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POLIMORFISMO: IMPORTNCIA EM TECNOLOGIA FARMACUTICA

1. Introduo: A capacidade de uma substncia em cristalizar em mais de uma forma cristalina conhecida como polimorfismo. Sulfatiazol tem sido preparado em trs formas cristalinas, progesterona em cinco formas e nicotinamida em quatro. Algumas propriedades dos cinco polimorfos do acetato de cortisona so comparadas na tabela 1. possvel que todos os compostos possam se cristalizar em formas diferentes de cristal ou polimorfos. Cor, dureza, ponto de fuso, solubilidade e outras propriedades de um composto dependem da forma polimrfica. O efeito dessas propriedades nas caractersticas fsicas de formas farmacuticas slidas tem sido conhecido por muitos anos; entretanto, somente recentemente o efeito do polimorfismo na resposta fisiolgica foi apreciado. A eficcia de um frmaco depende da sua solubilidade no plasma ou nos fluidos gastrintestinais, e a solubilidade e a taxa de dissoluo podem variar de uma forma cristalina para outra para dado frmaco.

Forma I II III IV V

Ponto de fuso (C) 241-245 235-238 251-233 245-237 238-242

Habit agulha opaca plat achatado prisma coluna com pontas em formato de lana agulha transparente

Sistema monoclnico ortorrmbico ortorrmbico ortorrmbico monoclnico

Densidade (g cc-1) 1,25 1,21 1,25 1,26 1,25

Nmero de molculas/ Hidratao cela unitria 6 anidro 4 anidro 4 anidro 4 2 molculas de gua 2 2 molculas de gua

Tabela 1. Algumas caractersticas dos polimorfos de acetato de cortisona.

2. Polimorfismo 2.1. Habit e estrutura interna dos slidos O habit de um cristal e a estrutura interna de um frmaco podem afetar o bulk e as propriedades fsico-qumicas, que variam desde fluidez at estabilidade qumica. O habit a descrio da aparncia externa de um cristal, enquanto que a estrutura interna o arranjo molecular dentro do slido. Vrios exemplos de diferentes formas de cristais so mostrados na figura 2. Uma estrutura interna simples para um composto pode ter muitos habits diferentes de cristal, dependendo do meio em que os cristais se formam. Mudanas com a estrutura interna usualmente alteram a forma do cristal, enquanto que mudanas qumicas como a converso de um sal de sdio para a forma de seu cido livre produzem ambas as mudanas, na estrutura interna e no habit do cristal. A caracterizao de uma forma slida envolve: (a) verificar que o slido o composto qumico esperado; (b) caracterizar a estrutura interna e (c) descrever o habit do cristal. 2.2. Retculo cristalino Um slido caracterizado pelo arranjo ordenado tridimensional de seus tomos, o retculo cristalino. Isto melhor descrito em termos de um retculo espacial, que um arranjo geometricamente regular de pontos no espao.

O polimorfismo resulta de diferentes arranjos de molculas no estado slido. As molculas podem estar em diferentes formas em dois polimorfos; entretanto, esta mudana na forma limitada a estruturas de ressonncia, rotao de partes da molcula sobre certas ligaes e distores menores das distncias de ligaes e ngulos. Estas limitadas distores da forma molecular originam-se dos efeitos de polaridade de uma molcula na outra devido mudana nas posies relativas de molculas adjacentes nos dois diferentes arranjos cristalinos. Dois polimorfos tero diferentes retculos cristalinos, mas seus estados de lquido e vapor so idnticos. 2.3. Forma cristalina e forma amorfa A estrutura interna de um composto pode ser classificada numa variedade de maneiras, como mostrado no figura 1. A primeira distino principal se o slido cristalino ou amorfo. Cristais so caracterizados por espaos repetitivos de molculas ou tomos constituintes num arranjo tridimensional, enquanto que formas amorfas possuem tomos ou molculas dispostas aleatoriamente como num lquido. Formas amorfas so tipicamente preparadas por precipitao rpida, liofilizao ou resfriamento rpido de lquidos fundidos. Ento, formas amorfas possuem usualmente maior energia termodinmica e solubilidade que as formas cristalinas correspondentes, assim como taxas de dissoluo geralmente maiores. Sob armazenamento, slidos amorfos tendem a se converter a formas mais estveis. Esta instabilidade termodinmica, que pode ocorrer durante o processamento do produto, a maior desvantagem para o desenvolvimento de formas amorfas.

composto qumico

habit

estrutura interna

cristalina entidade simples polimorfo compostos de incluso no-estequiomtrica adutos moleculares

amorfa

solvatos estequiomtricos (hidratos)

Figura 1. Classificao da estrutura interna de um composto

2.4. Hidratos e compostos anidros Um composto cristalino pode conter uma quantidade estequiomtrica ou no-estequiomtrica de um solvente de cristalizao. Adutos no-estequiomtricos, como as incluses ou clatratos, envolvem molculas de solvente que ficam alojadas no interior do retculo cristalino. Usualmente, este aduto indesejvel, devido sua carncia de reprodutibilidade e deve ser evitado no desenvolvimento de compostos. Um aduto estequiomtrico, comumente chamado de molcula solvatada, um complexo molecular que tem incorporado na estrutura do cristal molculas do solvente em locais especficos no interior do retculo cristalino. Quando o solvente incorporado a

Figura 2. Diferentes habits de cristais

gua, o complexo chamado de hidrato e os termos semi-hidratado, monoidratado, diidratado descrevem formas hidratadas com meio, um e dois equivalentes molares de gua, respectivamente. Um composto que no contm gua alguma na sua estrutura cristalina chama-se anidro. A identificao de possveis compostos hidratados importante, j que suas solubilidades em gua podem ser significativamente menores que suas formas anidras. A converso de um composto anidro a um hidrato na forma farmacutica pode reduzir a taxa de dissoluo e a extenso de absoro do frmaco. Um exemplo da importncia in vivo das formas solvatadas mostrado na figura 3, onde as formas anidra e triidratada de ampicilina foram administradas oralmente como uma suspenso a voluntrios. A forma anidra mais solvel (10 mg/ml) produziu nveis plasmticos maiores e em menos tempo que a forma solvel triidratada.

Figura 3. Concentraes sricas de ampicilina em voluntrios humanos depois da administrao oral de doses de 250 mg de duas formas (anidra e triidratada) do frmaco em suspenso.

2.5. Classificao Por conveno, formas polimrficas so designadas por algarismos romanos. A forma I geralmente a mais estvel temperatura ambiente. Outras formas so numeradas em ordem de seus descobrimentos, que frequentemente seguem suas ordens de estabilidade. Polimorfos podem ser classificados em dois tipos: enantiotpico (um polimorfo pode ser transformado reversivelmente no outro por variao de temperatura ou presso) ou monotpico (uma forma polimrfica instvel em todas as temperaturas e presses). No existe um modo geral de relacionar sistemas enantiotpicos e monotpicos s propriedades dos polimorfos exceto pela determinao da temperatura de transio ou pela ausncia de um deles. A uma presso especfica, usualmente 1 atmosfera, a temperatura em que dois polimorfos possuem energias livres idnticas a temperatura de transio, e nessa temperatura, ambas as formas podem coexistir e possuir solubilidades idnticas em qualquer solvente, assim como mesma presso de vapor. Abaixo das temperaturas de fuso, o polimorfo com a menor energia livre, corresponde ao de menor solubilidade ou presso de vapor, sendo a forma termodinamicamente estvel. 2.6. Transies polimrficas Durante a pr-formulao, importante identificar o polimorfo que estvel temperatura ambiente e determinar se as transies polimrficas so possveis dentro do intervalo de temperatura usado para estudos de estabilidade e durante o processo (secagem, moagem etc.). Em termos gerais, os mecanismos de transformao polimrfica podem ser expressos fundamentalmente na mudana estrutural, porm mudanas polimrficas podem ser mais prontamente compreendidas pelo uso de diagramas de fase. Num sistema de duas formas existe somente uma curva lquido-vapor porque ambos os polimorfos possuem fases lquidas idnticas abaixo da fuso. Como mencionado anteriormente, o ponto de transio o ponto a temperatura em que os dois polimorfos esto em equilbrio. No ponto de transio eles possuem energia, presso de vapor e estabilidade idnticas. Se a mudana de uma forma para outra reversvel, o sistema enantiotpico. No sistema monotpico, o ponto de transio hipottico situa-se acima dos pontos de fuso de ambos os polimorfos (uma forma no pode ser convertida na outra sem passar pela fase de lquido ou de vapor). Entretanto, presso atmosfrica somente um polimorfo estvel. O polimorfo metaestvel possui uma presso de vapor maior, uma energia livre maior, uma solubilidade maior e um ponto de fuso menor que o polimorfo estvel. Num sistema enantiotpico uma forma metaestvel pode ser preparada por manuteno de um cristal na variao de temperatura do polimorfo desejado at que a transformao ocorra. Todas as formas podem ser obtidas por super-resfriamento do fundido abaixo do ponto de fuso. A primeira forma a se cristalizar a forma metaestvel. Se permanecer temperatura ambiente, ir sucessivamente passar para formas mais estveis at que seja convertida a maioria em forma estvel. A forma metaestvel pode ser tambm preparada por cristalizao de uma soluo de uma soluo supersaturada. O polimorfo produzido depende da temperatura, do solvente e a taxa de resfriamento da soluo supersaturada. A transformao slido-slido de um polimorfo metaestvel em temperatura ambiente pode se realizar em poucos segundos, como por exemplo no caso da acetanilida e do cido pcrico ou levar a vida inteira como no caso do diamante. Muitos frmacos (ex: barbital, progesterona e sulfatiazol) so usados na forma metaestvel. Estes frmacos possuem uma taxa baixa de transformao e so utilizados antes de uma transformao aprecivel ocorrer. Tem sido sugerido que a taxa de transformao para a forma estvel pode ser retardada por incluso de um aditivo. Se as dimenses do aditivo permitirem a ele se ajustar e se alojar em apenas uma cela unitria do retculo cristalino do composto polimrfico, a transformao para a forma estvel se torna mais difcil, j que os espaos vazios no retculo cristalino estvel no podem conter a impureza sem estarem sujeitos a uma alta tenso.

O efeito do polimorfismo nas caractersticas fsicas de substncias de uso farmacutico claramente ilustrado pelos amplamente utilizados cidos graxos, graxas e glicerdios. cidos graxos e gorduras expandem quando so aquecidos, mas contraem se existe uma transio de um polimorfo metaestvel para um estvel. Resfriamento rpido frequentemente produz polimorfos metaestveis. O polimorfismo pode ser detectado por resfriamento rpido de um fundido e determinado seu volume especfico, assim que a temperatura lentamente aumentada. Como a temperatura aumenta, essa substncia expandir numa suave curva at ficar completamente fundida. Se existe uma mudana polimrfica, isto indicado por um decrscimo no volume especfico, como resultado do menos denso, a forma instvel sendo convertida na forma estvel mais densa. O efeito da temperatura e da taxa de mudana na temperatura em polimorfos mostrado pela tristearina. A tristearina, um glicerdio tpico, monotpico e progressivamente se transforma em polimorfos mais estveis. Sua forma cristalina depende principalmente da taxa de resfriamento. Assim que a tristearina fundida resfriada, as cadeias hidrocarbnicas se arranjam paralelamente. Este arranjo no lquido postulado como uma propagao de aproximadamente 100 molculas e inicia a nucleao. Se a tristearina fundida rapidamente resfriada a abaixo de 54 C, o polimorfo a formado. As cadeias hidrocarbnicas de tristearina so normalmente acondicionadas para o plano basal e de livre rotao na forma a. Um pequeno resfriamento rpido da temperatura, em torno de 5 C abaixo do ponto de fuso da forma a, ir produzir a forma b que se funde a 64 C. Na forma b as cadeias hidrocarbnicas esto inclinadas. Um resfriamento muito lento permite um mximo de liberdade para a orientao molecular, e subsequente cristalizao ocorre para a forma mais estvel, b, com um ponto de fuso de 71,5 C. Em compostos contendo longas cadeias hidrocarbnicas, grupos moleculares finais se associam com cada outro grupo para formar planos. A distncia entre os planos no cristal corresponde a mltiplos inteiros da molcula ou do comprimento da cadeia. Frequentemente, a inclinao de longas cadeias ocorre em relao a planos de grupos finais. Polimorfos de triglicerdios so consequncia de diferenas nos ngulos inclinao das cadeias hidrocarbnicas com referncia aos terminais planos. Como as foras de van der Waals so insensveis a mudanas sutis de orientao mtua de longas cadeias de molculas adjacentes, um grande nmero de retculos cristalinos com diferenas menores de energia podem existir. A polaridade e a geometria da molcula determinam se o espaamento est em comprimentos simples ou mltiplos de cadeia. 3. Polimorfismo e sua importncia em tecnologia farmacutica 3.1. Formas farmacuticas slidas Ocasionalmente um polimorfo pode ser clinicamente mais eficiente que outras formas. Isto devido s diferenas na solubilidade, no coeficiente de partio e na taxa de dissoluo, que traduzem o efeito na absoro e na resposta teraputica final de uma droga administrada no estado slido. relatado que a riboflavina existe em 3 formas, possuindo solubilidades de 60, 80 e 1200 mg por litro. Em formas farmacuticas slidas, a absoro seria facilitada pelo uso do polimorfo mais solvel. Em ratos, tem sido demonstrado que a taxa de absoro de metilprednisolona de um implante subcutneo 1,7 vezes maior a partir da forma II mais solvel do que a partir da forma I estvel. O uso de um polimorfo metaestvel possvel se a taxa de transformao para a forma estvel lenta. 3.2. Suspenses Como foi dito anteriormente, polimorfismo a habilidade de um composto (ou elemento) a cristalizar como mais de uma espcie cristalina distinta com diferentes redes cristalinas internas. Mudanas na estabilidade qumica e na solubilidade devido ao polimorfismo podem ter um impacto na biodisponibilidade da droga e no seu programa de desenvolvimento. Palmitato de cloranfenicol existe em trs formas cristalinas polimrficas (A, B e C) e numa forma amorfa. Recentemente,

investigou-se a absoro relativa das formas polimrficas A e B de suspenses orais administradas a voluntrios. Como mostra a figura 4, os nveis sricos aumentam substancialmente em funo da percentagem da forma polimrfica B, o polimorfo mais solvel.

Figura 4. Correlao dos nveis sricos (pico de 2 h) de cloranfenicol e a percentagem da concentrao do polimorfo B.

Muitas propriedades fsico-qumicas variam com a estrutura interna de drogas slidas, incluindo ponto de fuso, densidade, dureza, forma do cristal, propriedades pticas e presso de vapor. A caracterizao de formas polimrficas e formas solvatadas envolve anlise quantitativa dessas diferenas de propriedades fsico-qumicas. Embora a forma metaestvel possa ser clinicamente desejvel, a forma estvel preferida do ponto de vista das estabilidades fsica e qumica. Numa suspenso, a taxa de transio polimrfica depende da solubilidade de cada forma e da taxa de difuso das molculas em soluo. Como a solubilidade e diferena na solubilidade entre os polimorfos aumentam, a taxa de transformao aumenta. Um aumento na viscosidade do lquido lentifica a difuso e a taxa de transformao. Numa suspenso contendo dois polimorfos, a forma mais estvel a menos solvel, e as partculas da forma mais estvel crescem s custas de partculas compostas da forma metaestvel mais solvel. Este processo continuar at que a transformao seja completada, e frequentemente esta transformao acompanhada de caking (floculao) e de uma mudana na fluidez da suspenso. Depois de um contato prolongado com gua, todas as formas de acetato de cortisona mudam para a forma I com considervel floculao. Portanto, na produo de uma suspenso de acetato de cortisona, o frmaco deveria ser convertido na forma I antes da preparao para evitar um aumento no tamanho da partcula e floculao da suspenso. Em comprimidos, ambas as formas I e II tm sido utilizadas. 3.3. Supositrios Entre as substncias de uso farmacutico, o leo de teobroma provavelmente a substncia mais amplamente conhecida que exibe polimorfismo. O leo de teobroma uma mistura levemente amarelada de triglicerdios que se liquefaz em torno de 30 C e se funde a 35 C. Este leo composto principalmente de glicerdios saturados simtricos, sendo que a 2-oleopalmitoestearina o constituinte mais abundante.

Quando o leo de teobroma aquecido acima de 40 C, todas as formas polimrficas so fundidas. Se este fundido rapidamente resfriado abaixo de 15 C, ele cristaliza na forma g com um ponto de fuso de 15 C. Se a forma g gradualmente aquecida, se transforma no polimorfo a com um ponto de fuso de 22 C. Sob aquecimento adicional gradual, a forma a transformada na forma b com um ponto de fuso de 28 C. Um aquecimento final transforma a forma b na forma estvel b com um ponto de fuso de 34,5 C. Quando o leo de teobroma utilizado como base para supositrio, ele deve estar numa forma que firme o suficiente temperatura ambiente para permitir a insero, mas que ir se fundir temperatura corporal. Se o leo de teobroma aquecido a 40 C e rapidamente resfriado num molde frio para supositrio, a massa solidifica como uma mistura de polimorfos instveis. Quando removidos do molde, estes supositrios esto inadequados para o uso, j que se fundem temperatura ambiente e no podem ser inseridos. Um resfriamento rpido retarda a transformao para polimorfos de ponto de fuso maiores e mais estveis. Se o leo de teobroma fundido lentamente resfriado, o polimorfo g rapidamente e espontaneamente convertido na forma estvel. 3.4. Insulina As preparaes de insulina podem ser classificadas de acordo com suas duraes de ao em preparaes de ao curta, intermediria ou longa, e com a espcie de origem humana, suna, bovina, ou uma mistura de suna e bovina. As insulinas de ao curta ou rpida so apenas solues de insulina zncica cristalina regular dissolvida em um tampo em pH neutro. Estas preparaes apresentam incio de ao mais rpido, porm durao mais curta. A insulina de ao curta dever ser usualmente injetada 30 a 45 minutos antes das refeies. A insulina regular pode ser aplicada por via intravenosa ou intramuscular. Quando as condies metablicas so estveis, a insulina regular usualmente fornecida por via subcutnea, em combinao com uma preparao de ao intermediria ou longa. A insulina lenta uma mistura de insulinas cristalizada (ultralenta) e amorfa (semilenta) em um tampo acetato que mimetiza a solubilidade da insulina, de modo a que se dissolva de forma mais gradual quando administrada por via subcutnea (suas aes de durao so assim mais longas). A insulina interage com os cristais de zinco, formando um complexo (com ons Zn2+) o que torna sua liberao mais lenta. A insulina ultralenta (suspenso de insulina zncica expandida) uma insulina de ao prolongada; ela mostra um incio de ao muito lento e um pico de ao mximo prolongado e relativamente achatado. Estas insulinas proporcionam uma concentrao basal baixa durante todo o dia. Normalmente, as formas amorfas de substncias so mais solveis em gua que suas respectivas formas cristalinas, j que para estas necessrio mais energia para romper o retculo cristalino, inexistente nas formas amorfas. Da, a forma cristalina da insulina ser utilizada para o tipo de liberao ultralenta e a forma amorfa para a semilenta. 4. Mtodos analticos para a caracterizao de formas slidas Vrios mtodos para o estudo de formas slidas so mostrados na tabela 2 juntamente com os requisitos para a amostra para cada teste. A seguir, trs destas tcnicas so discutidas em detalhes, com particular nfase no polimorfismo. 4.1. Microscopia Todas as substncias que so transparentes quando examinadas pelo microscpio com filtros cruzados polarizantes so isotrpicas ou anisotrpicas. Substncias amorfas, como vidros superesfriados e compostos orgnicos slidos no-cristalinos, ou substncias com retculos cristalinos cbicos, como cloreto de sdio, so materiais isotrpicos, que possuem um ndice de refrao simples. Com filtros cruzados polarizantes, estas substncias isotrpicas no transmitem

MTODO MATERIAL REQUERIDO POR AMOSTRA Microscopia 1 mg Mtodos de fuso 1 mg Calorimetria diferencial de varredura (DSC / DTA) 2 5 mg Espectroscopia infravermelha 2 20 mg Difrao de raios X 500 mg Microscopia eletrnica de varredura 2 mg Anlise termogravimtrica 10 mg Anlise de dissoluo / solubilidade mg a gm Tabela 2. Mtodos analticos para caracterizao de formas slidas

luz, e elas aparecem escuras. Materiais com mais de um ndice de refrao so anisotrpicos e aparecem claros com cores brilhantes (birrefringncia) contra um fundo polarizado escuro. A interferncia das cores depende sobretudo da espessura do cristal e das diferenas nos ndices de refrao. Substncias anisotrpicas so tambm uniaxiais, tendo dois ndices de refrao, ou biaxiais, possuindo trs ndices de refrao principais. A maioria dos frmacos so biaxiais, correspondendo tambm a um sistema cristalino ortorrmbico, monoclnico ou triclnico. Embora um ndice de refrao seja facilmente obtido para sistemas biaxiais, uma orientao apropriada do cristal ao longo de seus eixos cristalogrficos exigida para descrever a forma cristalina completamente. Devido possibilidade de haver muitos habits e suas aparncias em diferentes orientaes, estes mtodos requerem um especialista em cristalografia ptica muito bem treinado para caracterizar completamente at mesmo sistemas biaxiais simples. Diferenas na morfologia do cristal entre formas polimrficas, entretanto, so frequentemente e suficientemente distinguveis, que o microscpio pode ser utilizado rotineiramente por um microscopista menos experiente para descrever habits polimrficos de cristais e observar transies induzidas por calor ou solventes. 4.2. Anlise trmica A Calorimetria Diferencial de Varredura (Differential Scanning Calorimetry DSC) e a Anlise Trmica Diferencial (Differential Thermal Analysis DTA) medem a perda ou ganho de calor resultante de mudanas fsicas ou qumicas numa amostra em funo da temperatura. Exemplos de processos endotrmicos (absorvem calor) so fuso, ebulio, sublimao, vaporizao, transies slido-slido e degradao qumica. Medidas quantitativas destes processos possuem aplicaes em estudos de pr-formulao, incluindo pureza, polimorfismo, degradao e compatibilidade com excipiente. Para caracterizao das formas cristalinas, o calor de fuso, DHf, pode ser obtido a partir da rea sob a curva de DSC para a endoterma de fuso. Similarmente, o calor de transio de um polimorfo para outro pode ser calculado. Um pico bem definido e simtrico para uma endoterma de fuso pode indicar relativa pureza, enquanto que curvas assimtricas e amplas (picos largos) sugerem impurezas ou mais de um processo trmico ocorrendo. A taxa de calor afeta a cintica e, em consequncia, a temperatura aparente das transies slido-slido. Uma varivel com experimentos de DSC a atmosfera em contato com a amostra. Usualmente, um fluxo contnuo de nitrognio mantido dentro da cmara de aquecimento; entretanto, a perda de um contra-on voltil como etanolamina ou cido actico durante uma transio polimrfica pode fornecer informao enganosa, a menos que a transio ocorra dentro de um sistema fechado. Em contraste, a dessolvatao de espcies diidratadas, (figura 5), libera vapor dgua que se no ventilado pode gerar um pico anterior ao ponto de fuso da forma anidra. Durante o teste inicial, uma variedade de atmosferas devem ser experimentadas at que o processo trmico observado se torne completamente compreendido.

A Anlise Termogravimtrica (Thermogravimetric Analysis - TGA) mede mudanas no peso de uma amostra em funo do tempo (processo isotrmico) ou temperatura. A dessolvatao e processos de decomposio so frequentemente monitorados por TGA. A comparao de informaes obtidas por TGA e DSC sob condies idnticas pode auxiliar muito a interpretao de processos trmicos. Na figura 5, a forma diidratada de um acetato perde dois mols de gua via transio endotrmica entre 70 e 90 C. A 2 endoterma 155 C corresponde ao processo de fuso, com o acompanhamento de perda de peso devido a vaporizao de cido actico, assim como pela decomposio. Anlises de TGA e DSC tambm podem ser usadas para quantificar a presena de espcies solvatadas dentro de uma amostra. Para o exemplo acima, 10% da forma diidratada foi facilmente detectada por ambos os mtodos (figura 5). Tanto a DSC quanto a TGA so microtcnicas e dependem do equilbrio trmico da amostra. Variveis significativas nestes mtodos incluem homogeneidade, tamanho, atmosfera e preparao da amostra, tamanho da partcula e taxa de aquecimento. Uma degradao durante a anlise trmica pode fornecer resultados equivocados, mas pode ser detectada por cromatografia lquida de alta eficincia (CLAE) em anlise de amostras aquecidas sob condies representativas para reteno do frmaco ou aparecimento de produtos de degradao.

Figura 5. Anlise Termogravimtrica (TGA) e Calorimetria Diferencial de Varredura para um acetato de uma amina orgnica que possui duas formas cristalinas, anidra e diidratada. A mistura anidra/diidratada foi preparada seco. A taxa de aquecimento foi de 5 C / min.

4.3. Raios X Apesar da forma externa de um cristal fornecer indicaes valiosas sobre a sua estrutura interna, a maioria dos conhecimentos sobre as estruturas dos materiais cristalinos provm de uma tcnica com grandes recursos, a difrao de raio X. Parte-se do princpio que qualquer radiao eletromagntica pode sofrer difrao (ser desviada) por uma grade de difrao, isto , uma srie de objetos (linhas, tomos etc.) colocados de maneira regular a uma distncia aproximadamente igual do comprimento de onda da radiao. Os raios X so difratados por um cristal porque os eletrns dos seus tomos absorvem a radiao e ento servem como fontes secundrias que reemitem a radiao em todas as direes. As ondas reemitidas reforam-se mutuamente em algumas direes e se cancelam em outras. O comprimento de onda dos raios X muito curto, mas as distncias entre tomos num cristal so suficientemente prximas para o cristal servir de rede de difrao para raios X. Medidas dos ngulos de difrao de raios X, cujos comprimentos de onda so conhecidos, so usadas para calcular o espaamento interatmico num cristal e, assim, a estrutura cristalina do mesmo pode ser deduzida. Esta tcnica foi inicialmente sugerida em 1912 pelo fsico alemo Max von Laue. A figura 6 ilustra um aparelho que pode ser empregado para obter um diagrama de difrao. Um feixe de raios X monocromticos (de um nico comprimento de onda) incide sobre um cristal e os feixes emergentes, difratados, so detectados por meio de um filme fotogrfico. A localizao das manchas no diagrama de Laue pode ser usada para calcular o espaamento entre tomos no cristal. Cada padro de difrao caracterstico de um retculo cristalino especfico para um dado composto. Uma forma amorfa no produz um padro. Misturas de diferentes formas cristalinas podem ser analisadas utilizando intensidades normalizadas em ngulos especficos, que so nicos para cada forma cristalina. A anlise por raios X de um cristal simples proporciona uma identificao precisa e a descrio de uma substncia cristalina. Dimenses da cela unitria e ngulos estabelecem conclusivamente o tipo de retculo cristalino e fornecem diferenas especficas entre formas cristalinas de um dado composto. Outros mtodos como espectroscopia infravermelha, dilatometria, ressonncia magntica de prton, ressonncia magntica nuclear e microscopia eletrnica de varredura possuem aplicaes adicionais para o estudo do polimorfismo e da solvatao.

Figura 6. Difrao de raios X pelo mtodo de Laue (aparelhagem).

5. Concluso A tarefa mais difcil no estudo do polimorfismo determinao da estabilidade relativa do polimorfo metaestvel e a predio de sua taxa de converso na forma farmacutica. No caso de suspenses, a taxa de converso pode depender de uma srie de variveis, incluindo solubilidade do frmaco no veculo, presena de semente de germinao para a forma estvel, temperatura, agitao e tamanho da partcula. Formas farmacuticas slidas como as cpsulas e os comprimidos possuem complicaes similares devido influncia do tamanho da partcula, mistura excipientes. Em resumo, o recurso mais efetivo para avaliao da estabilidade de um polimorfo metaestvel na forma farmacutica iniciar um trabalho prottipo da formulao, examinando uma faixa ampla de fatores, incluindo a presena e a ausncia de cristais de germinao da forma polimrfica estvel. Essencial para isso o desenvolvimento de um mtodo analtico que seja sensvel a pequenas quantidades do polimorfo estvel na presena dos polimorfos metaestveis e excipientes. 6. Referncias bibliogrficas Leon Lachman, Herbert A. Lieberman e Joseph L. Kanig, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Philadelphia, USA, Lea & Febig Goodman & Gilman, As Bases Farmacolgicas da Teraputica, 9 edio, Mc Graw Hill John B. Russel, Qumica Geral, Volume 1, 2 edio, Mc Graw Hill