ANOVULACIN CRNICA II Anovulacin normoprolactinmica. Clomifeno.

Dr. Jorge Avils M. Dr. Scrates Aedo M. Prof. Asoc. Dr. Arnaldo Porcile J. Post Grado Depto de Ginecologa Obstetricia. Facultad de Medicina. Campus Oriente. Universidad de Chile

CLNICA La menstruacin es la manifestacin externa mas notoria de la ciclicidad ovulatoria, por lo tanto su alteracin ser una manifestacin importante de la anovulacin crnica. Sin embargo la amenorrea no es la nica forma de manifestacin clnica de anovulacin; esto estar determinado en gran medida por la etiologa. Formas de manifestacin clnica: Amenorrea: Constituye una de las principales formas de Amenorrea presentacin de la anovulacin. Alteracin de flujos rojos: Puede manifestarse por oligomenorrea, rojos polimenorrea o una combinacin de trastornos menstruales. Generalmente son indoloras, presentan un flujo irregular en cuanta y duracin y no son precedidas de Sindrome premenstrual

CLNICA
Ovario Poliquistico: En el curso de su evolucin el 75% de las pacientes con Poliquistico anovulacin crnica desarrolla quistes ovricos. Sin embargo su existencia no hace diagnostico de Sd de ovario poliquistico (SOP), ya se ha visto que el 25% de mujeres normales tienen este hallazgo ultrasonogrfico. Infertilidad: Secundario a la anovulacin. Infertilidad Hirsutismo: Definido como el aumento de vello sexual con distribucin androide; Hirsutismo pelo terminal ubicado en cara, zona intermamaria, lnea media supra e infra umbilical, raz de los muslos y brazos. Patologa mamaria: Asociada al estimulo estrognico mantenido mamaria sobre la mama el cual favorece el desarrollo de una mastopatia fibroquistica.

Hiperplasia endometrial y Ca endometrial: Estimulo estrogenico mantenido no endometrial antagonizado por accin progestativa.

ENFOQUE DIAGNSTICO

I.- AMENORREA 1.- Anamnesis y Examen fisico - Enfocada a descartar amenorrea fisiolgica: Embarazo, lactancia y menopausia apoyada por laboratorio en el caso del embarazo y menopausia (BHCG; FSH) - Preguntar dirigidamente por: Menarquia, GPA, ciclos previos, MAC, enfermedades de base, galactorrea, hirsutismo, estres, baja de peso. - Examen fisico: Obesidad, hirsutismo, caracteres sexuales secundarios.

ENFOQUE DIAGNSTICO 2.- Prueba de progesterona - Evala el estado endometrial y por lo tanto el nivel estrognico. - Progesterona oleosa 100 Mg im o Acetato de Medroxiprogesterona 10 Mg/da x 5 das vo. - Se considera (+) si se produce sangrado genital a los 2-7 das - En la anovulacin crnica la prueba de progesterona puede resultar tanto (+) como (-) ; esto estar determinado por el nivel estrognico.

ENFOQUE DIAGNSTICO II.- INFERTILIDAD

El factor endocrino gonadal corresponde a la segunda causa de infertilidad despus del factor tuboperitoneal. Como causa nica se le atribuye un 20%, pero frecuentemente se asocia a otras etiologias. Los procedimientos de estudio mas empleados son los siguientes: 1.- Medicin de temperatura basal corporal: Medida en boca o recto diariamente al despertar. Entre los dias 12-16 se produce un alza de 3-4 dcimas de grado que se mantiene por 12 a 14 das. 2.- Medicin de progesterona en plasma: Valores mayores a 2ng/ml son presuntivos de ovulacin. Se mide entre los das 23-24 del ciclo. Otro mtodo es medirla 7-8 das despes del alza de temperatura.

ENFOQUE DIAGNSTICO
3.- Biopsia de endometrio: permite el diagnstico retrospectivo de ovulacin y suficiencia ltea. 4.- Ultrasonografia pelviana: permite el seguimiento folicular

III.- HIRSUTISMO
El hirsutismo puede clasificarse de acuerdo a su mecanismo de accin en aquellos con sobreproduccin andrognica donde encontramos al SOP y aquellos con una respuesta exagerada de la unidad pilosebacea. En cuanto a su etiologa pueden ser: 1.- Adrenales 2.- Ovricos: dnde encontramos al SOP e hipertecosis 3.- Mixtos 4.- Indeterminados

ENFOQUE DIAGNSTICO

Slo cabe recalcar que frente a una paciente hirsuta debe pensarse en la posibilidad de su asociacin a una anovulacin crnica as como tambin es importante recordar que existen causas tumorales que deben ser descartadas oportunamente. Evidentemente ser la historia clnica la que orientara a las diversas etiologias permitiendo de esa forma racionalizar el estudio complementario. (Esto ser tema de otros seminarios).

INDUCCIN DE OVULACIN

Es el tratamiento de la anovulacin crnica en la paciente que desea embarazo. Es importante recalcar el hecho que antes de someter a una paciente a un tratamiento que muchas veces resulta caro y engorroso debe descartarse otras causas de infertilidad como un factor tuboperitoneal o azospermia. Existen en la actualidad muchos frmacos disponibles para la induccin de ovulacin teniendo cada uno indicaciones precisas que permiten su uso racional.

INDUCCIN DE OVULACIN

La induccin de ovulacin requiere de vigilancia y monitorizacin para lo cual se utilizan los siguientes parmetros: 1.

Curva de temperatura basal: basal Basado en accin termognica de progesterona Morris (1976) mostr que el cambio de temperatura ocurra simultneamente o 24h despes del alza trmica en el 81 de las pacientes estudiadas. Ventajas: Sencillo, econmico y no invasivo Desventajas: Luteinizacin sin ovulacin, mltiples factores que influyen sobre alza.

INDUCCIN DE OVULACIN 2. Score cervical Correlaciona los niveles estrognicos con la condicin del moco cervical Desventajas: influido por factores como infeccin, dao del endocervix o frmacos ( clomifeno) 3. ndice cariopicntico Correlaciona el nivel de estrgenos con el porcentaje de clulas vaginales descamadas con ncleo picntico

INDUCCIN DE OVULACIN 4. Pick de LH en orina Detecta >20 mUI/ml Se realizan diariamente 5. Ecografia Transvaginal Permite realizar seguimiento folicular Detecta el momento de la ovulacin y la aparicin del cuerpo lteo Permite evaluar el grosor del endometrio, requirindose uno mayor o igual a 6-9 mm para lograr una mayor tasa de embarazo. Dg diferencial entre embarazo normotpico y ectpico

INDUCCIN DE OVULACIN

6. Medicin seriada de Estradiol y progesterona Sus valores deben correlacionarse con hallazgos egogrficos

7. Bp endometrial Evala la accin hormonal sobre el endometrio al final de un ciclo en que no se produjo embarazo.

EVALUACIN DEL TRATAMIENTO

Tasa de ovulacin = N de ciclos en que un tto produce ovulacin (Eficacia) N total de ciclos de tto

Casos corregidos de embarazo = N de ciclos en que se logra embarazo N de pacientes tratadas * Descartar los casos que tiene otros factores de esterilidad Tasa de Embarazo x ciclo Asigna la misma probabilidad a cada intento de embarazo en cada caso. Anlisis de tabla de vida Representa grficamente la tasa acumulativa de embarazo en funcin del tiempo de tratamiento

CITRATO DE CLOMIFENO Frmaco efectivo, econmico, con escasas reacciones adversas y

contraindicaciones. Molcula no esteroidea que se absorbe por va digestiva y se elimina principalmente por las heces ( circuito enteroheptico ). Unin prologada (das) a los receptores nucleares de estrgenos con dbil efecto estrognico y marcada accin antiestrognica Mecanismo de accin: 1.- A nivel hipotalmico bloquea el feedback (-) estrogenico produciendo consecuentemente una elevacin de la secrecin GnRh que determina una estimulacin gonadotropica hipofisiaria. 2.- A nivel hipofisiario aumenta la respuesta hipofisiaria a la GnRh mediada por su efecto estrognico. 3.En el ovario acta sinergicamente con las gonadotropinas favoreciendo la esteroidogenesis.

CITRATO DE CLOMIFENO
El efecto neto de la administracin de clomifeno se traduce en un incremento principalmente de FSH mientras dura su administracin favoreciendo de esta forma el desarrollo y maduracin folicular con miras a una ovulacin exitosa Requiere de niveles estrogenicos aceptables determinado por una prueba de progesterona (+). Adems la funcin hipotlamohipofisiaria debe estar indemne as como los mecanismos de retroalimentacin (+) y (-). Pacientes con hiperprolactinemia no son candidatos a la induccin con Clomifeno. Se ha usado en pacientes con insuficiencia ltea ya que al normalizar el desarrollo folicular mejora la produccin progestativa obtenindose resultados similares a los logrados con suplemento de progesterona ( Huang ; 1986-Murray; 1989 ). En la superovulacin controlada reduce la cantidad de gonadotropinas exgenas disminuyendo de esta forma el costo del tratamiento.

CITRATO DE CLOMIFENO

No debe usarse en pacientes con oligomenorrea que no desean fertilidad ya que su efecto dura slo el ciclo en que se administra y puede agravar el hirsutismo y acn al elevar los niveles de LH. Salvo como complemento diagnstico o para pronstico de fertilidad. Se ha planteado su uso en pacientes con infertilidad de causa desconocida definida como aquella con infertilidad >3 aos que ovula espontnea y repetidamente sin otros factores alterados

CITRATO DE CLOMIFENO
EFECTOS COLATERALES: COLATERALES -Bochornos (10%) mientras dura el tratamiento -Distensin abdominal (5,5%) -Nauseas y vmitos (2,2%) ; -Visin borrosa o diplopia (1,5%) ( Dg diferencial con trombosis vena central de retina ); -Cefalea (1,3%); -Prdida de pelo (0,3%); -Crecimiento ovrico doloroso (5%). Esta sintomatologa desaparece usualmente en pocos das pudiendo tardar en algunas pacientes hasta 2 semanas, siendo totalmente reversibles.

CITRATO DE CLOMIFENO

CONTRAINDICACIONES: - Quistes ovricos; aquellos < 5 cm que aparecen despes del primer ya que no respondern a un mayor estimulo. - Embarazo - Hepatopatia ( P. Hepticas ante sospecha de enfermedad heptica ) - Falla ovrica ( Hipogonadismo hipergonadotropico )

ciclo no contraindican el aumento de dosis de ser esta requerida,

CITRATO DE CLOMIFENO
Esquemas de tratamientos propuestos: Siendo el folculo que ovula predeterminado en ciclos anteriores, hemos comunicado resultados muy auspiciosos usando citrato de clomifeno 50 mgs diarios por 10 das, iniciando el primer da del ciclo espontneo o inducido Sin embargo, otros hacen otras proposiciones:. - Inicio el 3-5 da de ciclo espontneo o provocado fundamentado en que su efecto se ejercer en la etapa en que el folculo dominante ha sido seleccionado y por tanto disminuyendo la probabilidad de obtencin de ms de un folculo dominante si se administrase antes. 50 mg /da va oral x 5 das Vigilar:- Determinacin de estradiol, debiese lograrse niveles > 300 pg/mL. - Determinacin de progesterona 7 a 9 das despes de la ovulacin, cuyos valores debieran ser > 10 mg/mL. - Es conveniente un seguimiento ecogrfico folicular. uno o dos folculos de 14-16 mm de dimetro es lo mnimo til; y observar ovulacin ecogrfica; pero es habitual observar que los folculos logran dimetros mayores que en ciclos espontneos. .

CITRATO DE CLOMIFENO
- Bp de endometrio realizada 7 das despus de la ltima muestra hormonal permitira evaluar la respuesta endometrial al estmulo hormonal. Es mejor realizarla una vez descartado el embarazo,especialmente si es con tcnicas de aspiracin. Control de temperatura basal podra ser usada para evaluar la respuesta. - Debe explicarse a la paciente que debe tener coito dirigido por hallazgos ecogrficos periovulatorios. - Prohibir el uso de antiprostaglandnicos pues podran interferir con la ovulacin - Concludo el primer ciclo se evala a la paciente en cuanto a calidad de la ovulacin y fase luteal

CITRATO DE CLOMIFENO
Si no se logran adecuados niveles de estradiol la dosis podra duplicarse en ciclos sucesivos no excediendo los 200-250 Mg/da. Sin embargo se ha demostrado que la mayora de los pacientes responde a la dosis de 50 Mg, aunque tambien ha sido comunicado que han encontrado un 20% de casos que responden con con 100 Mg-da. No existen parmetros clnicos ni de laboratorio que puedan predecir con seguridad la dosis que requerir cada paciente. Si la respuesta al segundo o tercer ciclo no es adecuada, debe revisarse el diagnstico y el mtodo de induccin de ovulacin que corresponde El efecto antiestrognico de clomifeno podra repercutir sobre la produccin de moco cervical generando un medio hostil al espermio (15% de test post coital ), por ello se ha recomendado que para esos casos se agregue estrgenos en muy bajas dosis. Se ha planteado que si este manejo resulta inefectivo se puede recomendar la inseminacin intrauterina con espermios preparados de su pareja.

CITRATO DE CLOMIFENO
Si a pesar de una foliculognesis adecuada no se produce la ovulacin debe agregarse 5000-10000 UI im de HCG 7-9 das despes de la ltima dosis de clomifeno o con un folculo > 18 mm. De este modo se logra un incremento en los niveles LH en la mitad del ciclo.

Frente a una fase ltea inadecuada existen las siguientes alternativas teraputicas: - HCG 1500-300 UI im c/3 das x 4 veces - Progesterona en vulos 25 Mg c/12 H o Progesterona oleosa 50 Mg im/da desde la ovulacin hasta embarazo o menstruacin.

CITRATO DE CLOMIFENO
Nabot y cols publicaron en 1987 un estudio en que se usaba el Clomifeno como test predictor de respuesta a la induccin de ovulacin. ste consiste en la administracin de 100 Mg de Clomifeno entre los das 5-9 del ciclo midiendo los niveles de FSH alcanzados entre los das 9-11 y comparndolos con los basales obtenidos los das 2-3 del ciclo. Los autores mostraron que una respuesta >2DS sobre el basal o > 26 UI/L se correlacionaba con altas tasas de falla para embarazo ( 85%). Dicho fenmeno podra deberse a la relacin entre valores de FSH y la capacidad folicular para producir inhibina. Resultados: - 80 % de ciclos tratados en paciente ideal logra ovulacin - Tasa de embarazo 40% - Embarazo mltiple 5%

THE COCHRANE DATABASE OF SYSTEMATIC REVIEWS The Cochrane Library, Copyright 2001, The Cochrane Collaboration Volume (Issue 3) 2001 Laparoscopic "drilling" by diathermy or laser for ovulation induction in anovulatory polycystic ovary syndrome [Review] Farquhar, C; Vandekerckhove, P; Arnot, M; Lilford, R Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group A/Prof Cindy Farquhar, Coordinating Editor National Women's Hospital, Department of Obstetrics and Gynaecology, Claude Road, Epsom, Auckland, NEW ZEALAND 1003

1.- Problema: ante los elevados costos de frmacos para inducir ovulacin en pacientes con SOP y anovulacin se intenta utilizar esta tcnica quirrgica mnimamente invasiva como coadyuvante y/o tratamiento nico. 2.- Objetivo: Evaluar la tcnica y sus resultados en fertilidad. 3.- Estrategia: Buscar estudios randomizados controlados 4.- Criterio de seleccin: estudio orientado a inducir ovulacin en mujeres subfrtiles con SOP comparado con grupo control. 5.- Estudios: se encontraron 14 en total, se incluyeron 8 en la revisin, de los cuales 7 eran randomizados. Los principales indicadores estudiados eran las tasas de ovulacin y embarazo.

6.- CONCLUSIN: El valor del drilling ovrico laparoscpico como tratamiento primario para los pacientes subfertiles con SOP es indeterminado. Hay evidencia escasa para determinar una diferencia en tasas de ovulacin o de embarazo cuando se compara con la terapia de gonadotrofina como tratamiento secundario para las mujeres resistentes al clomifeno. Las tasas de embarazos mltiples se reducen. Ningunas de las modalidades estudiadas de la tcnica de drilling tienen alguna ventaja obvia.