DEFINIÇÃO

Conceito de sistema nervoso autônomo e motor somático. Farmacologia do sistema nervoso

simpático, parassimpático e somático. Conhecimento da farmacocinética, farmacodinâmica,
usos clínicos e efeitos adversos de cada grupo farmacológico.

PROPÓSITO
Compreender as diferenças entre sistema nervoso autônomo e sistema nervoso motor
somático, bem como as características farmacológicas que afetam o funcionamento e as
respostas mediadas por cada sistema.

OBJETIVOS
MÓDULO 1

Descrever componentes e aspectos morfofuncionais do sistema

nervoso, sistema nervoso
autônomo e motor somático e dos receptores
colinérgicos e adrenérgicos.

MÓDULO 2

Reconhecer os fármacos anticolinesterásicos, antagonistas

muscarínicos naturais e sintéticos e
bloqueadores neuromusculares, seus
efeitos farmacológicos e sua utilização terapêutica.

MÓDULO 3

Identificar os fármacos que atuam na transmissão adrenérgica

como agonistas diretos,
indiretos e antagonistas, além de suas aplicações
clínicas e seus efeitos adversos.

APRESENTAÇÃO

Fonte: Shutterstock

Sabe-se que a natureza humana busca desbravar o mundo através da percepção de gostos,
cheiros, sons, luzes e toques, que correspondem a estímulos que despertam no ser humano
respostas de fuga ou luta para sentimentos aversivos ou de busca e apreço quando falamos
de
sentidos mais tenros.

Nossas decisões dependem de estímulos interpretados pelo nosso encéfalo através de sinais
recebidos de partes mais extremas de nosso corpo, que acarretam nas mais variadas
respostas no organismo, como salivar ao visualizar um alimento saboroso ou se deparar
com
uma experiência que cause grande medo, desencadeando a resposta de sair correndo em
fuga. Todos esses sentidos são dependentes de uma conversa entre diferentes regiões do
sistema nervoso, que promovem importantes respostas de nosso corpo ao longo da vida.

Em torno do século XVIII, o sistema nervoso estava completamente dissecado. Reconheceu-se

a existência de uma região mais central, constituída de encéfalo e medula espinhal, bem
como
de uma região periférica constituída por nervos que estava intimamente ligada às
regiões
centrais, o sistema nervoso periférico.

Foi também nesse período que os cientistas demonstraram que os músculos poderiam ser
movimentados após a estimulação dos nervos através de correntes elétricas e que o
próprio
encéfalo também produzia sinais elétricos enviados para a periferia. Essas
descobertas
esclareceram que os nervos eram como fios que conduzem sinais elétricos para
o encéfalo, e
vice-versa.

SEGUINDO AS INVESTIGAÇÕES, OS CIENTISTAS

VISUALIZARAM QUE
ESTIMULAÇÕES DO SISTEMA
NERVOSO REGULAVA DIRETAMENTE O
FUNCIONAMENTO DE OUTROS ÓRGÃOS,
COMO O
CORAÇÃO, OS PULMÕES, INTESTINOS, RINS.

Eles perceberam que essa interação entre o sistema nervoso central e esses reflexos
apresentados no sistema nervoso periférico ocorria de forma autônoma, ou seja, sem o
controle direto das vontades apresentadas pelo indivíduo, sendo chamado de
sistema
nervoso autônomo.

Também foi reconhecido que os estímulos elétricos incidentes nas células musculares
esqueléticas promoviam ações contráteis e mediavam respostas motoras, sendo os estímulos
independentes das vias autonômicas e de controle através da consciência do indivíduo.
Assim,
denominaram-no sistema nervoso motor somático, ou somente
sistema nervoso
somático.


Fonte:Shutterstock

Atualmente, há uma série de fármacos com funções moduladoras das repostas associadas ao
sistema nervoso autônomo e motor somático. A regulação farmacológica desses sistemas vem
apresentando efeitos terapêuticos importantes na promoção da saúde, no controle de
doenças
e na realização de procedimentos médicos. Desta forma, dedicamos nossa viagem
neste tema
para conhecer as particularidades do sistema nervoso autônomo e motor
somático, a ação dos
fármacos na modulação das respostas adrenérgicas e no controle
colinérgico autonômico e
motor somático promovido por agentes farmacológicos.

MÓDULO 1

 Descrever componentes e aspectos

morfofuncionais do sistema nervoso, sistema

nervoso autônomo e motor somático e dos

receptores colinérgicos e adrenérgicos

INTRODUÇÃO
O sistema nervoso de todos os mamíferos apresenta duas divisões: o sistema nervoso
central
(SNC) e o sistema nervoso periférico (SNP). Neste módulo, identificaremos
fatores importantes
da excitabilidade de membrana e transmissão do impulso elétrico,
vias de síntese e liberação
de neurotransmissores. Conheceremos importantes componentes
do sistema nervoso
periférico, discutiremos as diferenças entre o sistema nervoso
autônomo (SNA) e sistema
nervoso motor somático (SNMS).

A troca de informações entre o SNP e o SNC é regulada de acordo com as informações

captadas e coletadas em diferentes regiões do corpo. Dividimos os axônios do SNP de
acordo
com o envio das informações até ou a partir de um ponto do corpo:

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AXÔNIOS AFERENTES (DO LATIM “QUE LEVA”)

Os axônios do SNA ou SNMS que levam as informações para o SNC são

classificados como
aferentes.

AXÔNIOS EFERENTES (DO LATIM “QUE TRAZ”)

Os axônios que trazem a informação do SNC para músculos e glândulas

são denominados
eferentes.
A transmissão das informações se dá através de impulsos elétricos enviados através dos
axônios e determinados por mudanças nos potenciais da membrana plasmática.

EXCITABILIDADE DE MEMBRANA E
TRANSMISSÃO
DO IMPULSO ELÉTRICO
Neurônios e células musculares esqueléticas têm características excitáveis, ou seja,
respondem a estímulos elétricos recebidos através de comunicações celulares chamadas de
sinapses. Por gerarem diferença na concentração iônica através da bicamada lipídica, as
membranas celulares podem armazenar energia na forma de gradiente eletroquímico, os
quais
são importantes para gerar impulsos elétricos voltados para a comunicação celular.

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 Anatomia de um neurônio

As bicamadas lipídicas são altamente impermeáveis para a maioria das moléculas polares.
Para transportar pequenas moléculas hidrossolúveis para o interior ou o exterior celular
ou para
compartimentos intracelulares envoltos por membrana, as membranas contam com
várias
proteínas de transporte, cada qual responsável pela transferência de um soluto ou
uma classe
de solutos em particular através da membrana.
Existem duas classes de proteínas de transporte através da membrana:

CARREADORAS
CANAIS
As proteínas carreadoras ligam solutos (íons) específicos e os transferem através da
bicamada
lipídica, alterando sua conformação e promovendo a permeabilidade aos íons
através da
membrana. Algumas proteínas carreadoras transportam um único soluto a
favor do seu
gradiente eletroquímico, enquanto outras atuam como bombas, carreando
os íons contra o
gradiente eletroquímico e utilizando energia pela hidrólise de ATP
na promoção do transporte,

como, por exemplo, a bomba de sódio/potássio ou

Na+/K+
ATPase.

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 Proteína
carreadora

A maioria das proteínas de canal na membrana plasmática de células animais e

vegetais, que
conectam o citosol ao exterior celular, possui poros estreitos
fortemente seletivos que podem
abrir e fechar. Uma vez que essas proteínas estão
envolvidas de modo específicos com
transporte de íons orgânicos, são chamadas de
canais iônicos. Para a eficiência desse
transporte, esses canais possuem uma
vantagem sobre as proteínas carreadoras, pois a
permeabilidade de íons através dos
canais é muito superior em relação aos carreadores,
alterando rapidamente o
potencial de membrana celular.


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 Proteína de
canal

Ambas formam caminhos proteicos contínuos na bicamada lipídica, comunicando o meio

extracelular com o citosol.

ENQUANTO O TRANSPORTE POR PROTEÍNAS

CARREADORAS PODE SER
PASSIVO OU ATIVO, O
TRANSPORTE POR CANAIS É SEMPRE PASSIVO.

O potencial de membrana tem origem quando existe uma diferença na carga elétrica nos dois
lados de uma membrana devido a uma divergência na distribuição de íons positivos e
negativos em suas duas faces. Essas diferenças podem ocorrer por um bombeamento
eletrogênico ativo e por um transporte passivo de íons, sendo os últimos de movimentos
de
maior contribuição para a manutenção do potencial elétrico de membrana.

A bomba de sódio/potássio auxilia na manutenção do equilíbrio osmótico através da

membrana

celular por baixar a concentração intracelular de sódio (Na+),

enquanto a
manutenção do
repouso da membrana se dá pelo bombeamento de potássio para dentro da
célula através da

Na+/K+ ATPase e também pelos canais de vazamento

de potássio (K+), que
promovem a
permeabilidade dos íons livremente do citosol para o meio extracelular. Essas
diferenças
geradas entre a permeabilidade do Na+, o vazamento do K+ para o
meio
extracelular e o seu
bombeamento de volta ao citosol geram uma força elétrica importante
para a determinação do
equilíbrio iônico e geração do potencial de repouso de membrana.

A condição de equilíbrio, na qual não existe fluxo de líquido de íons através da membrana
plasmática, define o potencial de repouso de membrana.

 ATENÇÃO

Embora o gradiente de K+ tenha sempre uma

influência
principal nesse potencial, os
gradientes de outros íons também têm um papel
importante: quanto mais permeável for a
membrana a um íon, maior será a
tendência de o potencial de membrana ser próximo ao valor
de equilíbrio de tal
íon. Como consequência, mudanças na permeabilidade de membrana
podem acarretar
mudanças em seu potencial.

Apesar dos diferentes sinais transmitidos pelas células neuronais, a forma do sinal é
sempre a
mesma, consistindo em mudanças no potencial elétrico através da membrana
plasmática do
neurônio. A comunicação acontece porque uma alteração elétrica em uma
região celular se
propaga para outra região, podendo tornar-se mais forte ou fraca
dependendo da trajetória,
amplificação e força do sinal recebido.

Os neurônios utilizam um mecanismo de sinalização ativa, que é uma das características

mais
marcantes da comunicação celular. Um estímulo elétrico que excede certa força de
limiar
desencadeia uma explosão de atividade elétrica, que é propagada rapidamente ao
longo da
membrana plasmática axonal e é mantida por amplificação automática por todo o
caminho.

ESSA ONDA DE EXCITAÇÃO ELÉTRICA É CHAMADA

DE POTENCIAL DE
AÇÃO OU IMPULSO NERVOSO,
QUE PODE CARREGAR UMA MENSAGEM DE UMA
EXTREMIDADE A OUTRA DO
NEURÔNIO EM
VELOCIDADE MUITO ALTA.


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 Desenvolvimento de um potencial de
ação em uma célula nervosa através da ação de um
canal de sódio
dependente de voltagem no corpo celular

O potencial de ação é uma consequência direta das propriedades dos canais iônicos
controlados por voltagem. Ele é desencadeado por uma despolarização da membrana
plasmática em células neuronais e musculoesqueléticas. Um estímulo que gere suficiente

despolarização prontamente causa a abertura de canais de Na+ controlados por voltagem,

permitindo a entrada de uma quantidade de Na+ a favor do seu gradiente

eletroquímico e
alterando bruscamente o estado de repouso da membrana para a propagação do potencial de
ação ao longo axônio.

Na maioria das células nervosas, os canais de K+ dependentes de voltagem

fornecem um
mecanismo importante no retorno do potencial de membrana para o repouso após a
propagação de um potencial de ação, preparando-o para o desencadeamento de um possível

segundo estímulo. Esses canais se abrem, de modo que o influxo de Na+ seja
rapidamente

superado pelo efluxo de K+, o qual retorna a membrana, rapidamente, para o

seu estado de
equilíbrio.

Nesse processo, é interessante entendermos o papel dos seguintes canais:

CANAIS PERMEÁVEIS SELETIVOS A

K+
CANAIS IÔNICOS CONTROLADOS POR
VOLTAGEM
CANAIS CONTROLADOS POR TRANSMISSORES
Apresentam um papel importante para a determinação do potencial de repouso da
membrana
através da membrana plasmática na maioria das células animais.

São responsáveis pela geração dos potenciais de ação nas células eletricamente
excitáveis,
como os neurônios e as células musculoesqueléticas.

Convertem sinais químicos em sinais elétricos nas sinapses químicas. Os

neurotransmissores
excitatórios, como a acetilcolina, abrem canais iônicos e
despolarizam a membrana até um
limiar gerador do potencial de ação.

VIAS DE SÍNTESE E LIBERAÇÃO DE

NEUROTRANSMISSORES: SISTEMAS
COLINÉRGICO E ADRENÉRGICO
Os sinais neuronais são transmitidos de célula para célula em sítios especializados de
contato
conhecidos como sinapses. O mecanismo normal de transmissão é
indireto. As
células são
isoladas eletricamente, isto é, a célula pré-sináptica é separada da célula
pós-sináptica por
uma fenda sináptica estreita.

Veja as etapas evolvidas nesse processo:

ETAPA 1
Uma mudança de potencial elétrico na célula pré-sináptica desencadeia a
liberação de
pequenas moléculas sinalizadoras, conhecidas como
neurotransmissores, que estão
armazenadas em vesículas sinápticas, envoltas
por membrana e liberadas por exocitose.

ETAPA 2
O neurotransmissor difunde-se rapidamente através da fenda sináptica e
provoca uma
mudança elétrica na célula pós-sináptica por ligação nos canais
iônicos controlados por
transmissor. Após a liberação do neurotransmissor,
ele é rapidamente removido, degradado por
enzimas específicas na fenda
sináptica, ou é captado novamente pelas terminações nervosas
que o liberaram
ou pelas células gliais presentes na sinapse.

ETAPA 3
A recaptação é mediada por uma variedade de proteínas carreadoras de
neurotransmissores

dependentes de Na+, desencadeando a reciclagem dos

neurotransmissores e permitindo que
os neurônios mantenham a taxa de
liberação dessas moléculas.

A REMOÇÃO RÁPIDA DOS NEUROTRANSMISSORES

DA FENDA SINÁPTICA
GARANTE PRECISÃO
ESPACIAL E TEMPORAL DE SINALIZAÇÃO SINÁPTICA.

Esse mecanismo diminui as chances de um transmissor influenciar as células vizinhas e

limpar
a fenda sináptica antes de o próximo pulso de neurotransmissor ser liberado, de
tal forma que
o tempo de repetidos eventos de sinalização possa ser comunicado de
maneira precisa entre
as células.

Esse tipo de sinapses, envolvendo neurotransmissores, é chamado de sinapses

químicas,
que
são muito mais versáteis e adaptáveis, pois utilizam gama de moléculas
neurotransmissoras, vias de síntese e degradação específicas para cada sistema de
transmissores, bem como os receptores iônicos e não iônicos associados a cada molécula
neurotransmissora.

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 Sinapse Química
Vamos tratar especificamente do sistema nervoso autônomo simpático, parassimpático e do
sistema nervoso motor somático. Para tal, há duas grandes famílias de neurotransmissores
envolvidos. Quando tratarmos do sistema nervoso autônomo simpático, conheceremos as vias
adrenérgicas. Ao passo que, no sistema nervoso autônomo parassimpático e motor somático,
veremos as vias colinérgicas de neurotransmissão.

A farmacologia de cada sistema será tratada mais adiante, destacando o impacto dos
fármacos
sobre o sistema nervoso periférico e suas divisões.

SISTEMA COLINÉRGICO
No sistema colinérgico, a molécula neurotransmissora é a acetilcolina (Ach), que foi
a
primeira
substância identificada como neurotransmissor através de suas funções de
diminuição da
frequência de batimento cardíaco nas sinapses neuromusculares entre o
nervo vago e as
células musculares cardíacas. Posteriormente, a Ach foi associada às
funções
musculoesqueléticos nas sinapses entre o neurônio motor somático e fibra
muscular
esquelética e, finalmente, nas sinapses dos gânglios viscerais, atuando na
regulação das vias
autonômicas.

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 Estrutura
química da acetilcolina

A síntese de Ach se dá através da acetilação da colina com a acetil co-enzima,

através de
uma
reação catalisada pela enzima colina acetiltranferase. A colina está presente no
plasma em
altas concentrações, sendo captada pelos neurônios colinérgicos devido à
atuação do
transportador de colina de alta afinidade. Após a síntese de Ach no
citosol
do terminal pré-
sináptico neuronal, a Ach é transportada para o interior das
vesículas
pré-sinápticas pela ação
do transportador vesicular de acetilcolina. Uma vez na
fenda
sináptica, a Ach pode sofrer a
ação da enzima acetilconesterase e ser hidrolisada em
acetato e colina, fazendo com que as
concentrações da Ach sejam reguladas e
diminuídas
rapidamente.

MUITAS AÇÕES PÓS-SINÁPTICAS DA ACH SÃO

MEDIADAS PELOS
RECEPTORES NICOTÍNICOS DE
ACETILCOLINA. ESSES RECEPTORES SÃO CANAIS
IÔNICOS QUE PROMOVEM
SINAIS EXCITATÓRIOS NAS
CÉLULAS PÓS-SINÁPTICAS APÓS A LIGAÇÃO DE
DUAS MOLÉCULAS DE ACH
EM SEUS SÍTIOS DE
LIGAÇÃO ESPECÍFICOS.

A íntima associação entre a ligação da Ach nos sítios específicos promove a abertura de
poros
e a permeabilidade de cátions através desses canais, permitindo a rápida resposta
excitatória
característica desses receptores. Tais receptores são encontrados no SNC,
associados a
ações estimulantes relacionadas ao consumo de nicotina e mimetizados na
presença de Ach,
mas também são os receptores da junção neuromuscular responsáveis pelo
potencial
excitatório na fibra muscular esquelética na indução do movimento.

A segunda classe de receptores colinérgicos são os receptores

muscarínicos, membros da
classe dos receptores
metabotrópicos e mediadores de respostas no SNC e SNA.

RECEPTORES MUSCARÍNICOS

Cinco subtipos de receptores muscarínicos são conhecidos e associados a diferentes

tipos
de proteínas G: M1, M2, M3, M4 e M5. Eles são encontrados nos gânglios do SNP e
são
mediadores de respostas colinérgicas no coração, na musculatura lisa e nas
glândulas
exócrinas, sendo importantes para a promoção de respostas do SNA
parassimpático.


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 Estrutura
química das catecolaminas

SISTEMA ADRENÉRGICO –
CATECOLAMINAS
Membro da família das aminas biogênicas, os neurotransmissores adrenérgicos desempenham
muitas funções no SNC, mas também realizam importantes ações no SNP. As aminas
biogênicas que compõem o sistema adrenérgico são as catecolaminas (dopamina,
noradrenalina e adrenalina). Todas as catecolaminas são sintetizadas a partir de um
aminoácido precursor: tirosina. O primeiro passo na síntese das catecolaminas é
catalisado
pela enzima tirosina hidroxilase, que sintetizará, a partir da tirosina, a
dihidroxifenilalanina
(DOPA), molécula precursora da dopamina.

A dopamina é produzida a partir da ação da descarboxilase sobre a DOPA e conversão na

molécula de dopamina. Uma vez sintetizada, a dopamina é transportada para o interior das
vesículas pré-sinápticas pela ação do transportador vesicular de monoaminas (VMAT). Já
na
fenda sináptica, a dopamina pode ser captada novamente para o interior do neurônio
pré-
sináptico pelo transportador de dopamina, sofrendo novamente a ação do VMAT, ou ser
catabolizada pelas enzimas monoamino oxidase (MAO) e catecol O-metiltranferase (COMT).


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 Dopamina

A dopamina age exclusivamente através de receptores metabotrópicos, ativando ou inibindo

a
adenilato ciclase. A ativação desses receptores geralmente contribui para
comportamentos
complexos como hiperatividade e comportamentos estereotipados. Também age
na medula,
inibindo regiões responsáveis por zonas de gatilho do vômito, o que pode ser
um alvo
terapêutico de antagonistas de receptores dopaminérgicos para indução de vômito
no caso de
pacientes em overdose de drogas.

A noradrenalina e a adrenalina são catecolaminas sintetizadas a partir da dopamina pela

ação
da dopamina hidroxilase e da feniletanolamina N-metiltransferase, respectivamente.
São
transportadas para as vesículas pela VMAT e removidas da fenda sináptica pelo
transportador
de noradrenalina, podendo ser metabolizada pela ação da MAO e COMT. A
noradrenalina e a
adrenalina agem em receptores metabotrópicos alfa e beta adrenérgicos,
sendo muito
importantes na promoção de funções de diversos órgãos associados às
respostas simpáticas
no sistema nervoso periférico.

SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO

Todas as partes do sistema nervoso, com exceção do encéfalo e da medula espinhal, fazem
parte do sistema nervoso periférico (SNP). O SNP pode ser dividido em duas grandes
partes:
sistema nervoso autônomo (SNA) e o sistema nervoso motor somático (SNMS).

SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

O SNA é composto por uma grande rede de conexão neuronal distribuída ao longo de nosso
organismo. Também é conhecido como sistema nervoso involuntário, visceral ou vegetativo,
uma vez que as funções viscerais são normalmente executadas de forma automática, sem
controle voluntário.

Para facilitar o entendimento, veja um exemplo.

COMO FUNCIONA O SISTEMA NERVOSO

AUTÔNOMO?

Imagine que, em uma aula de Farmacologia, logo pela manhã, um aluno está
utilizando
as
redes socais através de seu smartphone e, subitamente, o professor o
chama para a
frente da
turma, solicitando que explique as vias bioquímicas de ação dos fármacos
em discussão, tema
em que o aluno prestou pouca atenção. Nessa hora, ele está
exposto a uma situação clássica
de luta-ou-fuga, e seu corpo reagirá de acordo com a
situação de estresse, mesmo que sua
mente admita que ele esteja agindo erradamente
ao navegar nas redes sociais em sala de aula
e deva se desculpar. Essa resposta ao
estresse sentido em seu corpo, chamada de “frio na
barriga”, é uma resposta
fisiológica de seu organismo, incluindo aumento de frequência
cardíaca e da pressão
arterial, diminuição das funções vegetativas e mobilização de reservas
de glicose.
Todas essas respostas são produzidas por uma divisão do SNA, a divisão simpática
ou
adrenérgica.

Agora imagine que, quando o aluno está pensando em atender ao pedido do

professor, a
campainha toca, indicando o término do horário de aula. Imediatamente, a sensação de
alívio
toma conta de seu corpo. Ele se senta na cadeira e respira profundamente,
sentindo um
grande bem-estar. Dentro de pouco tempo, as sensações simpáticas
diminuem, e as funções
parassimpáticas, ou colinérgicas, agem em seu corpo
diminuindo a frequência cardíaca e a
pressão arterial, regulando funções digestivas,
e ele para de transpirar.

Possivelmente, esse aluno ficou “congelado”, pensando em como agir e

reagir ao pedido
do
professor, talvez sequer tenha movido um lápis. Entretanto, seu corpo reagiu de
forma drástica
a todos os momentos que envolveram o flagra, enquanto mexia nas redes
sociais no meio da
aula de Farmacologia, ativando vias e redes especificas que
compõem o SNA. Entre ouras
palavras, o SNA tem uma complexa tarefa de comandar o
funcionamento de outros órgãos e
tecidos inervados por eles, controlando suas
funções de maneira involuntária e independente
da consciência, de forma autônoma.

 ATENÇÃO

Apesar de agirem de forma autônoma, o SNA recebe comandos

diretamente do SNC, e suas
funções são orquestradas de acordo com as trocas de
informações entre esses sistemas. Os
neurônios que compõem o SNA possuem uma via
diferente por serem bissinápticos, ou seja,
realizam duas sinapses para enviar
seus comandos até os tecidos ou órgãos-alvo.

Alguns corpos celulares dos neurônios autônomos localizam-se fora do SNC, em grupamentos
celulares chamados de gânglios. Nesses gânglios, encontramos corpos
celulares de
neurônios chamados pós-ganglionares. Neurônios pós-ganglionares são controlados por
neurônios pré-ganglionares, cujos corpos celulares situam-se no SNC, mais precisamente
na
medula espinhal ou no tronco encefálico, dependendo da divisão em simpático ou
parassimpático.

As divisões simpática e parassimpática operam em paralelo, mas utilizam vias distintas,

com
diferentes estruturas e sistemas de neurotransmissores. Os axônios pré-ganglionares
do ramo
simpático emergem somente da região torácica e lombar da medula espinhal. Os
axônios do
ramo parassimpático, por sua vez, emergem do tronco encefálico e da porção
sacral da medula
espinhal. Desta forma, os dois sistemas se complementam anatomicamente.
A figura a seguir
demonstra a organização anatômica das divisões simpáticas e
parassimpáticas.


Fonte: Shutterstock
 Organização anatômica das divisões
simpáticas e parassimpáticas do SNA

Diferenças nas aferências pré-ganglionares de ambas divisões e a utilização de

acetilcolina
como neurotransmissor. A inervação pós-ganglionar parassimpática de órgãos
viscerais
também utiliza a acetilcolina, mas a inervação pós-ganglionar simpática usa a
noradrenalina. A
glândula adrenal recebe inervação pré-ganglionar simpática e, quando
ativada, secreta
adrenalina e noradrenalina na corrente sanguínea. Observe o padrão de
inervação da divisão
simpática: os órgãos-alvo na cavidade torácica são conectados por
neurônios pós-ganglionares
originários da cadeia simpática e os órgãos-alvo da cavidade
abdominal são contactados por
neurônios pós-ganglionares originários dos gânglios
colaterais (BEAR, 2008, p. 493).

Os neurônios pré-ganglionares simpáticos enviam seus axônios através das raízes ventrais
para realizarem sinapses com neurônios ganglionares da cadeia simpática, localizada
próxima
à coluna vertebral ou em gânglios dentro da cavidade abdominal. Os neurônios
pré-
ganglionares da divisão parassimpática encontram-se em núcleos do tronco encefálico,
e seus
axônios passam por nervos cranianos. Na porção sacral da medula espinhal,
encontramos
outros núcleos de neurônios parassimpáticos. Os axônios pré-ganglionares
parassimpáticos
possuem axônios longos, em comparação aos simpáticos, uma vez que os
gânglios
encontram-se próximos aos órgãos-alvo, como demonstrado na imagem.

 ATENÇÃO
Normalmente, o SNA simpático e parassimpático apresenta
influências fisiológicas opostas
umas das outras. Enquanto a divisão simpática
apresenta-se mais ativa em situações de
estresse reais ou imaginários (como ser
chamado pelo professor para ir à frente da turma
enquanto checava as redes
sociais), sua resposta é sempre semelhante à reação de luta ou de
fuga.

Em uma situação como a apresentada no exemplo do aluno que vimos anteriormente, as duas
divisões respondem de formas distintas:

DIVISÃO SIMPÁTICA

Mobiliza frequentemente o organismo em situações de

emergência a curto prazo, mesmo que
essas alterações possam
acarretar problemas a longo prazo.


DIVISÃO PARASSIMPÁTICA

Age de forma oposta ao mediado pela simpática. O

SNA parassimpático aumenta respostas
digestórias, crescimento,
resposta imunitária e estocagem de energia (reestabelecendo as
alterações mediadas pelo estresse causado pelo convite do
professor). Essa divisão trabalha
calmamente, promovendo o bem-estar
fisiológico a longo prazo.

AS DUAS DIVISÕES NÃO CONSEGUEM SER

MOBILIZADAS
CONCOMITANTEMENTE, POIS
NORMALMENTE TÊM EFEITOS OPOSTOS.

O SNA simpático e parassimpático inervam basicamente três tipos de tecidos corpóreos:

músculo liso, músculo estriado cardíaco e glândulas. O balanço entre as divisões
simpáticas e
parassimpáticas controla função de diversos órgãos, como demonstrado na
imagem.

Veja alguns exemplos da dualidade da ação desses sistemas:

Região do marca-passo cardíaco

DIVISÃO SIMPÁTICA
Aumenta a frequência e força de batimento cardíaco.


DIVISÃO PARASSIMPÁTICA

Reduz a frequência cardíaca.

Músculos lisos do sistema gastrintestinal

DIVISÃO SIMPÁTICA

Causaria o relaxamento da musculatura e redução da

motilidade intestinal.


DIVISÃO PARASSIMPÁTICA

Estimularia a musculatura e motilidade intestinal.

Sistema reprodutor masculino

DIVISÃO SIMPÁTICA

Responsável pelas respostas ejaculatórias.


DIVISÃO PARASSIMPÁTICA

Responsável pela ereção peniana.

O balanço entre as divisões é um processo de difícil orquestração pelo SNA. Ansiedades e

preocupações têm grande participação das vias simpáticas, tendendo inibir a ereção e
induzir a
ejaculação precoce, sendo muito comuns em homens estressados ou com distúrbios
de
comportamento sexual.

Podemos perceber que as ações do SNA ocorrem tipicamente em múltiplos órgãos e são bem
distribuídas pelo organismo e relativamente lentas. De modo distinto, o sistema nervoso
motor
somático, cujos neurônios motores alfa podem rapidamente ativar músculos
esqueléticos com
alta precisão espacial, promove contração muscular e efeitos motores.

SISTEMA NERVOSO MOTOR SOMÁTICO (SNMS)

O sistema motor somático consiste na comunicação entre os músculos e os neurônios que os

comandam. Os músculos corporais podem ser divididos em três tipos:

LISOS
Revestem o tubo digestivo e as artérias, onde vimos anteriormente que podem
regular o
peristaltismo e a pressão arterial. É inervado e influenciado pela
ação do SNA.

ESTRIADO CARDÍACO
É o músculo do coração com contração rítmica, mesmo sem inervações, pela
presença do
sistema de marca-passo. É inervado e influenciado pela ação do
SNA.

MÚSCULO ESTRIADO ESQUELÉTICO

Corresponde à maior parte do tecido muscular corpóreo. Esses músculos
promovem
movimentação esquelética, ocular, controla a respiração e as
expressões faciais. Dentro de
cada músculo esquelético, há centenas de
fibras musculares – as células do músculo
esquelético –, e cada fibra é
inervada por uma ramificação proveniente do SNC. Essas células
são
provenientes do corno ventral da medula espinhal e denominadas neurônios
motores
inferiores. A parte dos músculos e as fibras nervosas que os
controlam formam o sistema
motor somático, regulando o controle voluntário
responsável por gerar o comportamento. Os
axônios dos neurônios motores
inferiores se agrupam e formam as raízes ventrais, as quais
juntam-se com as
raízes dorsais e formam os nervos espinhais. Importantes para a promoção
da
força de contração muscular, os neurônios motores alfa e as fibras
musculares formam a
unidade motora, responsável pelas respostas individuais
dos grupamentos musculares.

É extremamente importante haver regulação da intensidade de força utilizada na contração

muscular. Imagine-se quebrando um ovo: caso você exerça grande força, quebrará a casca
do
ovo de forma bruta e espalhará gema e clara por todos os lados, além de desperdiçar
energia
metabólica na realização de uma atividade simples. Se for uma força muito
pequena, a casca
de ovo se tornará muito rígida para um estímulo abaixo do necessário, e
a casca não se
quebrará.
Na grande maioria das atividades diárias, utilizamos contrações musculares fracas.
Reservamos grandes forças de contração para atividades pontuais, como corridas,
levantamento de peso ou outros estímulos muito intensos.

O controle das atividades musculares deve-se a disparos oriundos do SNC destinados ao SNP
para controle de eventos de contração muscular. Os neurônios motores comunicam-se com as
fibras musculares através da liberação do neurotransmissor acetilcolina na junção
neuromuscular, sinapse entre o neurônio motor e a fibra muscular, causando como
respostas a
contração muscular esquelética.

SISTEMA COLINÉRGICO X
SISTEMA
ADRENÉRGICO
Neste vídeo, veremos as especificidades e diferenças entre
os dois sistemas.
VERIFICANDO O APRENDIZADO

1. ENQUANTO VOCÊ CHECAVA AS REDES SOCIAIS NO MEIO DA AULA,

FOI SURPREENDIDO PELO CONVITE DO PROFESSOR, CHAMANDO-O
PARA IR ATÉ A FRENTE DA TURMA E EXPLICAR O QUE ELE ACABARA
DE FALAR. ISSO LHE CAUSOU ALGUMAS REAÇÕES, COMO: AUMENTO
DA FREQUÊNCIA CARDÍACA, AUMENTO DA FREQUÊNCIA
RESPIRATÓRIA E AUMENTO DO RETORNO VENOSO. ESSAS
ALTERAÇÕES FISIOLÓGICAS SÃO ESTIMULADAS PELO(S):

A) Sistema nervoso parassimpático.

B) Sistema límbico.

C) Sistema nervoso simpático.

D) Reflexos medulares.

2. OS POTENCIAIS DE AÇÃO ENVIADOS PELOS AXÔNIOS DOS

NEURÔNIOS PROVENIENTES DA DIVISÃO (SN) DO SISTEMA NERVOSO
AUTÔNOMO REDUZEM A FREQUÊNCIA DOS BATIMENTOS CARDÍACOS
ATRAVÉS DA LIBERAÇÃO DE UM NEUROTRANSMISSOR (NT) NAS
JUNÇÕES NEUROMUSCULARES.

ASSINALE A ALTERNATIVA QUE REPRESENTE OS ITENS SN E NT QUE

CORRESPONDEM AOS SEGMENTOS INFORMADOS NO TEXTO ACIMA:

A) D1= simpático, M= acetilcolina.

B) D1=parassimpático, M= noradrenalina.

C) D1= simpático, M= colinesterase.

D) D1= parassimpático, M= acetilcolina.

GABARITO

1. Enquanto você checava as redes sociais no meio da aula, foi surpreendido pelo
convite do professor, chamando-o para ir até a frente da turma e explicar o que ele
acabara de falar. Isso lhe causou algumas reações, como: aumento da frequência
cardíaca, aumento da frequência respiratória e aumento do retorno venoso. Essas
alterações fisiológicas são estimuladas pelo(s):

A alternativa "C " está correta.

O aumento das frequências cardíaca e respiratória, bem como o aumento do retorno venoso,
são característicos de situações de luta-ou-fuga, associadas à liberação de catecolaminas pelo
sistema nervoso simpático.

2. Os potenciais de ação enviados pelos axônios dos neurônios provenientes da divisão

(SN) do sistema nervoso autônomo reduzem a frequência dos batimentos cardíacos
através da liberação de um neurotransmissor (NT) nas junções neuromusculares.

Assinale a alternativa que represente os itens SN e NT que correspondem aos

segmentos informados no texto acima:

A alternativa "D " está correta.

Redução na frequência dos batimentos cardíacos são dependentes de sinais colinérgicos

enviados pelo nervo vago para o coração. Desta forma, as vias parassimpáticas estão
envolvidas nesses efeitos através da liberação de acetilcolina dos neurônios pré-sinápticos
para as células musculares cardíacas.
MÓDULO 2

 Reconhecer os fármacos
anticolinesterásicos, antagonistas muscarínicos naturais

e sintéticos e bloqueadores
neuromusculares, seus efeitos farmacológicos

e sua utilização terapêutica

INTRODUÇÃO
As drogas ativadoras e inibidoras dos receptores colinérgicos são aquelas que atuam no
SNA
parassimpático. Existem dois tipos de receptores colinérgicos (receptores de
acetilcolina), os
muscarínicos e os nicotínicos. Dentro desses dois tipos, há os
subtipos, sendo que, nas ações
no SNA, os muscarínicos se subdividem em M1, M2 e M3, e
os nicotínicos dividem-se em
receptores nicotínicos de placa motora e nicotínicos
ganglionares.

Receptores colinérgicos

Muscarínicos Nicotínicos

Receptoresnicotínicos de
M1 M2 M3 Nicotínicosganglionares
placamotora

 Atenção! Para
visualizaçãocompleta da tabela utilize a rolagem horizontal

MUSCARÍNICOS

Os receptores muscarínicos são associados à proteína G. Os subtipos de receptores

muscarínicos variam de acordo com a localização de cada um deles.
NICOTÍNICOS

São acoplados a canais iônicos, principalmente os canais de sódio, e a transmissão do

sinal se dá por meio da modulação da entrada de íons dentro da célula, causando
despolarização.

M1

É mais expresso no SNC e atua alterando, por exemplo, fome, memória, reações
emocionais
etc.

M2

Também chamado de receptor muscarínico cardíaco, é mais expresso no coração e tem

efeito
oposto ao dos receptores β nesse órgão (receptores adrenérgicos que serão
discutidos
mais adiante), gerando redução da frequência cardíaca e da força de
contração, ou seja,
tem efeitos cronotrópico e inotrópico negativos, opondo-se aos efeitos
adrenérgicos.

M3

Expressa-se mais nas glândulas exócrinas (salivar, gástricas, intestinas etc.),

aumentando a secreção dessas glândulas, e se expressa na musculatura do vaso
sanguíneo,
gerando vasodilatação, opondo-se aos efeitos adrenérgicos.
OS RECEPTORES COLINÉRGICOS MEDEIAM
IMPORTANTES EFEITOS QUE
PODEM SER
MODULADOS PELA AÇÃO DE AGENTES
FARMACOLÓGICOS.

AGONISTAS DE RECEPTORES
MUSCARÍNICOS
Agonistas de receptores muscarínicos colinérgicos podem ser divididos em dois grupos:

ÉSTERES DE COLINA, ACH E VÁRIOS ÉSTERES

SINTÉTICOS
De várias centenas de derivados sintéticos de colina investigados, apenas a
metacolina,
carbacol e betanecol tiveram aplicações clínicas. Metacolina é
um éster de colina sintético que
difere de Ach principalmente em sua maior
duração e seletividade de ação. Sua seletividade se
reflete em predominância
de respostas muscarínicas, com maior manifestação no sistema
cardiovascular,
sobre pequenas ações nicotínicas.

Carbacol e seu análogo betanecol são quase completamente resistentes à

hidrólise por
colinesterases. Suas meia-vidas são suficientemente longas
para que se sejam distribuídas
para áreas de baixo fluxo sanguíneo. O
carbacol tem atividade nicotínica particularmente em
gânglios autônomos.
Betanecol tem principalmente ações muscarínicas, com efeitos
proeminentes
sobre a motilidade do TGI e bexiga urinária.

ALCALOIDES COLINOMIMÉTICOS DE OCORRÊNCIA

NATURAL E SEUS CONGÊNERES
SINTÉTICOS
Os principais agonistas alcaloides naturais (particularmente pilocarpina,
muscarina e arecolina),
muscarina, pilocarina e arecolina, têm os mesmos
sítios de ação que os ésteres da colina. A
muscarina atua em receptores
muscarínicos, e a classificação desses receptores deriva das
ações deste
alcaloide.

A pilocarina tem uma ação muscarínica sobre as

glândulas sudoríparas. Arecolina também age
em receptores nicotínicos.
Embora esses alcaloides de ocorrência natural sejam de grande
valor, o uso
clínico presente é restrito em grande parte ao emprego da pilocarpina como
agente
miótico (que faz a contração da pupila).

Fonte: Shutterstock

USOS TERAPÊUTICOS

Agonistas muscarínicos são atualmente usados no tratamento de

distúrbios da bexiga urinária,
xerostomia e no diagnóstico de hiperatividade
brônquica. Também são utilizados na
oftalmologia como agentes mióticos e para o
tratamento de glaucoma.

Há um crescente interesse no papel dos receptores muscarínicos na

cognição. A utilidade
potencial dos receptores M1 no tratamento do prejuízo
cognitivo associado à doença de
Alzheimer tem sido considerada há muito tempo.
Outros subtipos receptores, incluindo M2 e
M5, também parecem estar envolvidos
na regulação da função cognitiva, pelo menos em
modelos animais.
FÁRMACOS AGONISTAS DO RECEPTOR
MUSCARÍNICO

Embora raramente administrada sistemicamente, a Ach é usada topicamente para a indução

de
miose (contração da pupila) durante a cirurgia oftalmológica; é incutida no olho como
uma
solução oftálmica de 1%.

Fonte: Shutterstock
 Miose

Veja como os fármacos agonistas do receptor muscarínico reagem no organismo:

METACOLINA
BETANECOL
CARBACHOL
CLORIDRATO DE PILOCARPINA
É administrada por inalação para o diagnóstico de hiperatividade das vias aéreas
brônquicas
em pacientes que não têm asma clinicamente aparente. Enquanto agonistas
muscarínicos
podem causar broncoconstrição e aumento de secreções traqueobrônquicas
em todos os
indivíduos, pacientes asmáticos respondem com intensa restrição
brônquica e redução da
capacidade vital.
Inicialmente, afeta os tratos urinário e gastrointestinais. No trato urinário, o
betanecol tem
utilidade no tratamento da retenção urinária e esvaziamento inadequado
da bexiga, quando a
obstrução orgânica está ausente, como na retenção urinária
pós-operatória, neuropatia
autônoma diabética e em certos casos de bexiga hipotônica
crônica, miogênica ou
neurogênica; assim, o cateterismo pode ser evitado. No TGI, o
betanecol estimula a peristalse
(movimentos naturais do intestino) e aumenta a
motilidade e o repouso no esôfago inferior.

É usado topicamente na Oftalmologia para o tratamento de glaucoma e a indução de

miose
durante a cirurgia; é incutido no olho através de colírios.

É usado para o tratamento da xerostomia, que segue procedimentos de radiação da

cabeça e
pescoço, ou que está associada à síndrome de Sjögren, uma doença autoimune
que ocorre
principalmente em mulheres nas quais secreções, particularmente salivares
e lacrimais, são
comprometidas. É também usada em Oftalmologia para o tratamento de
glaucoma e como
agente miótico.

FÁRMACOS ANTAGONISTAS DO
RECEPTOR
MUSCARÍNICO
Os antagonistas do receptor muscarínico incluem:

Os alcaloides naturais, atropina e escopolamina;

Derivados semissintéticos desses alcaloides;

Derivados sintéticos, alguns dos quais mostram seleção para subtipos de receptores
muscarínicos.

ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS IMPEDEM OS

EFEITOS DA ACH,
BLOQUEANDO SUA LIGAÇÃO A
RECEPTORES MUSCARÍNICOS EM CÉLULAS
EFICAZES EM JUNÇÕES
NEUROEFETORAS
PARASSIMPÁTICAS (E SIMPÁTICAS) E EM GÂNGLIOS
PERIFÉRICOS NO SNC.

Em geral, antagonistas muscarínicos causam pouco bloqueio de receptores nicotínicos. No

entanto, os antagonistas quaternários de amônio geralmente exibem maior grau de
atividade
de bloqueio nicotínico e são mais propensos a interferir com a transmissão
ganglionar ou
neuromuscular.

A maioria dos antagonistas muscarínicos clinicamente disponíveis são não seletivos, e

suas
ações diferem pouco das da atropina, o protótipo do grupo. Nenhum antagonista
seletivo é
completamente seletivo (ou seja, pode ser usado para definir um subtipo de
receptor único em
relação a todos os outros subtipos receptores). De fato, a eficácia
clínica de alguns agentes
pode surgir de um equilíbrio de ações antagônicas em dois ou
mais subtipos receptores.

Fonte: Shutterstock
 Estrutura química da Atropina

EFEITOS FARMACOLÓGICOS DE ANTAGONISTAS

MUSCARÍNICOS
Os efeitos de outros antagonistas muscarínicos serão mencionados somente quando diferirem
significantemente da atropina. Os principais efeitos farmacológicos do aumento das doses
de
atropina oferecem um guia geral para os problemas associados à administração desta
classe
de agentes.

Fonte: Shutterstock
 Coração
humano

O principal efeito da atropina no coração é alterar a taxa de batimento cardíaco. Embora

a
resposta dominante seja a taquicardia, a frequência cardíaca muitas vezes diminui
transitoriamente com doses clínicas médias. A lentidão é modesta (4-8 batidas por
minuto) e,
geralmente, está ausente após rápida injeção intravenosa. Não há alterações
na pressão
arterial ou no débito cardíaca. Este efeito inesperado foi atribuído aos
receptores muscarínicos
pré-sinápticos M1 em terminais nervosos pós-ganglionares
parassimpáticos no nó sinoatrial,
que normalmente inibem a liberação de Ach.

A ATROPINA FREQUENTEMENTE PRODUZ ARRITMIAS

CARDÍACAS, MAS SEM
SINTOMAS
CARDIOVASCULARES.
Em doses clínicas, a atropina neutraliza completamente a vasodilatação periférica e a
queda
acentuada da pressão arterial causada por ésteres de colina. Em contraste, quando
administrada sozinha, seu efeito sobre os vasos sanguíneos e a pressão arterial não é
marcante. Esse resultado é esperado porque a maioria dos leitos vasculares não tem
inervação
colinérgica significativa. Em doses tóxicas e ocasionalmente terapêuticas, a
atropina pode
dilatar vasos sanguíneos cutâneos, especialmente aqueles na área de
“blush” (rubor de
atropina). Esta pode ser uma reação compensatória, permitindo a
produção de calor para
compensar o aumento da temperatura induzida pela atropina, que
pode acompanhar a inibição
da sudorese.

 ATENÇÃO

Embora a atropina possa causar alguma broncodilatação e

diminuição da secreção
traqueobrônquica em indivíduos normais, bloqueando o
tônus parassimpático (vagal) para os
pulmões, seus efeitos sobre o sistema
respiratório é mais significativo em pacientes com
doenças respiratórias.

A atropina pode inibir a broncoconstrição causada pela histamina, bradicinina e os

eicosanoides, o que presumivelmente reflete na atividade parassimpático reflexo (vagal)
na
broncoconstrição provocada por esses agentes. A capacidade de bloquear os efeitos
broncoconstritivos indiretos desses mediadores forma a base para o uso de antagonistas
de
receptores muscarínicos, juntamente aos agonistas do receptor β adrenérgico no
tratamento da
asma. Os antagonistas muscarínicos também têm um papel importante no
tratamento da
doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

Antagonistas do receptor muscarínico bloqueiam as respostas colinérgicas do músculo

esfíncter pupilar da íris e da curvatura da lente controladora do músculo ciliar (bloco
de reflexo
de acomodação com foco resultante à visão próxima). Assim, dilatam a pupila
(midríase) e
paralisam a acomodação visual (cicloplegia). A ampla dilatação pupilar
resulta em fotofobia; a
lente é fixa para visão distante, objetos próximos são borrados,
e objetos podem parecer
menores do que são. A constrição normal do reflexo pupilar à luz
ou à convergência dos olhos
é abolida. Esses efeitos podem ocorrer após a administração
local ou sistêmica dos alcaloides.


Fonte: Shutterstock
 Comparação entre miose e midríase

O conhecimento das ações dos agonistas dos receptores muscarínicos no estômago e

intestino levou ao uso desses fármacos como agentes antiespasmódicos para distúrbios de
gastrointestinais e no tratamento da doença da úlcera péptica. Embora a atropina possa
completamente abolir os efeitos da Ach (e outras drogas parassimpatomiméticas) na
motilidade
e secreção gastrointestinais, inibe incompletamente as respostas
gastrointestinais à
estimulação vagal.

 ATENÇÃO

A secreção salivar é particularmente sensível à inibição

por antagonistas receptores
muscarínicos, que pode abolir completamente a
secreção abundante de saliva. A boca fica
seca, e pode ficar difícil engolir e
falar. Em contraste, a fase intestinal da secreção gástrica é
apenas
parcialmente inibida.

Os nervos parassimpáticos aumentam o tônus e a motilidade e relaxam os esfíncteres,

favorecendo a passagem do conteúdo ao longo gastrointestinal. Tanto em indivíduos
normais
quanto em pacientes com doença gastrointestinal, os antagonistas muscarínicos
produzem
efeitos inibitórios prolongados sobre a atividade motora do estômago, duodeno,
jejuno, íleo e
cólon, caracterizados por uma redução no tônus e na amplitude e
frequência de contrações
peristálticas.

Os efeitos podem variar entre os medicamentos:

ATROPINA
ESCOPOLAMINA
A atropina tem efeitos mínimos no SNC em doses terapêuticas, embora possa ocorrer
leve
estimulação dos centros medulares parassimpáticos. Com doses tóxicas de
atropina, a
excitação central se torna mais proeminente, levando à inquietação,
irritabilidade,
desorientação, às alucinações ou ao delírio. Com doses ainda
maiores, a estimulação é
seguida pela depressão, levando ao colapso circulatório e à
insuficiência respiratória após um
período de paralisia e coma.

Ao contrário da atropina, a escopolamina tem efeitos centrais proeminentes em baixas

doses
terapêuticas. Especificamente, a escopolamina em doses terapêuticas
normalmente causa
depressão do SNC, manifestada como sonolência, amnésia, fadiga e
sono sem sonhos, com
uma redução no sono de movimento rápido dos olhos (REM).

A atropina é, portanto, preferida à escopolamina para muitos propósitos. A base dessa

diferença é provavelmente a maior permeação de escopolamina através da barreira
hematoencefálica.

IPRATRÓPIO E TIOTRÓPIO

Os compostos quaternários de amônio ipratrópio e tiotrópio são usados

exclusivamente para
seus efeitos no trato respiratório. Quando inalados, sua ação é voltada para a boca e as
vias
aéreas. Boca seca é o único efeito colateral frequentemente relatado.

Acredita-se que o grau de broncodilatação alcançado por esses agentes reflita o nível de
tônus
parassimpático basal, complementado pela ativação reflexa das vias colinérgicas
provocadas
por diversos estímulos. Uma propriedade terapeuticamente importante de
ipratrópio e tiotrópio
é seu efeito inibitório mínimo na liberação mucociliária em
relação à atropina. Assim, a escolha
desses agentes para uso em pacientes com doença das
vias aéreas minimiza o aumento da
acumulação de secreções mais baixas das vias aéreas
encontradas com atropina.


Fonte: Shutterstock

Fonte: Shutterstock

USOS TERAPÊUTICOS DE ANTAGONISTAS DE

RECEPTORES MUSCARÍNICOS
Antagonistas do receptor muscarínico têm sido usados no
tratamento de grande variedade de
condições clínicas, predominantemente para
inibir efeitos de atividade parassimpático no trato
respiratório, trato
urinário, trato gastrointestinal, olho e coração. A maior limitação no uso de
drogas não seletivas é muitas vezes a não obtenção de respostas terapêuticas
desejadas sem
efeitos colaterais concomitantes.

Embora estes últimos não sejam graves, podem ser suficientemente perturbadores
para
diminuir a adesão dos pacientes, particularmente durante a administração de
longo prazo.
Esses agentes são frequentemente usados com agonistas de receptores
adrenérgicos
inalados, embora haja pouca evidência de verdadeiro sinergismo.

Fonte: Shutterstock

ANTICOLINÉRGICOS
A função da acetilcolinesterase (AChE) no terminal sináptico colinérgico (Ach) nas
junções das
várias terminações nervosas colinérgicas com seus órgãos-alvo ou sítios
pós-sinápticos foi
descrita quando abordamos o sistema nervoso periférico.

Drogas que inibem AChE são chamadas de agentes anticolinesterásicos (anti-ChE) . Eles
fazem
com que a Ach se acumule nas proximidades dos terminais do nervo colinérgico
e,
portanto, são potencialmente capazes de produzir efeitos equivalentes à estimulação
excessiva
de receptores colinérgicos em todo o sistema nervoso central e periférico.

Em geral, os compostos que contêm um grupo quaternário de amônio não penetram facilmente
nas membranas celulares; portanto, os agentes anti-ChE desta categoria são mal
absorvidos
pelo TGI ou através da pele e são excluídos do SNC pela barreira
hematoencefálica. Por outro
lado, tais fármacos atuam preferencialmente nas junções
neuromusculares do músculo
esquelético, exercendo sua ação tanto como agentes anti-ChE
como agonistas diretos.

Os locais de ação dos agentes anti-ChE de importância terapêutica são:

Fonte: Shutterstock

Olhos


Fonte: Shutterstock

Intestino

Fonte: Shutterstock

Junção neuromuscular do músculo esquelético

Quando aplicados localmente à conjuntiva, os agentes anti-ChE causam hiperemia conjuntiva

e
constrição do músculo esfíncter pupilar ao redor da margem pupilar da íris (miose) e
do
músculo ciliar. Miose é aparente em poucos minutos e pode durar várias horas por dia.
A
pressão intraocular, quando elevada, usualmente cai como resultado da facilitação da
saída do
humor aquoso.

Em humanos, a neostigmina aumenta as contrações gástricas e a secreção do ácido gástrico.

Após a vagotomia bilateral, os efeitos da neostigmina na motilidade gástrica são muito
reduzidos. A porção inferior do esôfago é estimulada pela neostigmina.

Fonte: pt.wikipedia.org/wiki/Neostigmina#
 Estrutura química de Neostigmina

A maioria dos efeitos de potentes drogas anti-ChE no músculo esquelético pode ser
explicada
adequadamente com base em sua inibição de AChE em junções neuromusculares. No
entanto,
há boa evidência para uma ação direta da neostigmina e outros agentes
quaternários no
musculoesquelético.

TOXICOLOGIA

Os aspectos toxicológicos dos agentes anti-ChE são de grande importância na prática

médica.
Além dos casos de intoxicação acidental do uso de compostos organofosforados,
como
inseticidas agrícolas, esses agentes têm sido usados com frequência para fins
homicidas e
suicidas. Organofosfatos representam até 80% das internações relacionadas a
pesticidas.

ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE CLASSIFICA A

TOXICIDADE DOS
PESTICIDAS COMO UM PROBLEMA
GLOBAL GENERALIZADO ASSOCIADO A MAIS DE 200
MIL MORTES POR
ANO. A EXPOSIÇÃO OCUPACIONAL
OCORRE MAIS COMUMENTE PELAS VIAS DÉRMICAS
E PULMONARES,
ENQUANTO A INGESTÃO ORAL É
MAIS COMUM EM CASOS DE INTOXICAÇÃO NÃO
OCUPACIONAL.

Os efeitos da intoxicação aguda por agentes anti-ChE manifestam-se por sinais e sintomas
muscarínicos e nicotínicos, e, com exceção de compostos de solubilidade lipídica
extremamente baixa, por sinais referenciados ao CNS. Os efeitos sistêmicos aparecem em
poucos minutos após a inalação de vapores ou aerossóis. O início dos sintomas é adiado
após
a absorção percutânea.

 ATENÇÃO

A atropina efetivamente antagoniza as ações dos

receptores muscarínicos, incluindo aumento
da secreção traqueobrônquica e
salivar, bradicardia nas ações centrais. O efeito da atropina no
comprometimento
neuromuscular periférico pode ser revertido por pralidoxima, um reativador
de
colinterase, sendo essas duas drogas as mais utilizadas no combate das
intoxicações por
organofosforados.

FÁRMACOS QUE AGEM NA JUNÇÃO

NEUROMUSCULAR E GÂNGLIOS
AUTONÔMICOS
O receptor nicotínico de acetilcolina medeia a neurotransmissão pós-sináptica na junção
neuromuscular e nos gânglios autônomos periféricos; no SNC, controla em grande parte da
liberação de neurotransmissores de locais pré-sinápticos.
O receptor é chamado de receptor nicotínico de acetilcolina porque tanto
a nicotina
quanto o
neurotransmissor Ach podem estimular este receptor. Existem subtipos distintos
de receptores
nicotínicos na junção neuromuscular e nos gânglios sinápticos, e vários
agentes
farmacológicos discriminam entre estes subtipos de receptores.

Fonte: Shutterstock

RECEPTORES NICOTÍNICOS DE ACETILCOLINA

A ligação de Ach no receptor nicotínico de Ach inicia sinais despolarizantes, que se

direcionam
ao potencial da placa motora (EPM) na muscular esquelética ou um potencial
excitatório pós-
sináptico (EPSP) nos gânglios periféricos.

Trata-se dos locais clássicos da ação dos curares e da nicotina e definiram o conceito de
receptor nicotínico de Ach há mais de um século e fizeram deste o receptor farmacológico
prototípico dos efeitos da Ach nesses locais. Aproveitando-se de estruturas
especializadas que
evoluíram para mediar a neurotransmissão colinérgica e de toxinas
naturais que bloqueiam a
atividade motora, receptores nicotínicos periféricos e, em
seguida, centrais foram isolados,
caracterizados, e representam marcos no
desenvolvimento da farmacologia molecular.

AGENTES DE BLOQUEIO NEUROMUSCULAR

O bloqueador neuromuscular clássico, o curare, foi a ferramenta que Claude Bernard usou
em meados do século
XIX para demonstrar um local de ação medicamentosa na junção
neuromuscular. Os agentes
de bloqueio neuromuscular modernos geralmente caem em duas
classes, despolarizantes e
competitivos/não despolarizantes. Atualmente, apenas um único
agente despolarizante,
succinilcolina, está em uso clínico geral, enquanto múltiplos agentes
competitivos ou
não despolarizadores estão disponíveis, mas sem grande utilização clínica.

CLAUDE BERNARD

O médico e fisiologista francês Claude Bernard (1813-1878) é reconhecido pela criação

da
medicina experimental/baseada em evidências.

Vejamos as propriedades farmacológicas desses agentes:

AGENTE DESPOLARIZANTE
Os agentes despolarizadores, como a succinilcolina, agem por
um mecanismo
diferente. Sua
ação inicial é despolarizar a membrana, abrindo canais
iônicos da mesma forma que a Ach. No
entanto, eles persistem por efeitos
mais duradouros na junção neuromuscular, principalmente
por causa de sua
resistência ao AChE. Essa despolarização inicial é seguida pelo bloqueio da
transmissão neuromuscular e da paralisia flácida; isto posto, essa sequência
é influenciada por
alguns fatores, como os agentes anestésicos usados
simultaneamente aos bloqueadores
musculares.

A succinilcolina em
doses que produzem relaxamento neuromuscular raramente causam
efeitos
atribuíveis ao bloqueio ganglionar. No entanto, os efeitos cardiovasculares,
às vezes,
são observados, provavelmente devido à estimulação sucessiva de
gânglios vagais e gânglios
simpáticos.

AGENTES COMPETITIVOS
A tubocurarina e outros agentes de bloqueio neuromuscular
são desprovidos de
efeitos
centrais após doses clínicas comuns devido à sua incapacidade de
penetrar a barreira
hematoencefálica.

Agentes de bloqueio
neuromuscular mostram potências variáveis na produção de bloqueio
ganglionar. Assim como na placa motora, o bloqueio ganglionar por
tubocurarina e outras
drogas estabilizadoras é invertido ou antagonizado por
agentes anti-ChE.

Nas doses de tubocurarina utilizadas clinicamente,

o bloqueio parcial provavelmente é
produzido tanto em gânglios autônomos
quanto na medula adrenal, o que resulta em uma
queda na pressão arterial e
taquicardia. O pancurônio mostra menos bloqueio ganglionar
em
doses clínicas
comuns. Atracurium, vecurônio,
doxacurium, pipecuronium,
mivacurium e
rocurônita são ainda mais seletivos. O pancurôrio tem uma
ação vagolítica,
presumivelmente
pelo bloqueio de receptores muscarínicos, o que leva à
taquicardia.

O principal uso clínico dos agentes de bloqueio neuromuscular é como adjuvante na

anestesia
cirúrgica para obter relaxamento do músculo esquelético, particularmente da
parede
abdominal, para facilitar manipulações operatórias. Como o relaxamento muscular
não
depende da profundidade da anestesia geral, basta um nível muito mais leve de
anestesia para
que o procedimento seja realizado. Assim, o risco de depressão
respiratória e cardiovascular é
minimizado, e a recuperação pós-anestésica é reduzida.

Fonte:Shutterstock

 ATENÇÃO

Esses agentes de bloqueio neuromuscular não podem ser

usados para substituir a
profundidade inadequada da anestesia. Caso contrário,
pode ocorrer um risco de respostas
reflexas a estímulos dolorosos e recordação
consciente do procedimento cirúrgico.

O relaxamento muscular também é de valor em diversos procedimentos ortopédicos, como a

correção de desalinhamentos e a realização do alinhamento das fraturas. Agentes de
bloqueio
neuromuscular de curta duração são usados frequentemente para facilitar a
intubação
endotraqueal e têm sido usados para facilitar a laringoscopia, broncoscopia e
endoscopia em
combinação com um agente anestésico geral. Pacientes sob efeito da
tubocurarina necessitam
de assistência respiratória em decorrência do relaxamento dos
músculos intercostais e
diafragma.

ESTUDO DE CASO
Neste vídeo, veremos um estudo de caso sobre intoxicação
com organofosforados
(“chumbinho”).
VERIFICANDO O APRENDIZADO

1. QUAIS OS FÁRMACOS, E CORRESPONDENTES MECANISMOS DE

AÇÃO, UTILIZADOS EM CASOS DE INTOXICAÇÃO POR
ORGANOFOSFORADOS.

A) Atropina, antagonista de receptores muscarínicos e ipratrópio, fármaco anticolinérgico.

B) Pralidoxima, fármaco que promove a quebra da ligação entre o organofosforado e a

acetilcolinesterase, e neostigmina, fármaco anticolinesterásico.

C) Atropina, antagonista dos receptores muscarínicos, e neostigmina, fármaco

anticolinesterásico.

D) Pralidoxima, fármaco que promove a quebra da ligação entre o organofosforado e a

acetilcolinesterase, e atropina, antagonista de receptores muscarínicos.

2. SOBRE OS AGENTES DE BLOQUEIO NEUROMUSCULAR, ASSINALE A

ALTERNATIVA CORRETA.

A) Exerce efeito sobre o nível de consciência; o paciente perde a sensibilidade de dor e torna-
se incapaz de comunicar-se com o anestesista.

B) Exerce bloqueio competitivo dos receptores colinérgicos no SNC.

C) Coadjuvante da anestesia no relaxamento do musculoesquelético.

D) Não há necessidade de assistência respiratória em pacientes sob efeito da tubocurarina.

GABARITO

1. Quais os fármacos, e correspondentes mecanismos de ação, utilizados em casos de

intoxicação por organofosforados.

A alternativa "D " está correta.

Na intoxicação por organofosforados, objetivamos reduzir os efeitos da Ach sobre os

receptores muscarínicos através do uso da atropina e aumentar os níveis de AChE pela
utilização da pralidoxima.

2. Sobre os agentes de bloqueio neuromuscular, assinale a alternativa correta.

A alternativa "C " está correta.

Os bloqueadores neuromusculares são fármacos utilizados na indução do relaxamento

muscular em procedimentos cirúrgicos, sem mediar a perda de consciência.

MÓDULO 3

 Identificar os fármacos que

atuam na transmissão adrenérgica como agonistas

diretos, indiretos e antagonistas,

além
de suas aplicações clínicas

e seus efeitos adversos

INTRODUÇÃO
Veremos, em nosso último módulo, que catecolaminas e drogas simpatomiméticas são
classificadas como simpatomiméticos de ação direta, indireta ou de ação mista. As drogas
simpaticomiméticas de ação direta agem em um ou mais dos receptores adrenérgicos. Drogas
de ação indireta aumentam a disponibilidade de noradrenalina ou adrenalina para
estimular os
receptores adrenérgicos.

Fonte: Shutterstock
 Ampola de
adrenalina

SIMPATOMIMÉTICOS ENDÓGENOS

ADRENALINA

A ação vascular principal da adrenalina é exercida sobre as artérias menores e

esfíncteres
capilares, embora veias e grandes artérias também respondam à droga. A
adrenalina injetada
diminui significativamente o fluxo sanguíneo cutâneo, a constrição
de vasos pré-capilares e as
vênulas pequenas. Adrenalina é um poderoso estimulante
cardíaco; atua diretamente nos
receptores β1 predominantes do miocárdio e das células do
marca-passo e dos tecidos
condutores.
O interesse recente se concentrou no papel dos receptores β1 e β2 no coração humano,
especialmente na insuficiência cardíaca. A frequência cardíaca aumenta, e o ritmo muitas
vezes é alterado.

AS RESPOSTAS DIRETAS À ADRENALINA INCLUEM

AUMENTO DA FORÇA DE
CONTRAÇÃO, AUMENTO DA
EXCITABILIDADE E ACELERAÇÃO DA TAXA DE
BATIMENTOS CARDÍACOS.

Os efeitos sobre o músculo liso vascular são de grande importância fisiológica, enquanto
aqueles no músculo liso do trato gastrointestinal são relativamente menores. O músculo
liso do
TGI é, em geral, relaxado pela adrenalina. Este efeito é devido à ativação de
receptores α e β.
No tônus intestinal, a frequência e amplitude das contrações
espontâneas são reduzidos. O
estômago geralmente é relaxado, e os esfíncteres pilóricos
e ileocecal são contraídos.

A adrenalina tem uma poderosa ação broncodilatadora, mais evidente quando o músculo
brônquico está contraído em decorrência da asma brônquica, por exemplo. Em tais
situações,
a adrenalina tem um efeito terapêutico marcante, como um antagonista
fisiológico a
substâncias que causam broncoconstrição.

 ATENÇÃO

Devido à incapacidade deste composto bastante polar de

entrar no CNS, a adrenalina em
doses terapêuticas convencionais não é um
poderoso estimulante. Embora a droga possa
causar inquietação, apreensão, dor de
cabeça e tremores em muitas pessoas, esses efeitos
em parte podem ser
secundários aos efeitos da adrenalina no sistema cardiovascular,
musculoesquelético, ou seja, podem ser o resultado de manifestações somáticas de
ansiedade.

TOXICIDADE, EFEITOS ADVERSOS E

CONTRAINDICAÇÕES
A adrenalina pode causar reações perturbadoras, como inquietação, dor de cabeça
latejante,
tremores e palpitações. Reações mais graves incluem hemorragia cerebral e
arritmias
cardíacas.

Angina pode ser induzida por adrenalina em pacientes com doença arterial coronariana. O
uso
de adrenalina geralmente é contraindicado em pacientes que estão recebendo
antagonistas
não seletivos do receptor β, uma vez que suas ações não colocadas em
receptor vascular α1
podem levar à hipertensão grave e hemorragia cerebral.

Fonte: Shutterstock


Fonte: Shutterstock

USOS TERAPÊUTICOS

Um grande uso é fornecer alívio rápido e emergencial de reações

de hipersensibilidade,
incluindo anafilaxia, para drogas e outros alérgenos. A
adrenalina também é usada para
prolongar a ação dos anestésicos locais,
diminuindo o fluxo sanguíneo local. Seus efeitos
cardíacos podem ser de uso na
restauração do ritmo cardíaco em pacientes com parada
cardíaca devido a diversas
origens.

NORADRENALINA

A noradrenalina é um grande mediador químico liberado por neurônios pós-sinápticos.

Difere
apenas da adrenalina pela ausência da substituição de metila no grupo amino. A
noradrenalina
constitui 10-20% do teor de catecolaminas da adrenal humana e até 97% em
alguns
feocromocitomas (tumores de adrenal).


Fonte: Shutterstock
 Estrutura química da noradrenalina

Fonte: Shutterstock

USOS TERAPÊUTICOS

A pressões sistólicas, diastólicas e, geralmente, a pressão de

pulso é aumentada com o uso de
noradrenalina. A ativação do reflexo vagal
compensatório retarda o coração, superando uma
ação direta de aceleração
cardíaca, e o volume de pós-carga é aumentado. A resistência
vascular periférica
aumenta na maioria dos leitos vasculares, e o fluxo sanguíneo renal é
reduzido.
Noradrenalina promove a constrição dos vasos mesentéricos e reduz o fluxo
sanguíneo esplâncnico e hepático. O fluxo coronário geralmente é aumentado,
devido à
dilatação coronariana indiretamente induzida, e a pressão arterial
acaba sendo elevada.

Ao contrário da adrenalina, pequenas doses de noradrenalina não causam

vasodilatação ou
hipotensão, uma vez que os vasos sanguíneos do músculo
esquelético contraiam em vez de
dilatar-se. A noradrenalina é usada como
vasoconstritor para aumentar ou apoiar a pressão
arterial sob certas condições
de cuidados intensificados.

DOPAMINA

A dopamina é o precursor metabólico imediato da noradrenalina e da adrenalina; é um

neurotransmissor central particularmente importante na regulação do movimento e possui
importantes propriedades farmacológicas intrínsecas. Na periferia, é sintetizada em
células
epiteliais do túbulo proximal, onde exerce efeitos diuréticos e natriuréticos
locais. A dopamina é
um dos substratos da MAO e COMT e, portanto, é ineficiente quando
administrada oralmente.

Fonte: Shutterstock
USOS TERAPÊUTICOS

A dopamina é usada no tratamento de insuficiência cardíaca

congestiva grave, particularmente
em pacientes com oligúria de baixa ou normal
resistência vascular periférica. A droga também
pode melhorar parâmetros
fisiológicos no tratamento de choque cardiogênico e séptico.
Embora a dopamina
possa melhorar agudamente a função cardíaca e renal em pacientes
gravemente
doentes com doença cardíaca crônica ou insuficiência renal, há relativamente
pouca evidência de apoio a longo prazo no resultado clínico.

AGONISTAS DOS RECEPTORES β

ADRENÉRGICOS
Agonistas dos receptores β adrenérgicos têm sido utilizados em muitos cenários clínicos,
mas
agora desempenham um papel importante apenas no tratamento da broncoconstrição em
pacientes com asma (obstrução reversível das vias aéreas) ou doença pulmonar obstrutiva
crônica (DPOC).

Os β agonistas podem ser usados para estimular a taxa e a força da contração cardíaca. O
efeito cronotrópico é útil no tratamento emergencial de arritmias, bradicardias ou
bloqueio
cardíaco, enquanto o efeito ionotrópico é usado quando é desejável aumentar a
contratilidade
do miocárdio.

ISOPROTERENOL

Isoproterenol é um potente agonista não seletivo de receptores β com baixa afinidade para
α
receptores.


Fonte: Shutterstock
 Estrutura química do isoproterenol

Fonte: Shutterstock

AÇÕES FARMACOLÓGICAS

A infusão intravenosa de isoproterenol reduz a resistência vascular periférica,

principalmente
no músculo esquelético, mas também em leitos vasculares renais e
mesentéricos. A pressão
diastólica cai. A pressão arterial sistólica pode permanecer
inalterada ou subir, embora a
pressão arterial média tipicamente caia. A produção
cardíaca é aumentada devido aos efeitos
positivos inotrópicos e cronotrópicos da droga
em face da diminuição da resistência vascular
periférica. Os efeitos cardíacos do
isoproterenol podem levar a palpitações, taquicardia sinusal
e arritmias mais graves.

Isoproterenol relaxa quase todas as variedades de músculo liso quando o tônus está alto,
mas
esta ação é mais pronunciada em músculo brônquico e gastrointestinal. Previne ou
alivia a
broncoconstrição.

DOBUTAMINA

A dobutamina se assemelha estruturalmente à dopamina, mas possui um substitutivo

aromático volumoso no grupo amino. Os efeitos farmacológicos da dobutamina são
decorrentes de interações diretas com receptores α e β; suas ações não parecem resultar
da
liberação de noradrenalina de terminações nervosas simpáticas, nem são exercidas por
receptores dopaminérgicos.

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USOS TERAPÊUTICOS
A dobutamina é indicada para o tratamento a curto prazo da
descompensação cardíaca, que
pode ocorrer após cirurgia cardíaca ou em pacientes
com insuficiência cardíaca congestiva ou
infarto agudo do miocárdio. A
dobutamina aumenta a produção cardíaca e o volume de ejeção
em tais pacientes,
geralmente sem aumento acentuado na frequência cardíaca. Alterações na
pressão
arterial ou resistência periférica usualmente são menores, embora alguns
pacientes
possam ter acentuado aumento na pressão arterial ou na frequência
cardíaca.

AGONISTAS β2 - SELETIVO DE
RECEPTORES
ADRENÉRGICOS
Alguns dos principais efeitos adversos dos agonistas β no tratamento de asma ou DPOC são
causados pela estimulação de receptores β1 no coração. Assim, foram desenvolvidas drogas
com afinidade preferencial para receptores β2 em comparação com os receptores β1. No
entanto, essa seletividade é relativa, não absoluta, e se perde em altas concentrações
dessas
drogas. Além disso, até 40% dos receptores β no coração humano são receptores β2,
que
podem causar estimulação cardíaca.

UMA SEGUNDA ESTRATÉGIA QUE AUMENTOU A

UTILIDADE DE VÁRIOS
AGONISTAS Β2-SELETIVOS NO
TRATAMENTO DA ASMA E DPOC TEM SIDO A
MODIFICAÇÃO ESTRUTURAL
QUE RESULTA EM
MENORES TAXAS DE METABOLISMO E MAIOR
BIODISPONIBILIDADE ORAL (EM
COMPARAÇÃO COM
CATECOLAMINAS).

O metaproterenol é um exemplo de agonistas β2-seletivos. É um fármaco

resistente à COMT,
e 40% é absorvido em forma ativa após administração oral. Metaproterenol é considerado
um
fármaco β2-seletivo, embora provavelmente seja menos seletivo que o albuterol ou
terbutalina
e, portanto, é mais propenso a causar estimulação cardíaca; como observado
anteriormente,
até 40% dos receptores β no coração humano são do subtipo β2; assim,
mesmo β-agentes
seletivos têm o potencial de causar estimulação cardíaca.

Outros fármacos que compõem essa classe são:

Fonte: Shutterstock

AGONISTAS α1 SELETIVOS DE
RECEPTORES
ADRENÉRGICOS
Os principais efeitos clínicos de uma série de drogas simpatomiméticas ocorrem devido
à
ativação de receptores α adrenérgicos no músculo liso vascular. Como resultado, a
resistência
vascular é aumentada, e a pressão arterial é mantida ou elevada. Embora
a
utilidade clínica
dessas drogas seja limitada, elas podem ser úteis no tratamento de
alguns pacientes com
hipotensão, incluindo hipotensão ortostática, ou choque. A
fenilefrina e a metoxamina são
vasoconstritores de
ação direta e são ativadores
seletivos de receptores α1.

Fenilefrina é um agonista α1-seletivo; ativa os receptores β apenas em concentrações

elevadas. Os efeitos farmacológicos da fenilefrina são semelhantes aos da
metoxamina. A
droga causa vasoconstrição arterial marcada durante a infusão intravenosa. A
fenilefrina
também é usada como descongestionante nasal e como agente midriático em várias
formulações nasais e oftálmicas.


Fonte: Shutterstock

AGONISTAS SELETIVOS α2 DE
RECEPTORES
ADRENÉRGICOS
Agonistas adrenérgicos α2-seletivos são usados principalmente para o tratamento da
hipertensão sistêmica. Sua eficácia como agentes anti-hipertensivos é um tanto
surpreendente,
uma vez que muitos vasos sanguíneos contêm receptores adrenérgicos
α2-sinápticos, que
promovem a vasoconstrição. De fato, a clonidina, o prototípico
agonista α2, foi inicialmente
desenvolvida como um vasoconstritor descongestionante
nasal. Sua capacidade de diminuir a
pressão arterial resulta da ativação de receptores
α2 nos centros de controle cardiovascular do
SNC; tal ativação suprime o fluxo de
atividade do sistema nervoso simpático do cérebro.

O principal uso terapêutico da clonidina está no tratamento da hipertensão arterial. A

estimulação de receptores α2 no TGI pode aumentar a absorção de cloreto de sódio e
fluidos,
além de inibir a secreção de bicarbonato.


Fonte: upload.wikimedia.org
 Estrutura química da clonidina


SAIBA MAIS

Clonidina também é útil no tratamento e na preparação de

sujeitos viciados para retirada de
narcóticos, álcool e tabaco. Essa droga pode
ajudar a amenizar parte da atividade nervosa
simpática adversa associada à
retirada desses agentes, bem como diminuir o desejo pela
droga. Os benefícios a
longo prazo da clonidina nesses ambientes e em distúrbios
neuropsiquiátricos
continuam a ser determinados.

OUTROS AGONISTAS SIMPATOMIMÉTICOS

ANFETAMINAS
As anfetaminas têm poderosas ações estimulantes do SNC, além das ações periféricas α e β
comuns a drogas simpatomiméticas de ação indireta. Ao contrário da adrenalina, é eficaz
após
a administração oral, e seus efeitos duram várias horas.

No sistema cardiovascular, as anfetaminas administradas oralmente aumentam a pressão

arterial sistólica e diastólica. A frequência cardíaca, muitas vezes, é reflexivamente
lenta, e,
com grandes doses, podem ocorrer arritmias cardíacas.

Fonte: Shutterstock
 Estrutura química da anfetamina

As anfetaminas são uma das mais potentes aminas simpatomiméticas em estimulantes do

SNC.
Estimulam o centro respiratório medular, diminuem o grau de depressão central causada
por várias drogas e produzem outros sinais de estimulação do SNC. Acredita-se que esses
efeitos sejam decorrentes da estimulação cortical e, possivelmente, da estimulação do
sistema
ativador reticular.

TOXICIDADE E EFEITOS ADVERSOS

Os efeitos tóxicos agudos da anfetamina geralmente são extensões de suas ações

terapêuticas, e, como regra, resultam da superdosagem.
Os efeitos do SNC geralmente incluem inquietação, tontura, tremor, reflexos hiperativos,
tensão, irritabilidade, fraqueza, insônia, febre e, às vezes, euforia. Confusão,
agressividade,
mudanças na libido, ansiedade, delírio, alucinações paranoicas, estados
de pânico e
tendências suicidas ou homicidas ocorrem, especialmente, em doentes mentais.

No entanto, esses efeitos psicóticos podem ser provocados em qualquer indivíduo se

quantidades suficientes de anfetamina forem ingeridas por um período prolongado. Fadiga
e
depressão geralmente ocorrem após a estimulação central. Efeitos cardiovasculares são
comuns e incluem dor de cabeça, frieza, palidez ou rubor, palpitação, arritmias
cardíacas, dor
anginal, hipertensão ou hipotensão e colapso circulatório.

Fonte: Shutterstock

 ATENÇÃO

Os sintomas gastrointestinais incluem: boca seca, gosto

metálico, anorexia, náusea, vômito,
diarreia e cólicas abdominais. Envenenamento
fatal geralmente termina em convulsões e
coma, e hemorragias cerebrais são os
principais achados patológicos.
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES
ADRENÉRGICOS
Muitos tipos de drogas interferem na função do sistema nervoso simpático e, portanto, têm
efeitos profundos na fisiologia de órgãos simpaticamente inervados. Várias dessas drogas
são
importantes na medicina clínica, particularmente para o tratamento de doenças
cardiovasculares.

Antagonistas seletivos de β1 bloqueiam a maioria das ações da adrenalina e noradrenalina

no
coração, enquanto têm menos efeito sobre receptores β2 no músculo liso brônquico e
nenhum
efeito sobre as respostas mediadas por receptores α1 ou α2. O conhecimento
detalhado do
sistema nervoso autônomo e os locais de ação das drogas que atuam nos
receptores
adrenérgicos é essencial para a compreensão das propriedades farmacológicas e
dos usos
terapêuticos dessa importante classe de fármacos.

Fonte: Shutterstock

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES Α

ADRENÉRGICOS

Os receptores α adrenérgicos medeiam ações importantes de catecolaminas endógenas. As

respostas de relevância clínica incluem a contração no músculo arterial, venoso e
visceral liso.
Os receptores α2 estão envolvidos no aumento do tônus vagal, facilitando
a agregação
plaquetária, inibindo a liberação de noradrenalina e Ach das terminações
nervosas, e
regulando efeitos metabólicos. Estes efeitos incluem a supressão da secreção
de insulina e a
inibição da lipólise.

Os antagonistas dos receptores α têm um amplo espectro de especificidades farmacológicas

e
são quimicamente heterogêneos. Algumas dessas drogas têm afinidades diferentes para
receptores α1 e α2. Por exemplo:

Fonte: Shutterstock

Fonte: Shutterstock

USOS TERAPÊUTICOS

A prazosina tem sido usada com sucesso no tratamento da

hipertensão essencial. O interesse
considerável também se concentrou na
tendência desse fármaco de melhorar em vez de piorar
os perfis lipídicos e o
metabolismo de glicose-insulina em pacientes com hipertensão que estão
em risco
de doença aterosclerótica.
Na insuficiência cardíaca congestiva, os antagonistas de receptores α têm sido
usados como
outras drogas vasodilatadoras. Os efeitos a curto prazo da prazosina
para esses pacientes são
decorrentes da dilatação das artérias e veias,
resultando em uma redução da pré-carga e pós-
carga cardíaca e redução do
congestionamento pulmonar. Tem pronunciada ação na reversão
dos sinais
adrenérgicos vasculares em pacientes com quadro de sobredosagem de
anfetaminas e
cocaína.

A hiperplasia prostática benigna produz obstrução uretral sintomática, que leva a

fluxo fraco,
frequência urinária e nocturia. Esses sintomas são devido a uma
combinação de pressão
mecânica na uretra em razão do aumento da massa muscular
lisa e do receptor α1, mediando
um crescimento no tônus muscular liso na
próstata e bexiga, sendo esses sintomas e sinais
revertidos e controlados pelo
uso da prazosina.

ANTAGONISTAS SELETIVOS-Α2 DOS RECEPTORES

ADRENÉRGICOS

Os receptores α2 têm um papel importante na regulação da atividade do sistema nervoso

simpático, tanto periférica quanto centralmente. Como mencionado, a ativação dos
receptores
α2 pré-sinápticos inibem a liberação de noradrenalina e outros transmissores
periféricos de
terminações nervosas simpáticos.

O bloqueio dos receptores α2 com antagonistas seletivos, como a ioimbina, podem aumentar
o
fluxo simpático e potencializar a liberação de noradrenalina a partir de terminações
nervosas,
levando à ativação de receptores α1 e β1 no coração e na vasculatura
periférica, com
consequente aumento da pressão arterial.


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USOS TERAPÊUTICOS

A fenoxibenzamina é utilizada no tratamento do feocromocitoma.

Feocromocitomas são
tumores da medula adrenal, onde o resultado habitual é a
hipertensão, que pode ser episódica
e grave. A grande maioria dos
feocromocitomas são tratados cirurgicamente; no entanto,
fenoxibenzamina é usado
com frequência na preparação do paciente para a cirurgia. A droga
controla
episódios de hipertensão grave e minimiza outros efeitos adversos das
catecolaminas,
como contração do volume plasmático e lesão do miocárdio.

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES Β ADRENÉGICOS

Antagonistas competitivos de receptores β adrenérgicos, ou β bloqueadores, têm recebido

enorme atenção clínica devido à sua eficácia no tratamento da hipertensão arterial,
doença
isquêmica do coração, insuficiência cardíaca congestiva e certas arritmias.

De forma geral, o propranolol é um antagonista não seletivo competitivo

dos receptores β
adrenérgicos e continua sendo o protótipo com o qual outros antagonistas β são
comparados.


Fonte: Shutterstock
 Estrutura química do propranolol

Antagonistas β podem ser diferenciados pelas seguintes propriedades:

Afinidade relativa para receptores β1 e β2;

Atividade simpática intrínseca;

Bloqueio dos receptores α;

Diferenças na solubilidade lipídica;

Capacidade de induzir vasodilatação;

Parâmetros farmacocinéticos.

ALGUMAS DESSAS CARACTERÍSTICAS DISTINTAS

TÊM SIGNIFICÂNCIA
CLÍNICA E AJUDAM A ORIENTAR
A ESCOLHA ADEQUADA DE UM ANTAGONISTA DO
RECEPTOR Β PARA UM
PACIENTE INDIVIDUAL.

O propranolol tem afinidade igual para receptores β1 e β2 adrenérgicos; assim, é um

antagonista não seletivo β adrenérgico. Agentes como metoprolol,
atenolol, acebutolol,
bisoprolol e esmolol têm alguma afinidade maior para β1 do que para receptores β2; estes
são
exemplos de antagonistas β1-seletivos, embora a seletividade não seja absoluta. O
propranolol
é um antagonista puro, e não tem capacidade de ativar receptores β.

Vários bloqueadores β (por exemplo, pindolol e

acebutolol) ativam receptores β
parcialmente
na ausência de catecolaminas; no entanto, as atividades intrínsecas dessas
drogas são
menores do que a de um agonista completo, como o isoproterenol. Dizem que
esses agonistas
parciais têm uma atividade intrínseca.

A atividade simpática substancial seria contraproducente à resposta desejada por um

antagonista β; no entanto, uma ligeira atividade residual pode, por exemplo, prevenir
bradicardia profunda ou inotrópica negativa em um coração em repouso. A vantagem clínica
potencial desta propriedade, no entanto, não é clara e pode ser desvantajosa no contexto
de
prevenção secundária do infarto do miocárdio.

Além disso, outros antagonistas do receptor β têm a propriedade do agonismo (agonista)

inverso. Estas drogas podem diminuir a atividade basal do receptor β, deslocando o
equilíbrio
de receptores espontaneamente ativos para o estado inativo.

Vários antagonistas do receptor β também têm atividade anestésica local ou estabilizadora

de
membrana, semelhante à lidocaína, que é independente do bloqueio β. Tais drogas
incluem:

Fonte: Shutterstock

Os seguintes medicamentos têm leves efeitos estabilizadores de membrana:

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Embora a maioria dos receptores β antagonistas não bloqueiem receptores α adrenérgicos,

são exemplos de agentes que bloqueiam receptores α1 e β adrenérgicos:


Fonte: Shutterstock

Além do carvedilol, labetalol e

bucindolol, muitos outros antagonistas do receptor β têm
propriedades vasodilatadoras. Estes incluem celiprolol,
nebivolol, nipradilol,
carteolol,
betaxolol, bopindolol e
bevantolol.

Fonte: Shutterstock

USOS TERAPÊUTICOS

Os principais efeitos terapêuticos dos antagonistas do receptor β

estão no sistema
cardiovascular. É importante distinguir esses efeitos em
indivíduos normais daqueles em
indivíduos com doença cardiovascular, como
hipertensão ou isquemia miocárdica. Como as
catecolaminas têm ações
cronotrópicas positivas e inotrópicas, os antagonistas do receptor β
retardam a
frequência cardíaca e diminuem a contratilidade do miocárdio.
Quando a estimulação tônica dos receptores β é baixa, este efeito é mediado
modestamente.
No entanto, quando o sistema nervoso simpático é ativado, como
durante o exercício ou
estresse, os antagonistas do receptor β atenuam o aumento
esperado na frequência cardíaca.

A administração de curto prazo dos antagonistas β, como propranolol, diminui o problema

cardíaco. A resistência periférica aumenta proporcionalmente para manter a pressão
arterial
como resultado do bloqueio de receptores vasculares β2 e reflexos
compensatórios, como o
aumento da atividade do sistema nervoso simpático, levando à
ativação de receptores α
vasculares. No entanto, com o uso a longo prazo de antagonistas
β, a resistência periférica
total retorna aos valores iniciais ou diminui em pacientes
com hipertensão. Com antagonistas
β, que também são antagonistas do receptor α1, a
produção cardíaca é mantida com maior
queda na resistência periférica. São exemplos:

Fonte: Shutterstock

Antagonistas β não seletivos, tais como propranolol, agem na musculatura lisa dos
brônquios.
Isso geralmente tem pouco efeito sobre a função pulmonar em indivíduos
normais. No entanto,
em pacientes com DPOC, esse bloqueio pode levar à broncoconstrição
e risco de morte.

Embora antagonistas β1-seletivos ou antagonistas com atividade simpatomimética intrínseca

sejam menos propensas do que propranolol para aumentar a resistência das vias aéreas em
pacientes com asma, essas drogas devem ser usadas apenas com grande cautela.
ESTUDO DE CASO
Neste vídeo, veremos um estudo de caso sobre o uso de
agonista β-adrenérgicos no
tratamento das doenças respiratórias.

VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. A REDUÇÃO DA PRESSÃO ARTERIAL PODE SER ALCANÇADA COM A
UTILIZAÇÃO DE FÁRMACOS QUE DIMINUEM A RESISTÊNCIA VASCULAR
PERIFÉRICA ATRAVÉS DE MECANISMOS DISTINTOS E ENVOLVENDO O
SISTEMA NERVOSO AUTONÔMICO.

EXEMPLOS DESSES FÁRMACOS SÃO O PROPRANOLOL, PRAZOSINA E

CLONIDINA, QUE APRESENTAM OS SEGUINTES MECANISMOS DE
AÇÃO, RESPECTIVAMENTE:

A) Liberação de óxido nítrico, abertura de canais de potássio e bloqueio de canais de cálcio.

B) Bloqueio dos receptores beta-adrenérgicos, bloqueio dos receptores alfa-adrenérgicos e

agonismo dos receptores alfa2-adrenérgicos.

C) Bloqueio dos receptores alfa-adrenérgicos, bloqueio dos receptores beta-adrenérgicos e

bloqueio de canais de cálcio.

D) Bloqueio de canais de cálcio, bloqueio dos receptores alfa-adrenérgicos e antagonismo dos

receptores alfa2-adrenérgicos.

2. A ADRENALINA CONTIDA NUM TUBO DE SOLUÇÃO ANESTÉSICA A

1:100.000 (18ΜG/TUBO), QUANDO INJETADA LOCALMENTE, NA
MUCOSA BUCAL E FORA DOS VASOS SANGUÍNEOS, CAUSARÁ:

A) Constrição dos vasos da mucosa oral localmente.

B) Cronotropismo negativo e taquicardia.

C) Dilatação nos vasos da musculatura estriada esquelética.

D) Taquicardia e diminuição da força de contração cardíaca.

GABARITO

1. A redução da pressão arterial pode ser alcançada com a utilização de fármacos que
diminuem a resistência vascular periférica através de mecanismos distintos e
envolvendo o sistema nervoso autonômico.

Exemplos desses fármacos são o propranolol, prazosina e clonidina, que apresentam os

seguintes mecanismos de ação, respectivamente:

A alternativa "B " está correta.

O conhecimento das ações farmacodinâmicas das drogas adrenérgicas traz informações

importantes para entendermos a forma que cada fármaco age. O propranolol é uma droga com
ação antagonista não seletiva dos receptores beta, enquanto a prazosina age como uma
antagonista dos receptores alfa, e, finalmente, a clonidina é um fármaco agonista alfa-2
adrenérgico.

2. A adrenalina contida num tubo de solução anestésica a 1:100.000 (18μg/tubo), quando

injetada localmente, na mucosa bucal e fora dos vasos sanguíneos, causará:

A alternativa "A " está correta.

A adrenalina age nos receptores alfa dos vasos sanguíneos e promove a vasoconstrição.
Quando administrada localmente em associação com anestésicos locais, aumenta o tempo de
ação dos anestésicos pela redução da absorção local dos mesmos.

CONCLUSÃO

CONSIDERAÇÕES FINAIS
Durante toda a discussão deste tema, conhecemos os componentes do sistema nervoso, bem
como sua divisão em sistema nervoso autônomo e motor somático. Compreendemos que o
sistema nervoso autônomo age através de suas divisões simpática e parassimpática, com a
ação das catecolaminas e da acetilcolina, respectivamente.

O sistema nervoso autônomo atua orquestrando as funções do coração, trato

gastrointestinal,
sistema urinário e atividade muscular. Esta regulação ocorre por meio
de seus receptores
específicos, além de regular o metabolismo dos neurotransmissores em
que cada sistema está
envolvido. Desta forma, os fármacos de ação adrenérgica e
colinérgica utilizam-se de vias
metabólicas na promoção de seus efeitos clínicos através
de suas ações diretas, onde os
agentes farmacológicos agem sobre os receptores dos
neurotransmissores.

A forma indireta remete à modulação das vias metabólicas da acetilcolina e das

catecolaminas,
enquanto outro grupo de drogas age como antagonistas desses receptores,
bloqueando a ação
e apresentando, de forma geral, efeitos contrários à ação das drogas
de ação direta ou indireta.

AVALIAÇÃO DO TEMA:

REFERÊNCIAS
ALBERTS, B.; JOHNSON, A.; WALTER, P. Biologia molecular da célula. 5.
ed. Porto Alegre:
Artmed, 2010.

BEAR, M. F. Neurociências: desvendando o sistema nervoso. 3. ed. Porto

Alegre: Artmed,
2008.

GOODMAN, L. S.; GILMAN, A. As bases farmacológicas da terapêutica. 12.

ed. Rio de
Janeiro: McGraw-Hill, 2012.

KATZUNG, B. G. Farmacologia: básica & clínica. 12. ed. Rio de Janeiro:

McGraw-Hill, 2014.

PURVES, D. et al. Neurociências. 4. ed. Porto Alegre: Artmed,

2010.

RANG, H. P. et al. Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro:

Elsevier, 2016.
EXPLORE+

Ciente de que o sistema colinérgico tem envolvimento efetivo na evolução de grande

parte das doenças neurodegenerativas, conhecer a importância dos agonistas e
antagonistas de receptores colinérgicos no tratamento dessas diversas disfunções
cognitivas múltiplas ou doenças associadas a respostas inflamatórias assume um
caráter
importante na implementação de uma correta abordagem terapêutica desses
pacientes.
Estas doenças neurodegenerativas apresentam como tratamento o uso de
drogas
anticolinesterásicos; assim sendo, as terapêuticas atuais voltadas à
miastenia gravis
trazem importante informações sobre o uso e a influência
dos
fármacos
anticolinesterásicos. Para se aprofundar neste assunto, é interessante
pesquisar sobre o
uso de anticolinesterásicos empregados na miastenia
gravis.

CONTEUDISTA
Marcelo Gomes Granja

 CURRÍCULO LATTES