboratorio y gabinete La prueba pilocarpina resulta negativa. Las manchas acrmicas cutneas se hacen ms evidentes con luz de Wood. En el examen del fondo de ojo se encuentran manchas blancas o facomas. Las radiografas de crneo muestran calcificaciones intracraneales en los hamartomas (14 a 60%). El electroencefalograma y el neumoencefalograma muestran datos anormales. La TAC es superior a la RMN para demostrar calcificaciones intracraneales, pero esta ltima muestra mejor los tubrculos corticales, y se correlaciona con la gravedad de afeccin neurolgica.

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Fibroma esclerosoAngiofibroma

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Diagnstico diferencial Acn, tricoepitelioma, siringomas, cisticercosis cerebral. Tratamiento Se requiere atencin neurolgica y administracin de anticonvulsivos como la fenitona y carbamazepina; hay poca experiencia con el cido valproico. Puede haber mejora del aspecto esttico mediante dermoabrasin fsica o qumica, tratamiento con lser (CO2, argn, anilinas) o extirpacin quirrgica, pero las recidivas son frecuentes o las cicatrices o alteraciones de pigmentacin a largo plazo. Es muy importante el asesoramiento gentico. Se puede realizar ecocardiografa fetal para lograr diagnstico por medio de la deteccin de rabdomiomas cardiacos. Entre las opciones teraputicas actuales para el complejode la esclerosis tuberosa, se cuenta con la rapamicina,aislada en 1965 de Streptomyceshygroscopicus,inicialmente descubierta como un agente antifngicocon efectos inmunosupresores y antiproliferacin enmamferos. Actualmente, est aprobado por la Food andDrugAdministration(FDA) para el manejo del rechazorenal agudo posterior al trasplante. La rapamicina actainhibiendo el mTOR, implicado en el crecimiento celulary en la formacin de los tumores caractersticosdel complejo de la esclerosis tuberosa. Inicialmente fueusado en la prevencin del rechazo al trasplante renalpero, incidentalmente, se document la disminucin deangiofibromas faciales de los pacientes con el complejode la esclerosis tuberosa. Los avances en la administracindel medicamento, se basan en estudios realizados yseguimiento a la disminucin del tamao de angiomiolipomasy linfangiomatosis, que puede ser del 30% al 50%para las lesiones renales, con mejora significativa de lasvariables pulmonares en los pacientes con alteracionesrestrictivas secundarias al efecto mecnico; sin embargo,una vez suspendido el tratamiento, las lesiones crecennuevamente en un periodo de 12 meses. Lo anterior permite concluir que se requieren msestudios clnicos para definir el beneficio real y la eficaciade la administracin de la rapamicina, teniendo encuenta su mecanismo de accin y las posibles complicaciones asociadas con el tratamiento. El manejo quirrgico de las lesiones puede mejorar la evolucin clnica y el aspecto fsico del paciente. Por consiguiente, se ha recomendado para el manejo de las convulsiones graves asociadas a tubrculos corticales, en la falla cardiaca causada por rabdomiosarcomas y ante la presencia de angiomiolipomas renales, pero, sus riesgos son mayores por ser procedimientos invasivos. Los fibromas faciales pueden ser tratados con lser de CO2 o lser de erbio, para disminuir el tamao y la mejorar laapariencia vascular. En cuando a la asesora gentica, la mutacin del complejo de la esclerosis tuberosa se hereda de forma autosmica dominante. Dos terceras partes de los individuos afectados tienen complejo de la esclerosis tuberosa como resultado de una mutacin de novo. La descendencia de un individuo afectado tiene un riesgo de 50% de heredar la mutacin causante de dicho complejo. Las pruebas prenatales para los embarazos con riesgo aumentado son posibles, si la mutacin causante de la enfermedad ha sido identificada en la familia.

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Pronstico La inteligencia se conserva normal en pacientes sin convulsiones, o si stas aparecen despus de los cinco aos de edad. 50% de los pacientes mueren antes de los 30 aos de edad, regularmente por problemas cardiovasculares y neoplasias cerebrales a edades tempranas, y por problemas renales en etapas tardas. Conclusiones

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1. El complejo de la esclerosis tuberosa es una entidad poco frecuente en nuestro medio; sin embargo, es posible establecer un diagnstico clnico temprano a partir de las manifestaciones dermatolgicas y del sistema nervioso central. El abordaje inicial permite definir pautas de manejo teraputico y preventivo, que eviten enfermedades asociadas al curso normal de la enfermedad y al deterioro de los pacientes que la padecen. 2. Se concluye que es una enfermedad que tiene un origen autosmico dominante, con alteraciones en los cromosomas 9 y 16. El cuadro clnico es caracterstico y los estudios de laboratorio y de gabinete hacen con precisin el diagnstico. No as en la forma frustrada o en aquellos casos de afeccin discreta del sndrome neurodrmico. La evolucin es muy variada, al igual que la sobrevida. Los cuidados mdicos y de rehabilitacin debern estar orientados a detectar tempranamente las complicaciones, a la realizacin de estudios para el manejo oportuno de las mismas. No hay manera de prevenirla, aunque con los nuevos avances en gentica se vislumbra la posibilidad de tener una oportunidad para un tratamiento ms dirigido a la etiopatogenia. El consejo gentico es la nica manera de prevenir por el momento nuevos casos. Se anotan los lineamientos que expertos en ET han sugerido para el seguimiento de los casos. 3. La esclerosis tuberosa es un sndrome neurocutneo infrecuente caracterizado por la aparicin de hamartromas en mltiples rganos. Su diagnstico se basa en criterios clnicos. 4. La trada clnica clsica engloba angiofibromas, retraso mental y epilepsia y el 6% no tiene ninguno de los signos. 5. Se han identificado dos genes responsables de la enfermedad TSC 1 en el cromosoma 9 y TCS en el cromosoma 16. 6. La principal causa de morbimortalidad de la Esclerosis Tuberosa se debe a las manifestaciones neurolgicas. 7. En la actualidad el tratamiento de primera eleccin de los angiofibromas es el lser, ya que permite destruccin ms selectiva de las lesiones, minimizando el dao trmico residual y los efectos secundarios. 8. Para aquellos angiofibromas en los que predomina el componente fibroso o para los angiofibromas protuberantes el lser de CO2 en sus diferentes modalidades constituye el tratamiento de eleccin, aunque son frecuentes las recidivas. 9. Las tuberosidades (causa de las crisis) son alteraciones del desarrollo del crtex cerebral, en la que histolgicamente se pierde la distribucin normal en 16 capas y aparecen neuronas dismrficas, astrocitos grandes y clulas gigantes. 10. El trastorno del comportamiento ms frecuente asociado a la Esclerosis Tuberosa es el autismo.

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11. El angiomiolipoma es la alteracin renal ms frecuente asociada con Esclerosis Tuberosa, son tumores benignos compuestos por vasos aberrantes, clulas de msculo liso inmaduras y clulas grasas. Su principal complicacin, sobre todo en los mayores de 3 cm, es el sangrado. 12. Otros hallazgos son poliquistosis renal y carcinoma de clulas renales. 13. El rabdomioma cardiaco es una tumoracin intracavitaria o intramural que se ha detectado hasta en el 50-70% de los pacientes, se suele presentar en forma de insuficiencia cardiaca en la infancia y taquiarritmias como fibrilacin auricular, taquicardia ventricular, bloqueo completo y Sndrome de Wolff-Parkinson-White. Es una de las primeras manifestaciones de la Esclerosis Tuberosa, siendo los principales marcadores de diagnstico prenatal. 14. La lesin pulmonar ms comnmente asociada es la linfangioleiomatosis, que aparece en mujeres afectas de Esclerosis Tuberosa en la segunda o tercera dcada de la vida. Se caracteriza por la proliferacin de clulas musculares lisas que provocan espacios qusticos y neumotrax. Empeora con el embarazo y administracin de estrgenos. 15. Vigabatrina es el frmaco de primera eleccin y espasmos infantiles. Topiramato, lamotrigina, valproato, y ACTH son tambin usados. Benzodiacepinas o barbitricos deben ser evitados en estos pacientes. 16. El diagnstico temprano de las complicaciones es de suma importancia, por lo que deben realizarse RMN a la edad mnima de 21 aos, de ah cada 2 a 3 aos. Tambin son importantes estudios por retinoscopia, TAC de trax, ultrasonografa renal y ecocardiografa. 17. La reciente delineacin etiopatognica de las vas de sealizacin bioqumica apoyan las estrategias para desarrollar terapias que incluyen inhibidores de la mTOR: rapamicina, everolimus y sirolimus. 18. Carmazepina, oxacarbazepina y fenitona pueden causar exacerbaciones de convulsiones, particularmente en nios y adolescentes. 19. Los neuropsiclogos peditricos deben evaluar la funcin intelectual y necesidades educativas y asesorar en la gestin de problemas de conducta no farmacolgicas. Dado que los nios con esclerosis tuberosa se encuentran en riesgo en el desarrollo, la evaluacin neuropsicolgica se recomienda al momento del diagnstico y antes de entrar a la escuela. La evaluacin neuropsicolgica es til para los adultos con cognitivos especficos y / o problemas de conducta. 20. Algunos frmacos pueden disminuir el umbral convulsivo lo que provoca la aparicin de nuevas convulsiones, un avance en las convulsiones en una persona con convulsiones controladas o mayor nmero de convulsiones en personas con epilepsia crnica. Los frmacos que se utilizan para tratar aspectos de salud mental y del comportameinto que con mayor probabilidad provocarn convulsiones con clozapina, clorpromazina, clomipramina y maprotilina. Mayores dosis de ntidepresivostriciclcos, bupropion, y antipsicticos de baja potencia, tales como tioridazina, pueden disminuir el umbral convulsivo pero a un grado menor que frmacos como clozapina. En individuos con epilepsia y depresin se han utilizado dosis bajas de antidepresivos triciclcos sin que hayan empeorado las convulsiones. Los estimulantes, antipsicticos no atpicos, antipsicticos de alta potencia y los inhibidores de la recaptacin de serotonina tienen un riesgo mnimo de reducir el umbral convulsivo. 21. El complejo de la esclerosis tuberosa es un trastorno multisistmico en el que los problemas neurolgicos que causan los mayores de discapacidad. Las altas tasas de retraso mental y trastornos del espectro autista estn asociados con el diagnstico.

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Principios de las crisis de inicio y la carga del tubrculo mayor son factores de riesgo para el deterioro cognitivo. De aparicin temprana convulsiones, espasmos infantiles en particular, son factores de riesgo para el autismo. 22. El control de las crisises importante parael resultado del desarrollo neurolgicoy la calidad devida.La evaluacinconductual tempranay la intervencin teraputica, as como el control de las crisis, son los mediosms eficaces de promoverel desarrollo nervioso.

Hidrosadenitis
Sinonimia Golondrinos, hidradenitis supurativa, apocrinitis, acn inversa. Definicin Infeccin estafiloccica de las glndulas sudorparas apocrinas, localizada principalmente en axilas e ingles, y constituida por abscesos profundos y dolorosos que suelen formar fstulas; son de evolucin crnica y recidivante, y dejan cicatrices. Datos epidemiolgicos Es de distribucin mundial, pero predomina en los trpicos y en climas calurosos; se observa en ambos sexos y a cualquier edad; predomina en adultos, si bien llegan a observarse en recin nacidos; es rara antes de la pubertad, y desaparece en la vejez. Etiopatogenia Se inicia en la pubertad, por la influencia de hormonas en el desarrollo glandular, pero no se conoce bien la participacin de alteraciones del metabolismo de andrgenos; predisponen: obesidad, acn, trastornos de queratinizacin folicular, pitiriasis rubra pilar, paquioniquia congnita, uso de ropa ajustada, maceracin, humedad, mala higiene y traumatismos. La inflamacin se origina por Staphylococcusaureus, en una piel predispuesta. No se comprende bien la patogenia; hay obstruccin de los conductos de glndulas apocrinas, y la diseminacin retrgada de la infeccin origina supuracin, rotura de tbulos secretores y extensin del proceso, con formacin de abscesos. Recientemente se ha postulado la oclusin folicular como un paso fundamental en la aparicin de la enfermedad; se piensa que hay una foliculitis primaria, seguida de inflamacin y destruccin de la glndula apocrina. El estmulo original de la oclusin podra ser friccin de la piel, descamacin e hiperqueratosis, as como hidratacin de la queratina a nivel del conducto glandular. Este cuadro forma parte de la trada de oclusin folicular, donde la oclusin de los conductos es el incidente primario, despus de lo cual aparece sobreinfeccin por estafilococo. Se ha relacionado con acn inversa, que se caracteriza por hidrosadenitis, perineogltea o axilar, con acn conglobata, foliculitisdisecante de piel cabelluda y seno pilonidal. Cuadro clnico Se localiza principalmente en axilas e ingles, pero puede afectar perineo, regin perianal, pubis, areola y ombligo, es uni o bilateral; est constituida por abscesos profundos y dolorosos que pueden confluir, formar plastrones subcutneos que a veces presentan fstulas con salida de pus amarillento y espeso y dejar cicatrices, muchas veces deformantes. La evolucin es crnica, y a menudo recidivante. La mayor parte de los casos empieza en la pubertad y hay exacerbaciones premenstruales. Se consideran dos etapas, una temprana o mdica y una tarda o quirrgica, que

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puede ser minusvalidante. Muy rara vez se ha relacionado con carcinoma espinocelular, principalmente en la regin perianal. Diagnstico diferencial Tuberculosis colicuativa, coccidioidomicosis, actinomicosis, tularemia, quistes epidrmicos infectados y adenopatas bacterianas. Datos histopatolgicos No se realiza biopsia. Hay taponamiento folicular y lesiones qusticas, con diferentes grados de inflamacin y fibrosis en la dermis y el tejido celular. Hay fstulas e inflamacin de anexos, y con frecuencia foliculitis profunda; un 30% de los pacientes las glndulas apocrinas estn intactas; en 25% hay reaccin granulomatosa a cuerpo extrao. Datos de laboratorio Pueden aislarse estafilococos, estreptococos. E. coli y Proteussp. En casos graves hay anemia y puede haber datos de insuficiencia renal. Tratamiento Evitacin de traumatismos repetidos, uso de ropa ajustada, humedad, maceracin y aplicacin de antisudorales en axilas. En general, la teraputica es similar a la de furunculosis: lavado con agua y jabn, y aplicacin de polvos secantes como talco. Se recomienda antispticos y antibiticos tpicos, como clindamicina, gentamicina, mupirocina y cido fusdico. Pueden administrarse antibiticos por va sistmica, como eritromicina, tetraciclinas, minociclina, doxiciclina o clindamicina, as como sulfamidas o diaminodifenilsulfona, solos o con antiinflamatorios no esteroideos. Se han utilizado con respuesta variable retinoides orales, como isotretinona y etretinato, 0.5 a 1.3 mg/kg/da. Asimismo, han mostrado utilidad los antiandrgenos, como acetato de ciproterona. A veces se emplean glucocorticoides por va intralesional, o se requiere tratamiento quirrgico, con extirpacin en bloque de la cpula axilar o las zonas afectadas; cierre directo, colgajos o plastia en Z, o cicatrizacin por segunda intencin. Tambin se han propuesto exteriorizacin, curetaje (legrado), electrocoagulacin y lser de CO2. Conclusiones 1. La hidradenitis supurativa es una enfermedad compleja que constituye un reto diagnstico y teraputico. En nuestro medio es poco comn, probablemente por un diagnstico errneo. Se puede considerar que requiere manejo quirrgico, pues los diversos mtodos empleados para su tratamiento an son controvertidos y la ciruga ofrece mejores resultados con menor porcentaje de recurrencia. No se dispone de un tratamiento ideal que ofrezca buenos resultados funcionales y estticos. 2. Al ser una enfermedad de difcil diagnstico y tratamiento, en especial en casos severos como la sepsis anorrectal y el carcinoma de clulas escamosas, es necesario que la valoracin y el tratamiento se lleven a cabo por grupos multidisciplinarios. 3. La hidradenitis supurativa es una enfermedad debilitante y es difcil de entender. Cuando se diagnostica esta enfermedad, siempre tenemos que considerar los factores predisponentes, factores desencadenantes, y las posibles asociaciones. Es importante para el tratamiento de esta enfermedad, ya que pueden presentar complicaciones graves a largo plazo como linfedema, reduccin de la movilidad en el rea afectada, queratitis intersticial, cncer de clulas escamosas, fstulas anorrectales, cncer pulmonar y de

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cavidad oral, meningitis, bronquitis, neumona, sepsis, hipoproteinemia, amiloidosis y artropatas. 4. El tratamiento de las lesiones crnicas, abscesos constituye la clave para el tratamiento de esta condicin. Una vez establecido, este tipo de lesiones slo se pueden eliminar con ciruga.

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