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Linfcito T Ontogenia e a Resposta Imune Celular

Aula leccionada pela Dr. Renata Ramalho 15 Outubro 2010 Desgravada da 9 aula terica de Imunologia Bsica Turma 19 CC08-14

Clula T - tal como a clula B, muito importante para a imunidade adaptativa, mas ela , especificamente, o interveniente principal na resposta imune do tipo celular. Ontogenia da clula T- Desde a fase de stem cell (em que a clula no est comprometida a pertencer a nenhuma linhagem celular) at fase de clula T madura (capaz de se diferenciar nos diversos tipos de clulas efectoras).

Necessrio que a clula progenitora (ainda no diferenciada) se comprometa a pertencer a uma linhagem especfica (no caso, das clulas T); Tm de ocorrer rearranjos eficazes do receptor (neste caso o TCR) para o antignio; Necessrio haver seleco sobre as clulas (ficam as melhores), proliferao e diferenciao nas clulas efectoras (com uma funo especfica na resposta do tipo celular). Estadios de maturao: Stem-cell pr-linfcito pr-linfcito linfcito maduro

A stem cell est na medula ssea, recebe estmulos que a vo comprometer linhagem T clula comprometida vai migrar para o crtex do timo para l ocorrer
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maturao, no caso da clula T (no caso da B a maturao na medula ssea). Neste momento ela comea a fazer o rearranjo dos genes do TCR (primeiro com a cadeia beta e posteriormente, a cadeia alfa). D-se depois a progresso para os rgos linfides perifricos e vo procura de um antignio com quem contactar e reconhecer especificamente. O linfcito maduro capaz de contactar com o antignio. Isto f-lo tornar-se numa clula mais diferenciada e com uma funo mais especfica. Nota: A ontogenia do linfcito T ocorre, em algumas fases, sem dependncia do antignio (como acontecia na clula B), e noutras fases necessrio o contacto com o antignio para que a clula continue a progredir correctamente. O timo possui assim um micro ambiente qumico para receber as clulas comprometidas com a linhagem T: Importncia das clulas do estroma tmico, clulas dendrticas, macrfagos; IL-7, que era a interleucina mais importante no caso da clula B, tambm vai ser para a T: preciso estmulo de ligao da IL-7 aos seus receptores para a progresso da maturao do linfcito T. MHC: Papel muito importante na fase de seleco Vai ser a experimentao com MHC do prprio (self) que vai fornecer momentos de seleco ora positiva ora negativa, cruciais para que se d o desenvolvimento da clula T. Rearranjos do TCR: essencial que ocorram rearranjos dos genes do TCR (tal como no linfcito B havia para os genes das imunoglobulina) RAGs so essenciais no processo. Os rearranjos ocorrem numa fase intermdia, quando o pr-TCR comea a ser expresso superfcie da clula pr-T. nesta fase que crucial as RAGs estarem activas, para que estes rearranjos da cadeia beta do TCR e da cadeia alfa (que mais tardia) ocorram com sucesso. Os rearranjos do TCR por vezes falham 3 possibilidades: Anergia (no se faz nada); Depleco (no h hiptese nenhuma de soluo, to grave foi a falha); Re-edio dos receptores segunda oportunidade (para ver se numa segunda tentativa o rearranjo ocorre correctamente).
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As modificaes que ocorrem na clula com a maturao acompanham-se tambm da expresso de molculas superfcie que marcam a clula e demonstram em que fase do seu desenvolvimento est. O CD3 exclusivo da linhagem T Os co-receptores CD4 e CD8 vo ser expressos mais tardiamente do que os CD3: inicialmente numa fase duplamente positiva em que a clula exprime os 2 coreceptores; no final do seu desenvolvimento a clula s vai ter ou CD4 ou CD8.

Isto vai ter consequncias para: Tipo de antignios a serem reconhecidos; Tipo de via de apresentao antignica que vai ocorrer posteriormente. Objectivo: resultar numa consequncia biolgica adaptada ao tipo de antignio (seja este endgeno ou exgeno) Antignio

Se dentro da clula: o Destruio da clula, citotoxicidade

o Clula T citotxica (CD8 +)

Se fora da clula: o Ajuda (capta o antignio e apresenta a uma outra clula para juntos erradicarem o antignio e memorizarem sua estrutura) o Clula T helper (CD4+)

A clula que est a fazer o rearranjo do

TCR ainda no expressa os coreceptores; As clulas que expressam duplamente os co-receptores CD4 e CD8 so expostas a uma variedade de antignios do prprio

Sofrem dois critrios de seleco: Positiva Negativa

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Seleco positiva: Uma clula tmica epitelial tem sua superfcie um MHC classe II. Um timcito CD4/CD8 duplamente positivo liga-se a ela. Reconhece com baixa afinidade este MHC do prprio A clula epitelial tmica reconhece como prprio logo no vai reagir contra ele; O timcito recebe esta informao da clula tmica epitelial e vai intervir no sentido de reconhecer este MHC, mas no de actuar contra ele. Se no houver seleco positiva (no h capacidade do timcito duplamente positivo de reconhecer o MHC do self) Apoptose

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Seleco negativa: O timcito tem de reconhecer o MHC do prprio MAS ligao clula epitelial tmica muito forte (reconhecimento exagerado de MHC do prprio) risco de autoimunidade resultado: ocorre deleco para evitar esta situao Apenas aquelas clulas T que se ligam ao MHC do prprio com baixa afinidade so positivamente seleccionadas. As clulas que sobrevivem s seleces positiva e negativa diferenciam-se em clulas T CD4+ ou CD8+ (single-positive), dependendo se o seu TCR reconhece um antignio associado a um MHC classe I (CD8) ou a um MHC classe II (CD4).

Nota: TCR sobretudo alfa beta, que vai existir nas clulas CD4 e CD8, MAS existe em menor percentagem um TCR gama delta, que vai dar origem a um tipo especfico de clulas T que: - em 60% dos casos so duplamente negativas (no expressam CD4 nem CD8); - 30% delas expressam CD8.

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O TCR comea a ser expresso na clula pr-T na forma de pr-receptor da clula T. Este pr-TCR composto por uma cadeia do TCR e uma cadeia pr- e envia sinais importantes para: Iniciar os rearranjos dos genes TCR para formar o TCR completo (); Estimular a expresso dos coreceptores CD3; Estimular a proliferao; Dar sinais clula para parar actividade das RAGs, quando o rearranjo est terminado. Existem dois tipos de TCR: o TCR que so expressos nos tecidos linfides perifricos e o TCR que existe nos linfcitos das superfcies mucosas (as clulas que apresentam este TCR esto em menor nmero).

O reconhecimento que envolve o TCR alfa-beta requer que um antignio se ligue a um MHC duma APC

PrTCR

H momentos num estado mais inicial da ontogenia das clulas T em que h acelerada proliferao das clulas. A expresso das RAGs e da TDT (Terminal Desoxyribonucleotidyl Transferase) existe quando os genes do TCR esto a ser rearranjados. A expresso do TCR no existe at clula pr-T, em que se d o incio do rearranjo dos genes do TCR para que seja expresso superfcie da clula T. Vai ser uma molcula bastante importante para o linfcito T porque vai fazer a ligao com o complexo MHC-antignio. Pgina 6 de 9

Durante a maturao h fases que so completamente independentes do antignio mas quando se comea a seleco de clulas com a experimentao MHC-peptdeo necessrio o contacto com o antignio, essencialmente para que a clula T seja activada. O contacto de uma APC com a clula T leva a que a clula T sofra um sinal de activao, mas a prpria clula apresentadora tambm sofre activao, um exemplo clssico disso o da clula B.

As clulas T Naive precisam de vrios sinais para que sejam activadas e possam proliferar para se tornarem clulas efectoras: Interaco do complexo TCR-CD3 com o peptdeo antignico o sinal inicial; Interaces de sinais co-estimulatrios. Aqui de referir a interaco B7 e CD28 que se segue ao sinal inicial B7 est presente na membrana das APC e o CD28 na da clula T. Se estes sinais de activao forem fortes, as clulas tero capacidade de se diferenciar em clulas efectoras, desde que outro sinal importante se verifique: CD40CD40Ligando que, no fundo vo ser responsveis pela activao e posteriormente pela diferenciao das clulas, e o contacto com antignio j no local de infeco. A activao um pouco diferente se a diferenciao for em clula T CD4+ ou T CD8+. MHC classe II das APC vai ligar-se a clula T CD4+ naiveclula T CD4+ efectora helper e memria MHC classe I das APC vai ligar-se a clula T CD8+ naiveclula T CD8+ efectora citotxica

Nota: As clulas apresentadoras de antignio no tm s MHC classe II, podem expressar tambm MHC classe I (todas as clulas partida podem expressar MHC classe I).

Os co-estimuladores da activao da clula T revestem-se de grande importncia, sejam eles:

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Citocinas, que actuam via clulas apresentadoras de antignio sobre as clulas T CD8; Cooperao directa entre as clulas T helper que do sinais prpria clula citxica para se diferenciar, CT40-CT40Ligando que um sinal forte para a diferenciao destes tipos celulares. Se h clones que se expandem numa necessidade de resposta que efectora, aps a resposta efectora se dar, a tendncia que grande parte desses clones sejam eliminados e restem apenas as clulas de colnia que foram especficas para um antignio. A proliferao e diferenciao de clulas T requerem ento sinais especficos que vm na ligao com o antignio, como o que acontece com as clulas B, e sinais estimulatrios das clulas apresentadoras de antignios. Se esses co-estimuladores no existirem no h resposta, pois preciso o j referido segundo sinal para que haja a proliferao e diferenciao das clulas T. Um sinal muito importante, o CT40-40 ligando, uma ligao muito abundante que tambm existia na ontogenia das clulas B. A sinalizao intracelular que vai culminar na proliferao e diferenciao das clulas T consiste num aumento do clcio citoslico, de diacilglicerol, RAS, RAR leva activao de enzimas como a calciniodina, PKC, MAPKinasestranscrio gentica. Os principais intervenientes da activao culminam na fosforilao e activao de diversas vias de sinalizao intracelular (por exemplo a Ras-MAPK). H uma grande necessidade de regulao do complemento e da activao dos Linfcitos T, existindo vias para patentear estes linfcitos a sinais de inibio. Via do CTLA-4: 1) Liga-se ao B7 B7 indisponvel para ligao com o CD28 no se forma complexo B7-CD28 sinal de activao pra; 2) Inibe formao de complexos MHC-TCR; 3) Activa as cnases Lck, Fin e ZAP-70 fosforilao e inactivao dos complexos TCR-CD3. Estas cnases vo monoubiquitinizar este complexo formado pelo TCR e pela CD3, marcando-o para posterior degradao. No estando l, no enviam sinais de activao das clulas T.

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Pelo contrrio, o bloqueio da CLA-4 (Citotoxic T lymphocyte antigen-4) previne essa downregulation de linfcitos T.

GLOSSRIO
IL7 Induz a proliferao destes protimcitos. RAGs Responsveis pelos rearranjos genticos. CD3 - Sinalizador de linhagem que o CD3 e que ter aqui um auxlio ao TCR como uma molcula de sinalizao. DN - Double negative no tm CD4 nem CD8 . DP Double positive tm CD4 e CD8. CD44 e CD25 Molculas presentes superfcie dos linfcitos T DN. C-Kit - Receptor para o stem cell factor. IL1 e TNF Induzem a diferenciao de percursoras das clulas T em prtimcitos. TDT Responsvel por inserir sequncias de nucleotdeos nas regies variveis D e J. B7 Faz parte da superfamlia das Ig, existem sempre nas clulas dendrticas e tambm em macrfagos e clulas B activados, tem como ligandos o CD28 e CTLA-4 (antagonizando o CTLA-4 a aco do CD28). Lck Associado aos receptores CD4/8, leva a fosforilaes que criam locais de ancoragem para a ZAP-70. ZAP-70 Fosforila outras protenas que iniciam cascatas de sinalizao intracelular como Fosfolipase C e GEF. Obrigado ao que sempre acreditaram em ns, sabeis bem quem sois. Demais turba ignara, obrigado por fazerdes de ns pessoas melhores, ainda que relativamente Agora a srio, no vejam a casa dos segredos, por favor! E vo festa da Tuna, que diz que este ano vai ter alheiras! Cumprimentos, caros condiscpulos, amarelos. Desgravado por: Turma 19 / {Aires}
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