Aula 9: INTEGRAÇÃO METABÓLICA

Vamos ver as possíveis rotas e destinos de algumas macromoléculas que obtemos na dieta.
Vamos começar então por carboidratos.

CARBOIDRATOS:

A glicose 6 fosfato dentro da célula é utilizada por todas as células como fonte de energia.
Então, uma afirmativa comum nos livros é a oxidação completa até CO2 e H20. Isso inclui
diferentes vias metabólicas. Então a glicose pode ser degradada até piruvato na via glicolítica;
onde já é possível produzir ATP. É assim e apenas assim que a hemácia obtém ATP como fonte
de energia. A glicólise faz parte da respiração celular anaeróbica. O piruvato na mitocôndria é
degradado em acetil-coA que sofre a última etapa de degradação no ciclo de Krebs. Como todo
o catabolismo, reações de clivagem ocorreram encurtando o esqueleto de carbonos até a
produção de CO2. E reações de oxidação ocorreram liberando equivalentes redutores. Essa é a
lógica do metabolismo energético. Esses equivalentes redutores tem o papel de impulsionar a
síntese de ATP; eles vão doar esses hidrogênios para a cadeia transportadora de elétrons e
esses hidrogênios vão impulsionar a atividade da ATP sintase. Dessa maneira, a molécula de
glicose foi degradada completamente até CO2 e oxidada completamente até H2O; água
metabólica.

Outra possibilidade e isso ocorre em função da disponibilidade de substrato, estando apenas

na hiperglicemia, é essa glicose 6 fosfato ser utilizada como matéria prima para a síntese de
glicogênio. Glicose 6 fosfato é convertida em glicose 1 fosfato; é conjugada ao nucleotídeo
UDP, e as moléculas de glicose que estão ligadas ao UDP são matéria prima para produzirmos
o glicogênio. Isso acontece na hiperglicemia e chama-se glicogênese. O objetivo é aumentar a
reserva de glicose na forma desse polissacarídeo, o glicogênio. Quando ocorre o jejum ou
atividade física, glucagon e adrenalina podem induzir a glicogenólise. Aí esse glicogênio pode
ser degradado liberando glicose 1 fosfato e em uma reação reversível é convertida em G6P. E
aí a célula pode obter glicose como fonte de energia. O glicogênio hepático pode ser usado
para controlar a glicemia porque o hepatócito possui uma enzima chamada glicose 6 fosfatase
que consegue retirar o fosfato da glicose e assim a glicose se torna livre e atravessa a
membrana; consegue sair da célula; sair do hepatócito e cair na corrente sanguínea. Os
músculos não possuem essa enzima.

Ainda no estado de hiperglicemia, com uma maior disponibilidade de substrato, no caso

glicose 6 fosfato, a glicose pode ser oxidada em uma via alternativa. A via das pentoses. Onde
são produzidos outros monossacarídeos, por exemplo, a ribose que é precursora para a síntese
de nucleotídeo; NADPH que também é substrato e fonte de hidrogênio em todo o anabolismo
celular e também é necessário para recuperar a forma reduzida do glutation.

Então, esses são os destinos possíveis da glicose no metabolismo celular. Como é possível
degradar glicose até acetil-coA e também é possível produzir ácido graxo e colesterol a partir
da acetil-coA, temos outra rota alternativa. O excesso de glicose e carboidratos obtidos na
dieta, ser degradado em acetil-coA que em excesso vai servir como fonte de carbono para a
síntese de ácido graxo e também vai servir como fonte de carbono para a síntese de colesterol.
O colesterol é matéria prima para a síntese de vitamina D, sais biliares, hormônios esteróis,
além de ser componente de membrana. Na integração com o metabolismo de lipídeos, a
acetil-coA produzida com a degradação da glicose, será substrato para a síntese de colesterol e
síntese de ácido graxo. O ácido graxo é convertido em lipídeo de membrana, fosfolipídeos e
esfingolipídeos e lipídeos de reserva; os triacilgliceróis.

LIPÍDEOS:

Os ácidos graxos que são liberados na lipólise, eles são transportados no sangue para os
tecidos pela proteína albumina. Esses ácidos graxos, disponíveis no sangue para abastecer os
tecidos, também servem como fonte de energia. Portanto eles podem sofrer oxidação
completa até CO2 e H2O. Estou seguindo a mesma lógica. Ele vai ser degradado e o esqueleto
de carbonos vai ser encurtado e vamos convergir para a formação de pares de carbono sob a
forma de radical acetil conjugado a coenzima A. Convergindo para esse metabólito,
terminamos o catabolismo da mesma maneira: ciclo de Krebs, onde todos os carbonos foram
transformados em CO2. A degradação de ácido graxo também envolve além das reações de
clivagem, reações de oxidação. São liberados equivalentes redutores, NADH, FADH2 e
somados aos equivalentes redutores produzidos no ciclo de Krebs, vão abastecer a cadeia
transportadora de elétrons. Necessariamente a queima de gordura, de ácido graxo, ocorre
apenas se existir oxigênio disponível e aí o catabolismo convergiu de novo para a produção de
CO2 e H2O. Comer gordura engorda. Esse ácido graxo também pode, se a célula não precisa
utilizá-lo como fonte de energia você está com hiperglicemia e tem glicose disponível, esse
ácido graxo pode ser consumido na síntese de lipídeo; lipogênese. E aí será possível também
produzir lipídeo de membrana, fosfolipídeo e esfingolipídeo e lipídeos de reserva,
triacilgliceróis.

Uma intensa β-oxidação vai gerar uma grande quantidade de acetil-coA. E esse excedente de
acetil-coA pode ser utilizado na produção de corpos cetônicos, cetogênese. A cetogênese
hepática é favorecida na hiploglicemia; o glucagon está estimulando a lipólise e a β-oxidação; o
fígado está produzindo excedente de acetil-coA, o fígado está vivo e parte desta acetil-coA é
consumida pelo hepatócito como fonte de energia e o excedente é transformado em corpos
cetônicos; acetoacetato hidroxibutirato. São moléculas polares, hidrofílicas, portanto
livremente transportadas na corrente sanguínea para abastecer os tecidos. Como se o fígado
estivesse fornecendo aos tecidos o excedente de acetil-coA que foi gerado no hepatócito e não
foi consumido; digerido no hepatócito. O objetivo é: em uma hipoglicemia normal entre as
refeições, abastecendo os tecidos com uma fonte alternativa de energia, parte da glicose no
sangue é poupada, deixa de ser consumida. E aí essa economia de glicose favorece o controle
da glicemia pelo fígado. Na hipoglicemia o fígado está degradando glicogênio e vai fornecer
glicose livre para o sangue. O fígado está fazendo gliconeogênese e pode fornecer glicose livre
para o sangue. Mas além disso, você está degradando lipídeos e fornecendo ácidos graxos
como combustíveis para os tecidos e o fígado está realizando cetogênese e fornecendo além
do ácido graxo, uma outra fonte de energia alternativa, os corpos cetônicos para os tecidos.
Queimar ácido graxo e queimar corpo cetônico os tecidos periféricos contribuem para controle
da glicemia. Menos glicose está sendo necessária queimar. Diminuindo a necessidade de
queimar glicose, você contribui indiretamente para o controle da glicemia.

Se uma dieta foi rica em gordura animal, pobre em colesterol, essa acetil-coA excedente pode
ser disponibilizada para a síntese de colesterol. Caso você não tenha ingerido colesterol.
Lembrando que todos esses lipídeos sintetizados pela célula se forem disponibilizados para a
corrente sanguínea, ele tem que ir para o sangue na forma de uma lipoproteína, a VLDL.

Essas são as possíveis rotas dos ácidos graxos obtidos através dos lipídeos na dieta.

AMINOÁCIDOS:

Os aminoácidos obtidos com a degradação de proteínas; os aminoácidos liberados através da

proteólise são transportados livremente para o sangue uma vez que todos os aminoácidos
possuem radicais hidrofílicos. Tanto a amina quanto a carboxila. Que tendem a estar no pH
fisiológico ionizado; NH3, COO-, isso favorece a solubilidade no sangue. Com relação às
possibilidades a partir de aminoácidos é importante chamar a atenção para ordem.

O aminoácido é principalmente utilizado como substrato para as vias anabólicas; a principal

dessas vias é o processo de tradução; catalisado pelo ribossomo; é a síntese de proteína. O
número vai variar em função do quanto de proteína você obteve na alimentação; vai ser em
torno de 80, 90 a 95% dos aminoácidos que você terá obtido na dieta serão consumidos pelas
suas células no processo de tradução. A célula precisa renovar as suas proteínas. As próprias
enzimas do metabolismo celular são proteínas. Então, a síntese de proteínas é a principal rota.

Abasteceu essa rota, outras são possíveis. Aminoácido é matéria prima para a síntese de uma
série de outras moléculas; cada uma com uma função específica. Aminoácido é precursor para
a síntese das bases nitrogenadas que vão compor os nucleotídeos. Então ele é utilizado como
fonte de carbono e hidrogênio para a produção de nucleotídeo. Também é utilizado para a
produção de outras moléculas como: creatina, armazenada na forma de fosfocreatina; é uma
reserva de fosfato para uma síntese imediata de ATP. Aminoácido também é precursor para a
síntese de carnitina; outro aminoácido cofator para enzimas que transportam ácido graxo para
a mitocôndria. Aminoácidos são precursores para a síntese de hormônios; tanto de natureza
protéica como glucagon, insulina, hormônio de crescimento; quanto os hormômios
classificados como amina, como é o caso dos hormônios da tireóide, da melanina. Também são
precursores para a síntese de neurotransmissores como serotonina, glutamato, gaba.
Aminoácido também é precursor para a síntese de um fotoprotetor, a melanina. E também é
precursor para a síntese de histamina. Existe uma série de rotas tanto para o metabolismo
secundário quanto para o metabolismo primário; síntese de proteínas e nucleotídeos que
podem ser consumidoras de aminoácidos obtidas com a proteólise.

Atendida toda essa demanda, se houver excedente de aminoácido, esse excedente pode ser
degradado. A primeira etapa no catabolismo de aminoácido é a desaminação. Grupos amina
de diferentes tipos de aminoácidos podem ser removidos e transferidos para um cetoácido,
normalmente o α-cetoglutarato, gerando glutamato. E aí a desaminação apenas do glutamato
gera íons amônia. São extremamente tóxicos para nós e exige do fígado a conversão em ureia
para a excreção. A remoção da amida dos aminoácidos gera cetoácidos correspondentes aos
esqueletos de carbono deles. Estes cetoácidos podem ser convertidos em: acetil-coA, piruvato
ou algum intermediário do ciclo de Krebs. Então tratando-se de excedente de aminoácido,
estão sobrando aminoácidos pura e simplesmente para os tecidos, vai ocorrer o catabolismo
completo. O aminoácido será degradado e oxidado completamente até ureia, CO2 e H2O
metabólica. A acetil-coA é substrato para o ciclo de Krebs, piruvato vai ser degradado em
acetil-coA e intermediários do ciclo de Krebs podem ser utilizados diretamente para o ciclo de
Krebs. Catabolismo completo.

Degradamos o esqueleto de carbonos até CO2. Desaminamos o aminoácido e transformamos

a amina em ureia para a excreção. Em todas as etapas ocorreram reações de oxidação e
forneceu hidrogênio para a cadeia transportadora. E esse hidrogênio que impulsiona a síntese
de ATP foi transformado em H2O metabólica.

Em um estado de hipoglicemia, o catabolismo completo de aminoácidos é possível mas deixa

de ocorrer porque o fígado estará utilizando a acetil-coA como matéria prima para a síntese de
corpos cetônicos (cetogênese) e o piruvato e intermediários do ciclo de Krebs obtido com a
desaminação de aminoácido é utilizado como matéria prima para a síntese de glicose,
gliconeogênese. Por isso quanto maior o tempo que se permanece em hipoglicemia, maior é
necessária a proteólise para disponibilizar o maior número de aminoácido e mais intensa é a
desaminação do aminoácido. O objetivo é gerar piruvato e intermediários do ciclo de Krebs
principalmente porque são precursores para a síntese de glicose. Clinicamente isso favorece a
produção elevada de ureia. Você identifica nesses indivíduos um aumento na produção de
ureia relacionado a gliconeogênese. No caso das purinas o nitrogênio é eliminado na forma de
ácido úrico para excreção e não na forma de ureia.

CICLO DA “GLICOSE-LACTATO” (CICLO DE CORI):

Uma integração importante que constantemente acontece entre músculo e fígado é conhecido
como ciclo da glicose-lactato. Pode ser chamado de ciclo de Cori. É uma integração possível
entre músculo e fígado. Célula muscular e célula hepática. O músculo quando submetido ao
trabalho intenso, requer portanto uma grande quantidade de ATP se o suprimento do oxigênio
for insuficiente para o músculo produzir todo o ATP que ele precisa, estarão ocorrendo ambos
os processos: a respiração celular aeróbia completa: glicólise, produção de acetil-coA, ciclo de
Krebs e cadeia transportadora gerando ATP; só que na presença de oxigênio insuficiente, esse
ATP é produzido também em quantidade insuficiente. Aí requer da célula muscular a
fermentação lática. Parte da glicose que vai ser degradada até piruvato será convertida em
lactato. Esse lactato sai da célula muscular e é transportado livremente através do sangue. É
retirado da circulação pelo fígado e no fígado é convertido de novo em piruvato. O piruvato é
um cetoácido de 3 carbonos enquanto o lactato apresenta também 3 carbonos, um deles é a
carboxila. Só que o lactato é um hidroxiácido. A conversão do piruvato em lactato consome
NADH. O músculo estaria realizando a respiração celular aeróbia, só que nem todo NADH
poderia ser oxidado na cadeia transportadora. Isso está ocorrendo, mas limitada a quantidade
de oxigênio. Então vai sobrar NADH. O excedente de NADH reduz o piruvato em lactato. Você
produziu ácido lático com o objetivo de recuperar o NAD. NAD que é necessário para manter a
glicólise funcionando. Manter a glicólise funcionando desta maneira, fermentação lática, é a
única maneira de a célula aumentar a produção de ATP tendo oxigênio suficiente, em condição
anaeróbica. Os dois processos ocorrem simultaneamente: a respiração celular aeróbia e a
fermentação lática. Chega-se mais NADH a cadeia transportadora, e nem todo NADH pode ser
oxidado porque falta oxigênio, o excedente de NADH reduz o piruvato em lactato. Possibilita a
recuperação no NAD e a célula passa então a utilizar a fermentação lática.

CICLO DA “GLICOSE-ALANINA”:

É também uma integração entre tecido muscular e hepático. Nesse ciclo, o que ocorre é o
seguinte. O músculo que não pode oferecer glicose para o sangue, ele é incapaz de produzir
glicose livre. No músculo está ausente a enzima glicose 6 fosfatase. Essa integração metabólica
intitulada ciclo da glicose-alanina permite que o músculo colabore com o fígado no controle da
glicemia. De que maneira? O músculo degrada a glicose gerando piruvato, um cetoácido de 3
carbonos. E este cetoácido de 3 carbonos pode receber um grupo amina originado com a
desaminação de aminoácidos. Nesse caso, a transaminação deixou de consumir α-
cetoglutarato e gerar glutamato. O músculo está realizando transaminação, só que a amina
removida de um aminoácido qualquer é transferida para o piruvato. E aí o piruvato se torna
um aminoácido, alanina. Isso acontece sempre que estamos em jejum. O músculo passa a
fornecer para o sangue a alanina. A alanina está cumprindo o papel da glutamina. A alanina
será fornecida ao tecido hepático onde ela sofre desaminação e esse grupo amina é convertido
em ureia para a excreção. Como faria o aminoácido glutamina. No jejum através desse ciclo
glicose-alanina, o músculo fornece ao sangue alanina ao invés de glutamina e quando o
hepatócito remove o grupo amina desta alanina, ele obtém piruvato; matéria prima para a
síntese de glicose. Então fornecendo alanina para o sangue, o músculo está dando ao fígado
um cetoácido, o piruvato, que é precursor para a síntese de glicose. Glicose que o fígado
fornece para o sangue para abastecer qualquer célula; principalmente as hemácias e os
neurônios. Ocorre sempre que estamos em jejum. Em jejum, além da glutamina estar em
maior concentração que os demais aminoácidos porque ela faz o papel de transporte de grupo
amina para o fígado; no jejum, além da glutamina estar elevada, a glutamina também
aumenta. O músculo passa a fornecer para o sangue o aminoácido alanina para poder fazer o
papel da glutamina levando até o fígado grupo amina para ser convertido em ureia. Só que
também, um cetoácido, o piruvato que é precursor para a síntese de glicose. Então dessa
forma o músculo e o fígado funcionam no controle da glicemia.

É por isso que hoje é comum suplementar atleta com bebida contendo alanina, ao invés de
você dar carboidrato para o atleta. Um aminoácido glicogênico. O fígado desamina esta
alanina e obtém matéria prima para produzir glicose. Então você corrige a glicemia, evita que a
hipoglicemia se acentue. Você evitou uma hipoglicemia severa dando aminoácido glicogênico.
Você evitou também um pico de insulina durante o exercício, isso iria contribuir a atividade
física dele.