WS Heverosidos. 44 atrés dissemos que a Farmacopeia Portuguesa IV Prepare 2 sate : 7 ‘alina num solvente constituido por 46% de Alcool, 40% de glicerina e A esta mistura corresponde, aproximada: isto é, em ntimeros redondos, insolivel. Outros glucosidos cardioténicos tém, aparentemente, elevadas ¢ um tanto préximas da constante dieléctrica da Assim, 0 lanatosido é, geralmente, dissolvido em i reno pode ser dissolvido em 4gua contendo 15% de glice J4é 0 mesmo nio acontece, porém, com a digitoxin: mente, uma constante dieléctrica de 40, metade da da dgua, em que a substancia é praticamente exigéncias dieléctricas mais dgua. cool a 10% (e = 75) € o cil tina 6% de élcool (e = 71,5). a i : mento € semelhante ao da digitalina da Farmacopeia eas eee Ge meira € dissolvida em Alcool a 40% (€ = 52,5)ea segunda em dlcool a 70% (e. = 42, 1). Os exemplos dados nao pretendem, de modo nenhum, esgotar 0 assunto, apenas se desejando, com eles, chamar a atengio para as. Possibilidades que este método oferece para a resolugao de tantos problemas que a par e passo surgem ao farmacéutico. 9.8.2.10.3.2.5. Agentes antioxidantes E bastante extensa a lista das substancias medicamentosas administradas em solugdo que estdo sujeitas a alteragdes de cardcter oxidative por acco do oxigénio molecular. Essas alteragées, como j4 vimos a propésito dos Sleos (pag. 852), so devidas a reacgdes em cadeia e estéo dependentes de varios factores, como a temperatura, a acgio da luz, a concentragdo de oxigénio, a presenca de catalisadores e o pH do meio. Por tal motivo, as solugdes dos compostos auto-oxid4veis devem ser conveniente- mente protegidas, de modo a evitar-se ou retardar-se o mais possivel o desencadeamento dos processos oxidativos. Para isso, também no caso presente se recorre ao uso de antioxidantes, os quais, como € ébvio, deverdo ser substancias hidrossoliveis. Respeitada esta condig&o, o emprego de antioxidantes para a protecgao dos com- postos auto-oxiddveis, quando dissolvidos em Agua, obedece aos mesmos principios que regulam o seu emprego no caso dos dleos. Daqui se infere que os antioxidantes utilizdveis nas solugdes aquosas poderio actuar por interrupcao das cadeias de radicais livres ou por mecanismos preventivos. Alids, é vulgar usarem-se, simultaneamente, agentes protectores dos dois tipos, para se aproveitar o sinergismo que caracteriza uma tal associagdo.936 Independentemente do uso de antioxidantes, deve ter-se em conta tragdo do oxigénio na 4gua exerce um papel importante nos processos 9; isso, as substancias facilmente oxidAveis s6 deverio ser dissolvidas em recentemente fervida e arrefecida, sendo pratica corrente satur4-la com especialmente 0 azoto, pois 0 anidrido carbénico, por alterar o pH, esté c em certos casos. Por outro lado, a concentragao hidrogeniSnica condiciona muitas reacg oxido-redugao, pelo que em certas circunstancias se impée controlé-la conveniens® mente. : Nao menos importante também é proteger as soluges de substancias auto-o) da acgao da luz, pois esta, como jd tivemos ocasido de referir, catalitico na auto-oxidagao. E, posto isto, vejamos quais os principais antioxidantes usados na Conservacig das solugdes aquosas. Ue a conce, Xidativos, be Agua desti, Um B45 inerte, ‘Ontra-indicag, Xiddveis Pode actuar como facto, 9.8.2.10.3.2.5.1. Principals agentes antioxidantes para solugdes aquosas 1) Gés sulfuroso, sulfitos, bissulfitos e metabissulfitos Contam-se entre os antioxidantes mais largamente utilizados na Tecnologia Far. macéutica para a protecgao de vérias substancias auto-oxidaveis ¢ 0 seu emprego é sancionado por algumas farmacopeias. A circunstancia de estes compostos, uma vez oxidados, nfo originarem produtos corados, constitui um dos factores que mais tem contribufdo para o seu emprego na estabilizagao de solugdes de substancias medicamentosas. Acontece, porém, que 0 anido HSO; € dotado de certa reactividade, fixando-se sobre duplas ligagdes e dando compostos de adigdo com os aldefdos e algumas cetonas, além de poder intervir em certas reacgdes de decomposigao, como acontece no caso da vitamina B,. Por outro lado, ScHRoeTER et al. indicam que o bissulfito ¢ capaz de reagit coma adrenalina ¢ compostos andlogos, tais como o Methedren e a Sinefrina. No caso da adrenalina, d4-se a fixacdo de um radical SO} sobre o carbono a que se liga a fungio 4lcool secundério, resultando um derivado sulf6nico que j4 ndo apre- senta a actividade 6ptica caracteristica daquela amina simpaticomimética: H 1 oe ANAL = of oe 1 1 OH HO SO,H| t E f 937 Tal reacglo parece estar dependente da existéncia de um grupo alcodlico em sigho orto ou para em relagio ao niicleo benzénico, pois compostos m-hidroxiladas, ie a Neosinefrina, a salicilamida ¢ 0 flcool m-hidroxibenzflico nao reagem com o pissulfito. ‘A adigio de bissulfito aos carbonilos das moléculas esteréidicas é bem conhecida. Se em alguns casos isso pode ser vantajoso, daf resultando, por exemplo, a solubilizagio de compostos como a hidrocortisona-21-aldefdo por formagio de um complex sldeido-bissulfito, nem sempre tal acontece. Hl sO,Na ce 1 ‘OH Na realidade, a adigao de bissulfito ao grupo ceténico em 3 no nicleo A de alguns esteréides pode originar perda da sua actividade biolégica. Admite-se que 0 grupo aldefdo da estreptomicina também reaja com o bissulfito quando este € utilizado como estabilizante das respectivas solugdes. Geralmente, estas adig6es ocorrem em pH Acido, sendo o aldefdo regenerado a medida que o pH se desloca para a zona alcalina. 2) Acido ascérbico E também utilizado frequentemente como antioxidante na protecgdo de varias Substincias, como, por exemplo, a morfina, a apomorfina, a adrenalina, alcaldides da cravagem do centeio, etc. 3) Esteres do dcido gathico Na pg. 861 j4 nos referimos ao emprego destes compostos como antioxidantes. is4mos, entio, que os membros desta série de peso molecular mais baixo, como os Bilhatos de metilo, de etilo e de propilo, so soliveis na Agua, ao passo que os outros ‘0 praticamente insoldveis neste solvente. Natural, portanto, que tais substancias sejam de grande utilidade na conservagio ‘olugdes aquosas de produtos auto-oxiddveis.938 Entretanto, € curioso notar que nos sistemas solubilizados 2 custa de aye, tensioactivos nio slo 0s galhatos soldveis na 4gua os mais activos como antioxidan, ‘ conforme Wan ¢ Hwaxc demonstraram. \ Estes autores estudaram o efeito protector de vdrios galhatos sobre a OXidacig 4 aldeido benzéico solubilizado em solugdes de Cetomacrogol 1000', em presenra sulfsto cUprico, verificando que a sua eficiéncia, por ordem decrescente, € a sepuiny, galhato de dodecilo > gal. decilo > gal. octilo € etilo > gal. propilo > gal. Metilo, Tal facto esté em total desacordo com o grau de solubilidade dos galhatos na fp, € nas solugdes de Cetomacrogol, que € exactamente o inverso da ordem por que manifesta a sua actividade antioxidante no sistema considerado. A explicagio deste comportamento reside, porém, na circunstancia de a oxidaci, nos sistemas solubilizados se registar, sobretudo, na fase micelar. Deste modo, Pata que o antioxidante exerca o seu efeito protector eficientemente, deve concentrar-se nay micelas, 0 que depende, como € légico, do coeficiente da sua solubilidade na fare micelar e na fase aquosa. Ora, tendo em atengao que, segundo Wan € Hwane, tal coeficiente € menor no caso do galhato de metilo e se torna maior 4 medida que 0 peso molecular do galhato aumenta*, é facil compreender 0 motivo por que a actividade antioxidante destes compostos nos sistemas solubilizados aumenta 4 medida que sobe o respectivo peso molecular. Do que acabamos de dizer, € evidente que, tratando-se de solugdes verdadeiras, os galhatos soldveis na 4gua constituem os antioxidantes mais eficazes, mas tal io acontece quando as substancias a proteger estejam solubilizadas por tensioactivos. Neste tltimo caso, o factor de primacial importancia a ter em conta é a concentra- ¢40 do galhato na fase micelar, pois é nela que se localiza a maior parte da substincia susceptivel de ser oxidada. 4) Agentes sequestrantes | Quando estud4mos os antioxidantes utilizados na protecgao dos dleos (pig. 864. j4 tivemos ocasiao de nos referir a estas substancias, que actuam por um mecanismo preventivo, comportando-se como desactivadores de metais. ' Monoacetiléter do polietilenoglicol 1000. sag do 70 galhato de etilo comporta-se de modo anémalo, pois reage com a porgio polioxieilénics tensioactivo, tudo levando a supor, por isso, que se concentra mais na fase micelar que 0s g3ltate* metilo e de propilo.939 A sequestragio pode ser definida como a formagio de complexos ou quelatos soliveis de iGes metdlicos por uma reacgio que implica a combinag&o de um dador com um receptor de electroes. O agente sequestrador funciona como dador ¢ 0 idio metélico como receptor de electrdes, resultando um quelato se o Atomo metilico fica englobado numa estrutura ciclica, ou um complexo quando tal nao se verifica. A importincia dos agentes sequestrantes na tecnologia das solugdes reside no facto de tais substancias alterarem as propriedades quimicas originais dos ides metli- cos com os quais se ligam, Assim, quando um iio metélico é posto em presenga de um agente sequestrante, 0 catio reage com a parte aniénica da molécula do sequestrante, formando-se, mercé disso, um quelato ou um complexo que, ordinariamente, possui propriedades quimicas totalmente diferentes das que caracterizam o catido nao ligado. E gracas a esta propriedade que os sequestradores sio hoje largamente utilizados na Tecnologia Farmacéutica, pois, desactivando os ides metélicos, impedem que estes precipitem, catalisem a oxidagZo ou provoquem outras alteragdes de numerosas subs- tancias medicamentosas. 5) Principais agentes sequestrantes utilizados nas solugdes aquosas Ao tratarmos destes agentes como protectores da auto-oxidacio das solucées oleosas, j4 nos referimos aqueles que sdo mais utilizados no campo farmacéutico. Apenas acrescentaremos, agora, que os sequestrantes se podem dividir em duas categorias: os agentes inorgdnicos ¢ os de natureza orginica. Entre os primeiros figuram, sobretudo, os polifosfatos, capazes de formarem complexos muito soltveis com todos os ides metélicos, sendo largamente utilizados na indistria dos detergentes Ifquidos. Os sequestrantes organicos tém, porém, maior interesse farmacéutico, e a esta categoria pertencem os quelantes mais usados em farmdcia, ou sejam, os dcidos hidroxilados e os derivados dos 4cidos aminopolicarboxilicos. Entre os 4cidos hidroxilados mais vulgarmente utilizados contam-se os Acidos cftrico, tartérico e glucénico. Este ultimo, como aliés outros dcidos derivados dos agicares, possui maior efeito sequestrante em meio alcalino, 0 que se deve, segundo Mentrrerter et al., a uma maior ionizagao do hidrogénio dos grupos hidroxflicos em Presenca de solugdo de hidréxido de sddio. E bom notar, porém, que concentragées relativamente elevadas de dlcali reduzem © efeito sequestrante dos Acidos derivados dos agticares, devido, possivelmente, & formagio, com os hidroxilos, de sais de s6dio estéveis. oe Os sais de s6dio do 4cido etilenodiaminotetracético sio também largamente utili- 2ados como agentes sequestrantes na proteccHo das solugdes aquosas de substincias facilmente oxiddveis, como, por exemplo, 0 dcido ascérbico.940 Como jé dissemos no caso dos dleos, 08 agentes sequestradores tambéy Nha i utilizam isoladamente na protecgio das solugdes aquosas de substancias AULO-ONI dae, De facto, para serem eficazes, devem estar associados aos antloxidantes que Actua por remogiio de radicais livres, de modo a aproveitar-se 0 sinergismo que resulta de tay associagiio, como foi posto em evidéncia por WAN ¢ Hwana. 9.8.2.10.3.2.6. Agentes conservantes Nesta rubrica apenas consideramos conservantes aquelas substiincias dotadas de accio germicida ou germistitica, as quais, portanto, se destinam a evitar as alteragdes que possam ocorrer numa preparagdo medicamentosa proveniente de proliferagio mictobiang E bastante extensa a lista dos conservantes suscept{veis de serem utilizados em, preparagées farmacéuticas, a qual engloba compostos da mais variada natureza, tajy como: dlcoois ¢ derivados, dcidos e sais orginicos alifaticos, dcidos aromaticos ¢ derivados, fenéis e derivados, sais organometdlicos ¢ compostos de aménio quaternério, Acontece que v4rias farmacopeias modernas sancionam © uso de conservantes para a preservagao de certas formas farmacéuticas, especialmente as solugdes injectaveis € os colfrios, nelas se indicando quais as substancias permitidas ¢ as respectivas con- centragdes m4ximas em que podem ser utilizadas. Dado que as solugées injectdveis e para aplicagtio t6pica, como as solugdes nasais, oftélmicas e épticas, serdo tratadas em cap{tulos distintos, apenas nos referiremos, pot agora, aos conservantes mais usados na preservagio das solugées para administragio oral € para uso externo. 9.8.2.10.3.2.6.1. Conservantes de solucées para administragao oral As substancias utilizadas para este fim devem ser criteriosamente escolhidas, nunca se devendo empregar compostos que confiram cor, cheiro, ou gosto as prepart: g6es a que se adicionem. Mencionamos, seguidamente, os conservantes mais utilizados nas solugées para uso oral. 1) Alco! etflico. — Deve figurar na concentragiio de 15 a 17%. 2) Benzoato de sédio. — Usa-se na concentragio de 5 a 10%, conforme o pH &° meio. £ muito mais activo a pH inferior a 4, 3) Glicerina. — Utiliza-se na proporcio de 20 a 40%, 4) Esteres do dcido p-hidroxibenzdico, — Estes compostos foram propostos com agentes antimicrobianos por SABALITSHKA em 1924, sendo actualmente muito utilizade’ ha preservacao de preparagdes farmacéutica, Em geral, so conhecidos pelas desisn® ges genéricas de Nipas, Parasepts e Parabenos, tendo sido preparados varios des ésteres, cujas caracterfsticas se indicam na Tabela CXLIII. |