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Este texto integra o livro Cincias Farmacuticas. Uma abordagem em Farmcia Hospitalar, de M.J.V.M. Gomes & A.M.M.Reis (organizadores).

1 ed. So Paulo: Editora Atheneu, 2001. Cap.5, p.85-108

Edson Perini Professor do Depto de Farmcia Social -Faculdade de Farmcia-UFMG Doutor em Epidemiologia, Farmacutico Francisco de Assis Acurcio Professor do Depto de Farmcia Social -Faculdade de Farmcia-UFMG Doutor em Epidemiologia, Mdico tens do texto:

Introduo O medicamento cientfico e o efeito placebo: fatos histricos O medicamento representao e mercadoria: smbolo de sade; necessidade e satisfao O consumo de medicamentos: um "fato social" diferenciado O medicamento: um objeto da epidemiologia A farmacoepidemiologia

Estudos epidemiolgicos e medicamentos Estudos descritivos Estudos ecolgicos Estudos transversais Estudos caso-controle Estudos de coorte Ensaio clnico randomizado Concluses Referncias Bibliogrficas

INTRODUO
inicio

No sculo passado, o estudo das grandes epidemias das doenas infecciosas nos levou a profundas mudanas na compreenso da expresso coletiva das doenas e de suas determinaes. Nas geraes do ps-guerra, cerca de um sculo depois, encontraremos a aplicao dessa "nova cincia" ao estudo de uma "nova epidemia", um dos graves problemas de sade pblica de nosso tempo - as reaes adversas aos medicamentos. A contribuio da epidemiologia ao estudo do uso dos medicamentos nas sociedades contemporneas, seus determinantes e conseqncias pois recente, porm bastante rica. A conscincia dos riscos inerentes ao uso de drogas cada vez mais potentes est ligado, de forma mais visvel, morte de mais de 100 pessoas, em 1937, nos EUA, por falncia renal em conseqncia do uso de um elixir de sulfanilamida contendo, como veculo, o dietileno glicol, e a epidemia de focomelia que, nos primeiros anos da dcada de 60 atingiu vrios pases onde a talidomida foi comercializada 51. O avano da farmacologia clnica, com seus conhecimentos sobre os efeitos do medicamento moderno no homem, permitiu-nos compreender mais claramente a distino entre objetivos procurados - os efeitos teraputicos - e os efeitos indejveis, porm inerentes ao uso de drogas. Por outro lado, o estudo da utilizao dessa "nova tecnologia de sade", o medicamento cientfico aloptico moderno, ultrapassou as observaes de suas

conseqncias nos indivduos e buscou esclarecer regularidades que se expressam nos grupos populacionais. Isso exigiu a confluncia dos conhecimentos da farmacologia clnica e da epidemiologia pois, conhecer o consumo, seus determinantes e conseqncias nas sociedades modernas se fez imperativo. O
inicio

medicamento

cientfico

efeito

placebo:

fatos

histricos

" provvel que efeito benfico resultante da primeira medicao utilizada pelo homem tenha sido devido a um efeito placebo" 43 O efeito placebo, resultado teraputico observado e no relacionado a uma ao farmacolgica, pode ser assumido como "uma caracterstica comum que liga o medicamento antigo e o moderno" 43. Uma srie substncias, isoladamente ou em composies que podiam chegar a 230 componentes, entre os quais mmia pulverizada, foram amplamente utilizados at os sculos 17 e 18 e aos olhos da farmacologia contempornea no podem ser tomadas como possuidores de valor teraputico fora dos limites considerados placebo. Nem por isso, salienta Shapiro, os mdicos deixavam de "ser tomados em alta estima" por seus pacientes. Na verdade, o sculo 19 tambm no foi muito prdigo para a farmacologia. Segundo Holmes, "se a grande maioria das drogas ento em uso fossem lanadas no fundo do mar, melhor para a humanidade e pior para os peixes" 45. Mas foi nesse perodo que nasceu o medicamento cientfico moderno. Um 'novo medicamento' que engatinhou at a Segunda Grande Guerra, nascido da contestao das antigas panacias mas no liberto do efeito placebo que as caracterizava. Como nos diz Lvi-Strauss 31, em qualquer poca ou cultura, e em qualquer situao, entre uma no-explicao e uma explicao-mgica, esta ltima no nos deixa no caos mental e por isso prefervel - podemos pois esperar que esta ltima opo justifique o uso de medicamentos. Seja no caso de um homem, "um certo Quesalid", que, no acreditando no poder dos feiticeiros xams tornou-se um deles para descobrir as suas farsas e desmascar-los, e acabou impelido a manter os rituais ao se ver na situao de melhor curandeiro da regio 31 , ou nos criteriosos controles que os ensaios clnicos atuais utilizam, base fundamental para se atestar a validade cientfica de uma terapia medicamentosa (ou mesmo no medicamentosa), o efeito placebo encarna um certo aspecto mgico presente na "relao mdico-paciente e a um nmero de outros fatores derivados dessa relao" 43 e nos impe a necessidade de uma anlise do consumo de medicamentos sensvel a 'razes' variadas. Por outro lado, a moderna farmacoterapia, impulsionada pelos avanos da qumica e da fisiologia, tambm no pode ser inocentada de grandes malefcios. No entanto, concomitante aos (e independente dos) malefcios de drogas de alta toxicidade, com ela nasceu uma nova busca de substncias, cujos efeitos sobre o organismo humano pudessem trazer uma resposta agora prenhe de racionalidade (e explicaes) cientficas. A histria do medicamento, encontrado na natureza, transformado, observado e utilizado, um objeto "bom para pensar" como diria Lvi-Strauss 31, tambm a histria do desenvolvimento de outros conhecimentos, tais como a botnica, a qumica e o prprio processo sade-doena, e da especializao das profisses desde as sociedades antigas 42. Ele um objeto cujo valor essencial, seus efeitos, at as primeiras dcadas deste sculo estavam na dependncia da experincia ou da percepo de quem o usava 23.

O medicamento que surge no sculo passado e aos poucos se desenvolve at as primeiras dcadas de nosso sculo (vamos cham-lo proto-cientfico') era incapaz de falar por si prprio. Seu efeito, dependente da percepo do usurio, era mgico e sua utilizao envolvia um rito. O conhecimento sobre ele e sobre o poder que continha era h muito domnio de profissionais especialistas, mas seu efeito era vivido por quem o usava e a f deste, e a do 'outro' (o profissional), intimamente ligadas, o tornava um medicamento mtico, "um modo de conhecimento afetivo" 29. Um objeto "bom para pensar", em conjunto com a doena, ambos resultado de "foras, influncias, aes imperceptveis aos sentidos, e, no entanto, reais". Ambos existncias msticas 29. O predicado mtico (ou mstico) nos auxilia a compreenso desse medicamento protocientfico. Predomnio apenas, pois a estrutura do esprito humano " composta de dois elementos: mito e racionalidade. No h anterioridade de um em relao ao outro. O homem lanou mo do pensamento mtico em suas primeiras interpretaes mentais, mas no em seu contato com o mundo sensvel - noite, frio, duro, etc. - que inspirou sua linguagem. No existe nenhuma lingua primitiva que seja desprovida de racionalidade. A racionalidade to inicial quanto o mito na histria do pensamento. Mas o elemento racionalidade, fortalecido pela lgica, inspirada nas tcnicas, exigiu, para poder desempenhar plenamente seu papel, um periodo de tentativas e de maturao de que o mito no precisou" (grifo do autor) 29. Fica, assim, mais transparente a racionalidade que podemos ir buscar nos medicamentos antigo e proto-cientfico. Ambos, dominados em parte pelo 'outro', o profissional, eram afetivos em seus efeitos (existentes pois na inter-relao entre o usurio e o outro), e dependentes dessa experincia narrada, a racionalidade dos usurios na busca do efeito do medicamento. Uma busca hoje irracional na interpretao etnocntrica desse 'outro' 7, pois " pela ... via mtica que ... ns nos apoderamos dessas realidades cujo objeto escapa aos sentidos ... Mas o modo racional se desenvolve pelo mtodo, que ns continuamente clarificamos; o modo mtico promove atitudes, vises, disciplinas e conscincia, e exige o controle da racionalidade. Estas duas estruturas so vizinhas e se completam" 29. Contra esse predomnio do mtico podemos entender a ascenso do medicamento 'racional'. Convm insistir um pouco mais nessa distino conceitual entre mentalidade mtica e racional, pois nos permite expressar de forma mais clara a revoluo que o medicamento moderno representa. A aceitao do efeito teve de se libertar da narrativa para se fazer racional diante da cincia moderna. Os efeitos devem ser demonstrados estabelecendo mensuraes (mesmo que dependentes da narrativa). Como conseqncia, deve-se levar ao extremo o domnio desse 'outro' sobre esse objeto "bom para pensar". Nessa racionalidade o usurio no chamado a pensar, ou sentir. O medicamento racional do ponto de vista cientfico porque pensado numa lgica que extrai tudo ao usurio, inclusive suas necessidades. Ele no precisa da experincia do usurio pois age por suas propriedades qumicas nos sistemas fisiolgicos. Ele, talvez ainda pela sua juventude, depende apenas do 'outro', tutor de sua existncia. Mas no fundo, deseja mesmo ser um objeto que fala por si prprio. Nem usurio nem o outro devem comandar seus efeitos. Os testes de sua eficcia devem ser cegos. Esse novo medicamento se fez hegemnico na industrializao do setor sade, na formao daquilo que se convencionou chamar de complexo mdico-industrial, fenmeno

caracterstico do ps-guerra. Com ele se ampliou o afastamento que ao longo de sculos o usurio vinha sendo submetido de sua construo e indicao, assumidas pelos farmacuticos e prescritores. Num processo mais recente, radicalizou-se esse afastamento com as especialidades, passando a ser "preparado antecipadamente, apresentado sob uma embalagem particular e caracterizado por uma denominao particular" 42,com indicaes precisas e padronizadas. como se pretendesse falar por si prprio, sem contudo ter deixado de ser mtico e, portanto, afetivo em seus efeitos. Porque o homem afetivo, mtico e racional, o medicamento atual continua sujeito quele efeito placebo e dele nunca se libertar. em torno desse medicamento cientfico aloptico moderno que gira nosso objeto de interesse. Medicamento porque produzido para ser utilizado como remdio. Cientfico porque dotado de uma lgica que se pretende alheia a tudo que possa estar relacionado quele elemento mtico do pensamento (ele apenas o admite, temporariamente, como algo ainda no racionalizado). Aloptico porque construdo segundo a lei dos contrrios. E moderno em seu sentido de oposio ao antigo e de sua conformidade com a racionalidade cientfica de nossos dias. O medicamento evoluiu; suas molculas so construdas para maximizar seus efeitos sobre os sistemas fisiolgicos, direcionando-os para funes cada vez mais especficas, tornandoos mais 'poderosos'. Sua racionalidade cientfica "passa a presidir as prticas que tm por finalidade a preservao e/ou restituio da sade, fazendo com que seu consumo" possa ento ser classificado, em uma sociedade, como "exacerbado e indiscriminado" 23. Sua complexidade afasta o usurio e nos permite falar em "auto-medicao", uma luta do usurio contra esse domnio; mas ao mesmo tempo sua existncia social busca esse usurio, apela para o mtico de sua mentalidade e, por interesses externos a ambos, usurios e profissionais, se desnuda de sua racionalidade cientfica, no se importando se deixa ou no de ser um medicamento para ser predominantemente uma coisa boa para usar. E, porque no, uma uma coisa boa para vender. quando se curva diante do esprito humano e se d conta de que no pode ser apenas o novo. O medicamento representao e mercadoria: smbolo de sade; necessidade e satisfao
inicio

Giovanni 23 nos diz que "para Marx a produo da existncia social - que implica, a um s tempo, na satisfao e na produo de necessidades - se realiza como uma dupla relao; ou melhor, como uma relao natural e como uma relao social". Porm "o que define e caracteriza a produo no ... o aspecto natural desta dupla relao, mas o modo de cooperao ou o estado social determinado, ou o modo de produo, que os homens (plural, diferenciados socialmente na diviso do trabalho) desenvolvem historicamente. Assim as necessidades humanas [grifo nosso; os demais so do autor] no so necessidades naturais, nem substantivas de uma natureza humana, mas so fatos condicionadores da (e condicionados pela) relao dos homens com o mundo natural, inerentes a uma forma de produo". Segundo Sahlins 41, em Marx "essa dialtica se origina na produo, pois no processo de satisfao de suas necessidades o homem produz novas necessidades". As necessidades humanas no poderiam ser, portanto, entendidas a partir "do consumo individual, mas da produo" - consumidor e produtor no so livres e opinies e necessidades so socialmente determinados. Assim entendido, o consumo parte, ou "momento" de uma totalidade referente ao "processo econmico", no qual produo, troca, distribuio e consumo interagem em determinaes mtuas e "a um modo de produzir

corresponde um modo de consumir e ... os impulsos (e comportamentos manifestos) [necessidades?] s ganham inteligibilidade dentro destas estruturas mais amplas" 23. Entretanto, um entendimento universal sobre a necessidade deve considerar a diversidade, naquilo que Godelier entende por "relaes sociais de produo" 14. Ele se refere determinao do "acesso e controle dos meios de produo e do produto social pelos grupos e pelos indivduos que compem um tipo de sociedade determinada e... [da organizao do] ...processo de trabalho, assim como... [da] ...distribuio dos produtos". Dessa forma, reconhecer o papel das estruturas econmicas no funcionamento e na evoluo das diferentes sociedades no implica negar o papel de outras estruturas, o parentesco, a religio ou outras quaisquer que existam enquanto estruturas dominantes em uma "hierarquia de instituies e funes" dessas diferentes sociedades, em diferentes momentos histricos. Em outras palavras, assumir a determinao econmica como um princpio universal explicativo das diversidades sociais, historicamente contrudas, no implica assumir o padro social das formaes capitalistas industriais, onde a estrutura econmica se destaca como dominante em uma hierarquia de instituies e de funes, como um 'padro ouro', numa postura etnocntrica de entendimento das diversidades pois "... somente quando se leva em conta o jogo especfico de todos os nveis de funcionamento de um sistema econmico e social, pode-se descobrir a lgica do contedo e das formas dos diversos modosderepresentao, das diversas formas de percepo do meio encontrado nos diversos tipos de sociedades" 14. Godelier entende nesses modos de representao "o tipo especfico de informao" que tm os "indivduos e grupos que compem uma sociedade com uma estrutura determinada", residindo neles a possibilidade de "compreender as condutas dos indivduos e dos grupos desses sistemas [sociais] e explicar as formas e medir a eficcia real de suas intervenes" 14 . As condutas (dos indivduos e grupos) poderiam ser entendidas ento como trazendo em si sua necessidades natural e cultural, "necessidades do estmago e do esprito", determinadas mutuamente. Necessidades que no podem ser compreendidas luz de uma "teoria econmica reducionista" ou um "materialismo vulgar" 14, mas em uma dinmica ampla, dentro de uma hierarquia defunes caracterstica de cada sociedade. Significa pois procurar o entendimento das necessidades e seus processos de satisfao em diferentes "hierarquias de funes e causalidades". E, tambm, o que nos interessa em especial, entender que no interior das sociedades capitalistas industriais, tal entendimento transcende a estrutura econmica que nelas surge como estruturas dominantes nessas "hierarquias", "pois se o econmico o 'determinante ltimo' ele tambm um 'determinante determinado'; no existe fora do complexo sempre concreto e historicamente mutvel, de mediaes concretas, incluindo as mais 'espirituais'" 41. Nesse complexo de mediaes "a ausncia de lgica cultural na teoria da produo torna-se ... um convite a todos os tipos de naturalismo" 41. Sua presena, por outro lado, nos levar a compreender a satisfao como algo no redutvel a uma instrumentalizao objetiva dos desejos - a um suprimento material das necessidades, mas como uma soluo simbolicamente construda.

O medicamento um smbolo de sade. O medicamento cientfico conseguiu ser um dos principais smbolos de sade. Ele admite os limites que o elemento mtico lhe impe, e fazse hegemnico usufruindo tambm desse elemento para ser um objeto que integra vrias funes ao mesmo tempo, entre elas a de uma mercadoria cuja 'racionalidade de uso' foge ao usurio. Se as necessidades humanas transcendem as referncias fsicas e biolgicas imediatas da relao do homem com a natureza e, determinando-se historicamente, ultrapassam, na busca da satisfao, uma resposta tambm imediata, essa satisfao desloca-se das necessidades 'naturais' (ainda que a elas ligadas) e sua conquista pertence ento ao domnio das representaes, entendidas como a "produo social do significado" 30 . Assim, procura e uso de medicamento o resultado de uma representao da sade, e mesmo a sua forma material o produto dessa representao: quando a sade um equilbrio fsico-qumico, o medicamento a substncia pura em sua composio qumica e objetiva em sua atuao sobre esse processo; quando essa mesma sade mercadoria, "... um objeto externo, uma coisa que, por suas propriedades, satisfaz as necessidades humanas, seja qual for a natureza, a origem delas, provenha do estmago ou da fantasia" (Lefvre, citando Marx) 30, ele a mercadoria que a torna real, e pouco importa sua atuao. O
inicio

consumo

de

medicamentos:

um

"fato

social"

diferenciado

At o momento construmos o medicamento como objeto de anlise reunindo dois aspectos importantes: o consumo como momento da produo, e a produo infinita das necessidades na relao dialtica entre ambos, e o consumo como resultado de necessidades e busca de satisfao que no podem ser entendidas como simples instrumentalizao objetiva dos desejos humanos. Falemos ento sobre o consumo dos medicamentos, onde "h ... um enorme conjunto de fatos... por si mesmos muito complexos". Um conjunto de fatos que podemos entender como "fenmenos sociais 'totais'" pois expressam em si "ao mesmo tempo e de uma s vez, toda espcie de instituies: religiosas, jurdicas e morais - estas polticas e familiais ao mesmo tempo; econmicas supondo formas particulares de produo e consumo, ou antes, de prestao e de distribuio, sem contar os fenmenos estticos nos quais desembocam tais fatos e os fenmenos morfolgicos que manifestam essas instituies" 32. Um fato social integra, num s momento, a "realidade social" que nossa abstrao divide em diferentes aspectos: "Mas o fato total no chega a ser total pela simples reintegrao dos aspectos descontnuos: familial, tcnico, econmico, jurdico, religioso, seja qual for o aspecto pelo qual poderamos ser tentados a apreend-lo exclusivamente. preciso tambm que ele se encarne em uma experincia individual, e isto em dois pontos de vista diferentes: primeiro, em uma histria individual que permita 'observar o comportamento de seres totais e no divididos em faculdades'; a seguir, no que gostaramos de chamar (reencontrando o sentido arcaico de um termo cuja aplicao no caso presente evidente) de uma antropologia, isto , um sistema de interpretao que simultaneamente considere os aspectos fsicos, fisiolgicos, psquicos e sociolgicos de todas as condutas: 'S o estudo desse fragmento de

nossa vida que a nossa vida em sociedade, no basta'. O fato social total apresenta-se, pois, com um carter tridimensional. Deve fazer coincidir a dimenso propriamente sociolgica com seus mltiplos aspectos sincrnicos; a dimenso histrica, ou diacrnica; e, finalmente, a dimenso fisio-psicolgica. Ora, s nos indivduos que esta trplice abordagem pode ser feita" (grifos nossos - LviStrauss In: Mauss, 32. O medicamento um fato social, diverso sincrnica e diacronicamente, no interior do qual podemos desvendar uma guerra ntima prpria de um objeto plural, que luta por ser moderno e cientfico, mas em cujo interior racionalidades diversas se apresentam. Podemos dizer que, no interior desse fato social, encontraremos um medicamento mgico, que traz ao indivduo uma resposta fcil e libertadora, seja por permitir uma compreenso acessvel de sua condio de sade ou mesmo 20, libertadora necessidade de auto-conhecimento e de atuao nas transformaes das condies da sua prpria existncia; um medicamento soluo, que satisfaz necessidades socialmente diferenciadas - para os estratos de maior poder aquisitivo instrumento de proteo sade e, para os de menor renda, de manuteno e reposio da sua fora de trabalho 23; e um medicamento moda, que responde a necessidades e mitos explorados pela publicidade junto ao consumidor e ao prescritor 53. Esse fato social reverencia, em nossas sociedades capitalistas atuais, e mesmo privilegia ao nvel das normas legais, o medicamento como um produto socialmente diferenciado. Seu uso deve ser regido por critrios mdico-sanitrios. Uma concepo que prope a racionalidade de seu uso, baseado exclusivamente em critrios cientficos. No existe, nessa concepo, espao para os diversificados interesses de uma populao consumidora e no se justifica as atitudes agressivas da publicidade de medicamentos baseado em regras inerentes s prticas democrticas 16. Esse rigor torna obsoleta a liberdade clnica dos profissionais prescritores (o 'outro'), que at recentemente representava, segundo Hamptom, "o direito ... de fazer qualquer coisa que em sua opinio fora a melhor para seus pacientes" 6. Alm do rigor cientfico a que o prescritor deve submeter-se no exerccio de sua funo, surgem hoje contra sua liberdade, as incertezas do conhecimento cientfico, a organizao e as limitaes econmicas do setor sade e os mais bsicos preceitos ticos do exerccio profissional. O desenvolvimento mdico-industrial mudou profundamente as prticas teraputicas e as foras que configuram o consumo dos medicamentos 17, 27. Tognoni e Laporte 54 utilizam o termo espetacular para se referir ao aumento do nmero de molculas farmacologicamente ativas, descobertas e lanadas no mercado, sob a forma de medicamentos industrializados, a partir dos anos 30/40. Esse fato tem sido considerado o marco histrico mais importante das transformaes ocorridas nos padres de utilizao de medicamentos e nos determinantes desses padres nessas ltimas dcadas 17, 23. Essa teraputica cientfica tem deslocado outras opes medicamentosas, populares ou leigas, assumindo um carter hegemnico. Isso tem ocorrido apesar de o cientismo muitas vezes no passar de uma vaga concepo que hoje domina as prticas de sade 21, sem contudo implicar em uma prtica necessariamente cientfica 23. O sobrenatural de outrora permanece presente, travestido de explicaes racionais. O
inicio

medicamento:

um

objeto

da

epidemiologia

Na perspectiva antropolgica o medicamento nos mostra "um campo tensional onde coexistem diferentes tipos e funes" 30 e, tendo sua existncia ligada a uma representao, apenas se torna real quando transcende sua condio natural e se faz uso enquanto remdio. Seu consumo um fato social que se insere dialeticamente no conjunto das representaes da sade e da doena, da religio, da cincia, da economia, etc. E assim, assumindo uma condio de determinante e determinado do processo sade-doena, surge como algo "bom para pensar" epidemiologicamente. Se hoje ele cientfico, traz em si elementos de uma 'estrutura no-cientfica'. Para penslo epidemiologicamente deve-se deixar bem estabelecido que os adjetivos utilizados nas categorizaes de sua anlise expressam o ponto de vista do elemento que hoje se faz hegemnico: o elemento 'racional', base de sua existncia como medicamento aloptico cientfico moderno. Nesse sentido, abordar epidemiologicamente o uso de medicamentos impe reconhecer que tal prtica no se limita a fatores farmacoteraputicos. Estudos demonstram que esse consumo resulta no apenas de um preciso diagnstico de necessidades objetivas, avaliadas sob a tica da clnica, mas tambm de padres scio-culturais do indivduo, de um grupo social ou da sociedade como um todo. Demonstram, portanto, que para prevalecer o rigor cientfico no uso dos medicamentos, impem-se a necessria competncia para sobrepujar outras racionalidades que atuam, com suas prprias lgicas, no processo de determinao do consumo dessa tecnologia. A anlise epidemiolgica dessa prtica deve buscar demonstrar como os padres de condutas individuais so construdos e por sua vez constrem os padres coletivos de seu consumo. E por fim, se o objeto da epidemiologia pode ser entendido como "doenas em populaes" 5 , podemos facilmente entender que o consumo de medicamentos em populaes se apresenta como o objeto singular da farmacoepidemiologia. A
inicio

farmacoepidemiologia

A utilizao de medicamentos definida pela OMS como "a comercializao, distribuio, prescrio e uso de medicamentos em uma sociedade, com nfase especial sobre as conseqncias mdicas, sociais e econmicas resultantes" 36. Os chamados Estudos de Utilizao de Medicamento (EUM) so aqueles que, independente do mtodo, objetivo ou escopo, visam esclarecer tais aspectos. Eles nos oferecem uma viso geral, ou de particularidades da questo do uso de medicamentos em uma dada sociedade. Se buscarmos a distino entre um momento descritivo e outro analtico da prtica epidemiolgica, poderamos aproximar a idia dos EUM do primeiro, como o traar de caminhos para definio de hipteses mais fechadas sobre a determinao desse consumo. A Farmacologia busca entender os efeitos das drogas e a sua aplicao aos seres humanos afeita Farmacologia Clnica. Ainda que utilizando-se de grupos de pessoas, dentro do esprito da busca de uma consistncia estatstica para suas observaes, o foco da ateno de ambas est no indivduo. O princpio fundamental da individualizao na teraputica exige, no entanto, parmetros para a relativizao dos riscos e dos benefcios e para a determinao de margens de segurana com relao obteno dos resultados objetivados,

necessidades que as aproximam das potencialidades do raciocnio e metodologia epidemiolgica. Nas palavras de Strom 51, a "Farmacoepidemiologia pode ser til na proviso de informaes sobre os efeitos benficos e perigosos de qualquer droga; permitindo assim melhor compreenso da relao risco-benefcio para o uso de qualquer droga em qualquer paciente". Isso porque a Farmacoepidemiologia definida por esse autor como "o estudo do uso e os efeitos das drogas em um largo nmero de pessoas". A utilidade da aplicao da epidemiologia ao uso dos medicamentos pode-se ser pensada em dois momentos distintos: nos perodos pr e ps comercializao de uma nova droga. O perodo prvio comercializao se caracteriza pela investigao experimental - os Ensaios Clnicos, ltima fase dos testes de uma droga, no qual so buscados conhecimento sobre eficcia e uma avaliao da sua margem de segurana. No perodo posterior comercializao encontraremos a aplicao, embora no necessariamente exclusiva, mas preponderante da investigao observacional, aplicadas com o objetivo de suprir as limitaes metodolgicas dos ensaios em grupos relativamente pequenos. Nessa fase encontramos uma das aplicao mais recentes da vigilncia epidemiolgica e que denominamos farmacovigilncia. Uma atividade que busca, e pode ser definida como "a identificao e a avaliao dos efeitos do uso, agudo e crnico, dos tratamentos farmacolgicos no conjunto da populao ou em sub-grupos de pacientes expostos a tratamentos especficos" 27. Estudos
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epidemiolgicos

medicamentos

Para discutirmos os tipos de estudo utilizados em farmacoepidemiologia, adotaremos a classificao proposta por Beaglehole, Bonita e Kjellstrm 8 para os estudos epidemiolgicos, que podem ser observacionais ou experimentais. Nos estudos observacionais, como o prprio nome sugere, o investigador mede mas no intervm. A interveno intencional do pesquisador sobre uma varivel e a mensurao dos efeitos dessa interveno so caractersticas dos estudos experimentais, o que os torna semelhantes aos experimentos utilizados por outras cincias. Os estudos observacionais podem, por sua vez, serem classificados em descritivos ou analticos. Dentre os estudos analticos, destacam-se os estudos ecolgicos, os estudos transversais, os estudos de casos e controles e os estudos de coorte. Como tipos de estudos experimentais temos: os ensaios clnicos randomizados, os ensaios de campo e os ensaios comunitrios. Neste texto, discutiremos apenas os ensaios clnicos randomizados, por serem os mais comumente utilizados em farmacoepidemiologia. A seguir apresentaremos sinteticamente as principais caractersticas dos estudos epidemiolgicos e sua aplicao no campo da farmacoepidemiologia, ressaltando que no pretendemos esgotar os vrios desenhos e possibilidades de aplicao do mtodo epidemiolgico nesse campo. Ademais, no propsito deste texto discutir em detalhe a anlise de dados epidemiolgicos e os erros potenciais em estudos epidemiolgicos. Para isto remetemos o leitor a textos de epidemiologia bsica 8, 39. Estudos
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descritivos

A descrio do estado de sade de um determinado grupo ou populao se constitui, muitas vezes, no primeiro momento de uma investigao epidemiolgica. Os estudos descritivos no tm por objetivo avaliar eventuais associaes entre causa e efeito. Muitas vezes, este tipo de estudo baseado em estatsticas de mortalidade, devido sua maior disponibilidade. Pode-se analisar, por exemplo, o padro de mortes por idade, sexo, ou grupo tnico durante perodos de tempo especficos ou em diversos pases 8. Em farmacoepidemiologia, estudos descritivos tm sido amplamente utilizados para conhecer aspectos importantes na utilizao de medicamentos por determinados grupos ou populaes. Estes estudos buscam conhecer a interao do uso de medicamentos com o processo global da assistncia sanitria, em que ocorre o diagnstico e tratamento das doenas, uma vez que os medicamentos esto inseridos no modo como a cultura de uma sociedade assume a sade. Dessa forma, os medicamentos se constituem em indicadores da prevalncia de problemas mdicos e da maneira como a comunidade cientfica e mdica interage com os usurios dos servios de sade na seleo de solues que envolvam a interveno farmacolgica 54. Tognoni e Laporte 54 identificam as seguintes estratgias e mtodos empregados no campo da utilizao de medicamentos: anlise da oferta de medicamentos, estudos quantitativos de consumo, estudos sobre a qualidade de consumo, estudos de hbitos de prescrio mdica, estudos de cumprimento da prescrio e vigilncia orientada para problemas. Para o desenvolvimento destes estudos prope-se uma metodologia comum, baseada em uma nica classificao dos medicamentos e no reconhecimento da existncia de diferentes tcnicas para a quantificao e qualificao do consumo. O sistema de classificao recomendado pelo Drug Utilization Research Group (DURG) da OMS para estudos de utilizao de medicamentos o adotado pelo Nordic Council on Medicines e denomina-se Classificao Anatmico-Teraputica-Qumica (ATC) 13. A anlise da oferta de medicamentos tem como fontes de dados os registros nacionais, os catlogos nacionais oficiais e os catlogos elaborados pela industria farmacutica. As principais informaes obtidas neste tipo de estudo referem-se qualidade da oferta e da informao oferecida 54. Um interessante exemplo deste tipo de anlise desenvolvido em nosso meio estudou a oferta de medicamentos usados na ansiedade tendo por fonte de pesquisa o Dicionrio de Especialidades Farmacuticas (DEF 1989/1990) 37. Um total de 95 produtos farmacuticos foram analisados, dos quais 27,4% continham uma nica substncia ativa e 69,5% constitudos por associao de dois ou mais princpios ativos. Os medicamentos ditos "antidistnicos" contribuiram com 69,7% das associaes encontradas e representavam 48,4% do total de produtos indicados para a teraputica da ansiedade. Os autores alertaram para a deficincia e distoro das informaes contidas no DEF quando comparadas com as da literatura cientfica, concluindo que era visvel a estratgia das industrias de omitir ou minimizar a importncia dos efeitos colaterais relevantes ao mesmo tempo que ampliava as "propriedades teraputicas" de seus produtos. Informaes importantes como concentrao de substncias ativas, restries ao uso e possibilidade de dependncia fsica estavam ausentes. Outra grave distoro referia-se predominncia absoluta de associaes em doses fixas sobre as monodrogas, que em sua quase totalidade no seguem os critrios que validam as associaes medicamentosas. Recordando a estratgia de "venda livre" dos antidistnicos que perdurou at 1986 e favoreceu o uso irracional de benzodiazepnicos, inclusive a automedicao, o estudo concluiu que existiam produtos que j deveriam ter sido retirados do mercado e que a informao difundida pelas industrias resultava em uma utilizao ineficaz da medicina 37.

Os estudos quantitativos de consumo geram informaes sobre tendncias comparadas de consumo de diversos produtos, sobre as motivaes dos mdicos para a prescrio e permitem a comparao do uso de uma regio a outra ou de um perodo a outro, em uma mesma regio. Para isso, utilizam como fontes as cifras de vendas obtidas por empresas privadas especializadas, as cifras de aquisies realizadas por monoplios de consumo, elaboradas por organismos oficiais ou amostras de prescries mdicas hospitalares ou ambulatoriais 54. A quantificao do consumo pode enfocar diferentes aspectos, como valor econmico, unidades vendidas ou unidades de consumo de medicamentos. A quantificao econmica do consumo, expressa por exemplo como porcentagem sobre o gasto total em ateno sade, bastante til para avaliar o comportamento do sistema de sade em determinado pas. Quando se quer comparar pases, mais apropriado analisar o consumo em relao renda per capita. Uma idia mais aproximada do consumo de determinado princpio ativo ou grupo teraputico pode ser obtida com a quantificao do consumo em unidades vendidas, mas a comparao entre lugares e /ou tempos distintos est sujeita a problemas. O consumo total em unidades pode expressar o resultado da soma de unidades de magnitudes distintas, uma vez que a "unidade" uma embalagem de uma especialidade farmacutica, independentemente de seu tamanho ou dose. Para enfrentar tais dificuldades, foi estabelecida uma unidade de consumo de medicamentos, denominada "Dose Diria Definida" (DDD). A DDD representa a dose diria mdia de cada frmaco na sua indicao principal e arbitrariamente estabelecida de acordo com as recomendaes da literatura, do laboratrio produtor e a partir da experincia acumulada de cada produto. Assim, a DDD uma unidade tcnica de medida que permite comparaes entre o consumo de diferentes pases ou de um pas ao longo do tempo, sem a influncia das variaes de preo e de contedo ponderal das especialidades farmacuticas 13 . Os estudos sobre a qualidade do consumo enfocam amostras dos medicamentos mais vendidos, mais receitados ou mais freqentemente adquiridos sem receita. Informam sobre a qualidade dos medicamentos mais utilizados (e sua evoluo)e permitem caracterizar a utilidade potencial dos medicamentos disponveis no sistema de sade 54. "Quando o pas analisado dispe de um registro racional de medicamentos, a qualidade do consumo e da oferta no um tema que merea preocupao, j que se supe que as especialidades farmacuticas registradas so de qualidade elevada, fruto de uma poltica de seleo de medicamentos aceitvel e baseada em termos de eficcia, relao benefcio-risco, relao beneficio-custo e necessidade. Infelizmente, apesar dos grandes avanos experimentados pela farmacologia clnica nos ltimos anos, esta no a tnica geral em todo o mundo e isso se traduz em diferenas relevantes na oferta de medicamentos de um pas a outro. Da que a anlise puramente quantitativa deve ser empregada com uma caracterizao da qualidade de consumo mediante o estudo da proporo de combinaes em doses fixas, o estudo do grupo teraputico onde elas so classificadas e a anlise da qualidade farmacoteraputica dos medicamentos consumidos. Para levar a cabo essa ltima anlise, foram propostos os conceitos de valor teraputico potencial e grau esperado de uso. A avaliao do valor teraputico potencial se baseia na anlise dos dados disponveis sobre a eficcia e segurana dos frmacos contidos em cada especialidade farmacutica, levando em conta consideraes farmacocinticas e possveis interaes.

O grau esperado de uso s pode ser definido em termos muito gerais. Assim, por exemplo, ainda que o cloranfenicol se mostre eficaz no tratamento de diversas doenas infecciosas (e portanto seria um frmaco de elevado potencial teraputico terico), seu grau esperado de uso limitado, uma vez que, em muitas dessas doenas, outros antibiticos so tambm eficazes e mais seguros (...). Com esse tipo de informao possvel comparar a qualidade da oferta e do consumo em um determinado pas e ver como evolu com o tempo. Tambm possvel comparar esses dois parmetros entre distintos pases(...). Atualmente um grande nmero de pases europeus participa de um estudo comparativo dos medicamentos mais prescritos em cada pas. (...) Esse estudo tem demonstrado que as listas dos cinqenta frmacos mais prescritos (em nmero de unidades) so teis para mostrar as principais caractersticas de cada mercado farmacutico" 13. Os estudos de hbitos de prescrio mdica utilizam amostras de prescries na comunidade e nos hospitais, alm de histrias clnicas. Em geral, fornecem a prevalncia da prescrio mdica em determinado grupo ou local. Podem tambm gerar informaes sobre a relao entre a indicao e a prescrio 54. Para Chaves 15 estudos de prescries podem servir para que os planejadores, administradores, investigadores e docentes faam comparaes bsicas entre diferentes estabelecimentos e em diferentes momentos. Dentre os objetivos de um estudo de prescries este autor destaca: a)descrever prticas atuais de tratamento, b) comparar condutas prescritivas entre estabelecimentos de caractersticas similares, c) monitorar periodicamente e supervisionar as condutas na prescrio e uso de frmacos, d) avaliar o efeito de uma interveno que tenha sido desenhada para mudar prticas de prescrio. Acurcio, Perini, Magalhes et al. 3 desenvolveram um estudo com o objetivo de analisar a qualidade de prescries aviadas pela Secretaria Municipal de Sade de Belo Horizonte (SMSA), originadas em suas unidades de sade (prescries internas) e em outros locais (prescries externas). A coleta de dados foi realizada em 50% das 125 unidades da rede ambulatorial municipal, selecionadas aleatoriamente e distribudas proporcionalmente entre os nove distritos sanitrios de Belo Horizonte. Foram coletadas 2207 prescries internas e 2400 prescries externas, no perodo de maro a maio de 1999. A anlise teve como referncia indicadores de prescrio recomendados pela Organizao Mundial de Sade. Dentre os principais resultados obtidos, destacam-se: a) apenas 51,7% das prescries de origem interna e 28,4% das externas tinham todos os medicamentos prescritos pelo nome genrico; b) todos os medicamentos presentes na prescrio eram padronizados pela SMSA em 88,4% das prescries de origem interna e 76,1% das externas; c) 48,6% das prescries internas e 47,2% das externas tiveram todos os medicamentos prescritos efetivamente dispensados, ou seja, o percentual de prescries atendidas integralmente mostrou-se bem inferior ao de prescries contendo todos os medicamentos padronizados pela SMSA, sugerindo ocorrncia de situaes de desabastecimento; d) os medicamentos tinham o registro da quantidade prescrita em 69,6 % das prescries internas e apenas 57,6% das externas; e) a presena de dados posolgicos para todos os medicamentos prescritos variou de 51,2% a 97,6% nas prescries de origem interna e 57,9% a 98,3% nas externas. A anlise das prescries permitiu constatar que as normas e recomendaes preconizadas na literatura e na legislao, no estavam sendo seguidas, o que poderia estar induzindo a erros no ato da prescrio e no seu aviamento. Verificou-se ainda a necessidade de adoo de medidas que visassem melhorar a qualidade das prescries, promovendo o

uso racional de medicamentos na rede ambulatorial de sade do municpio. Ademais, evidenciou-se a importncia de buscar mecanismos para garantir a regularidade de estoque e distribuio dos medicamentos padronizados na rede municipal, evitando assim a formao de demanda reprimida. Os estudos de cumprimento da prescrio empregam tcnicas indiretas ou diretas para a obteno de dados. As tcnicas indiretas incluem: curso clnico, deteco de marcadores fisiolgicos, impresso do mdico, entrevistas estruturadas, controle de repetio de prescries, contagem de comprimidos, monitorizao da medicao. Dentre as tcnicas indiretas, temos a determinao do frmaco, um metablito ou um marcador em lquidos orgnicos. As principais informaes obtidas nestes estudos so: a prescrio comparada com o uso real; o grau de informao do paciente sobre sua doena e sobre os efeitos da medicao, indicadores da qualidade da relao mdico/paciente 54. A vigilncia orientada para problemas tem como fonte histrias clnicas, pacientes-problema ou tratamentos-problema. A partir dela obtm-se descrio detalhada de critrios de utilizao de frmacos e de tcnicas e protocolos teraputicos 54. Estudos
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ecolgicos

So tambm denominados estudos de correlao. Estes estudos so de execuo relativamente fcil e comparam indicadores globais de reas geogrficas distintas ou de uma mesma rea geogrfica, em diferentes perodos. A unidade de anlise so populaes ou grupos de pessoas, fato que no permite fazer a associao individual entre a exposio e a doena. Por isso, a rigor, este tipo de estudo no tem o poder de testar hipteses. "A falcia ecolgica, um tipo de vis, ocorre quando concluses imprprias so tiradas com base nos estudos ecolgicos. A associao observada entre variveis de um grupo no representa necessariamente a associao existente ao nvel individual. Estudos ecolgicos, entretanto, tm freqentemente proporcionado um proveitoso incio para pesquisas epidemiolgicas mais detalhadas."8. Vejamos um exemplo da utilidade deste tipo de estudo em farmacoepidemiologia, relatado por Stolley 50. Na Inglaterra durante um sculo, antes de 1960, as taxas de mortalidade por asma permaneceram muito estveis e baixas, em torno de 0,5 mortes por 100.000 pessoas. A anlise rotineira de estatsticas vitais mostrou a ocorrncia de uma epidemia. Em 1961, estas taxas de mortalidade comearam a aumentar rapidamente, especialmente nas faixas etrias entre 5 e 34 anos. Depois de 1967, essas taxas comearam a declinar, aproximando-se dos nveis pr-epidmicos nos anos 70. Um padro muito similar foi observado na Esccia, Austrlia e Irlanda. Foram ento iniciadas investigaes epidemiolgicas especficas para descobrir a causa deste sbito aumento na mortalidade e logo se descartou a possvel responsabilidade de mudanas na nomenclatura e na codificao dos atestados de bito. Uma investigao desenvolvida por Fraser e Doll 22 em Londres e arredores sugeriu que o uso ou abuso de nebulizadores com isoproterenol tinha implicaes nas mortes de crianas asmticas. Esta hiptese foi reforada por outros estudos que correlacionaram a introduo e aumento das vendas deste medicamento com o aumento das taxas de mortalidade. Por outro lado, a epidemia no ocorreu em pases como Estados Unidos e Canad que comercializavam grandes quantidades destes nebulizadores. Este fato colocava em cheque a hiptese, at que tais excees foram esclarecidas por um estudo comparativo internacional enfocando taxas de mortalidade por asma e venda de nebulizadores 49. O estudo demonstrou que vendas de um nebulizador cinco vezes mais forte do que a formulao usual estava associado fortemente com a presena e a extenso

da epidemia. Este nebulizador superpotente no foi licenciado ou comercializado nos Estados Unidos e Canad, pases que no apresentaram a epidemia mesmo entre consumidores de grandes quantidades do nebulizador com a formulao usual. Embora no haja consenso, a explicao mais provvel a de que estes nebulizadores potentes proporcionem doses suficientemente grandes para causar taquicardias fatais em crianas j comprometidas pela hipoxemia e freqentemente medicadas com outras drogas cardiotnicas, como a teofilina. Seja como for, a epidemia comeou a diminuir quando as vendas destes nebulizadores declinaram devido aos alertas sobre seus riscos e sua substituio por novos medicamentos com efeitos adrenrgicos mais seletivos, menos propensos a induzir taquicardias. Outro exemplo do potencial dos estudos ecolgicos no campo da farmacoepidemiologia, citado por Almeida Filho e Rouquayrol 4, refere-se a uma observao acidental do poder sedativo de sais de ltio em cobaias, fato que fez Cade 12 estabelecer a hiptese de que os sais de ltio tinham a propriedade de controlar a excitao psictica nos estados manacodepressivos. Um estudo ecolgico foi ento desenvolvido 19 analisando a gua e a prevalncia de doenas mentais de 27 cidades, pois se a hiptese em questo tivesse fundamento, as internaes hospitalares por psicose manaco-depressiva deveriam ser menos freqentes nas regies onde a gua de beber fosse rica em ction ltio, quando comparadas a regies onde a gua tem pouca quantidade da referida substncia. Estes autores encontraram uma correlao inversa entre o contedo de ltio na gua de beber e internaes hospitalares daquela doena. Embora produzam informaes teis para a avaliao epidemiolgica de medicamentos, os estudos de correlao tm srias limitaes, particularmente se a proporo da populao que est usando a droga pequena. Em geral eles somente podem ser utilizados como uma evidncia auxiliar para estudos baseados em mtodos mais rigorosos 44. Estudos
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transversais

Amplamente empregados na investigao epidemiolgica, so tambm chamados estudos de prevalncia. Os estudos transversais medem, em uma populao previamente delimitada, a exposio (geralmente a vrios fatores) e o efeito (doena/condio) simultaneamente, no momento de sua realizao. Nem sempre possvel garantir, durante a coleta de dados, que a exposio tenha antecedido o efeito, o que dificulta a interpretao das eventuais associaes encontradas pelo estudo. Operacionalmente fceis de realizar e de custo relativamente baixo, as informaes obtidas nestes estudos so geralmente de muita utilidade na avaliao das necessidades de sade das populaes e no planejamento das aes para enfrent-las. Rouquayrol e Almeida Filho 39 identificam cinco subtipos de estudos transversais: os estudos de grupos de tratamento, os inquritos na ateno primria, os estudos em populaes especiais, os inquritos domiciliares com identificao direta de caso e os estudos multifsicos. Os estudos de grupos de tratamento utilizam registros institucionais e a partir da procedncia do paciente, identificam a base populacional para o clculo das prevalncias. Suas estimativas so influenciadas pela quantidade, qualidade e distribuio dos servios, sendo difcil operacionaliz-lo em locais onde a organizao do sistema de sade incipiente ou precria. Ademais, este subtipo de estudo somente eficaz quando as doenas so graves e o tratamento se impe 39.

Os inquritos na ateno primria so viveis onde existem redes regionalizadas de ateno primria organizadas. A fonte de dados pode ser tanto os registros institucionais quanto um instrumento de deteco de casos aplicado a uma amostra ou totalidade dos usurios do servio em um perodo definido de tempo39. Nos inquritos domiciliares de morbidade necessria a definio, por meio de amostragem ou recenseamento, de uma base populacional para o estudo. Todos os indivduos includos na investigao so ento examinados. Para minimizar a baixa confiabilidade do exame e da histria clnica, deve se utilizar entrevistas estruturadas e procedimentos diagnsticos padronizados 39. O estudo transversal multifsico constitui um aperfeioamento do subtipo anterior, melhorando a relao custo-efetividade. Inicialmente aplicam-se instrumentos simplificados a toda populao ou amostra, triando para um exame mais completo aqueles participantes suspeitos de serem portadores da condio enfocada, uma vez que atingiram pontos de corte em instrumentos de deteco 39. No Brasil, Beria, Victora, Barros et al.10 desenvolveram um interessante estudo transversal investigando padres de consumo de medicamentos em crianas e as influncias de variveis scioeconmicas, biolgicas e de utilizao de servios de sade. Este estudo foi aninhado em um estudo longitudinal, tendo sido investigado um perodo de 15 dias. Foi realizado um censo da cidade de Pelotas, RS, com visita a 77.199 domiclios, onde foram localizadas 4.746 crianas que representavam 84% da coorte de nascidos em hospitais da cidade no ano de 1982. A idade dessas crianas, no momento da entrevista, variou entre 35 e 53 meses. Em relao ao consumo de medicamentos, foram formuladas as seguintes perguntas s mes ou responsveis: "A criana recebeu algum remdio nos ltimos 15 dias, inclusive remdio para febre ou vitaminas?"; "Qual ?"; "Para tratar o qu?"; " Quem receitou?"; "Foi tomado regularmente por um ms ou mais?". Se os medicamentos consumidos estivessem disponveis, era solicitado me que os mostrassem. Os pesquisadores verificaram que 55,8% das crianas haviam consumido algum medicamento nos 15 dias que precederam a entrevista. Entre estas, 31,3% haviam utilizado um medicamento e 8,8%, trs ou mais. Aproximadamente um quarto das crianas consumiram medicamentos com trs ou mais frmacos e 9,5% utilizaram medicamento por um ms ou mais. Os principais responsveis pela prescrio foram o mdico (62,7% dos medicamentos) e a me (32,3%). Os trs produtos mais consumidos foram o cido acetil saliclico (24,7%), vitaminas e sais minerais (9,5%) e associaes antigripais (8,9%). Os autores destacaram o alto consumo de aspirina, que preocupante devido a existncia de associao entre o consumo deste produto e a Sindrome de Reye em crianas. Os motivos mais freqentes de utilizao foram gripe (17,3%), febre (14,9%) e falta de apetite (12,1%). O fato de ser primognito foi fator de risco para o consumo, e possveis fatores determinantes deste comportamento sejam a ansiedade e a insegurana de "pais de primeira viagem". Ademais, crianas com pouco apetite na semana anterior consumiam duas vezes mais medicamentos do que aquelas com bom apetite. Discutindo estes resultados, os autores alertaram para o alto consumo de medicamentos observado em crianas de uma idade em geral com poucos riscos para a sade, o que mostrava uma grande disponibilidade de medicamentos nos domiclios e risco de intoxicaes. Apontaram ainda a incoerncia que representava o maior consumo de analgsicos e medicamentos para o aparelho respiratrio pelas classes mais abastadas, quando ocorreu uma maior morbidade nas crianas das classes desprivilegiadas, o que sugere distores teraputicas. Por outro lado, a utilizao mais freqente de antiparasitrios e medicamentos para o aparelho digestivo pelas classes desprivilegiadas refletiria, segundo os autores, a distribuio social da incidncia desses problemas.

Estudos transversais realizados em populaes usurias de servios especficos podem fornecer informaes importantes para a organizao destes servios, embora seus resultados no possam ser generalizados. Um exemplo o estudo realizado por Abreu, Acurcio e Resende 1 que teve por objetivo verificar a prevalncia de consumo de psicofrmacos, nos perodos de 15 dias e de 12 meses que antecederam o estudo, entre os usurios das cinco clnicas integradas de ateno primria da Faculdade de Odontologia da UFMG. Todos os indivduos maiores de 12 anos atendidos nestas clnicas no ms de junho de 1997 foram entrevistados. Os autores encontraram um consumo de psicofrmacos de 4% e 10%, respectivamente, para os 15 dias e os 12 meses que antecederam o estudo. Neste ltimo perodo, os ansiolticos foram os mais consumidos totalizando 40% do consumo global. Indivduos mais velhos, mulheres e donas de casa consumiram mais psicofrmacos do que seus grupos de referncia (p<0,05). O estudo tambm verificou que apesar da importncia da informao a respeito do uso de psicofrmacos para o diagnstico e planejamento da ateno integral em odontologia, apenas 40% dos alunos das clnicas integradas relataram ter anotado este dado em ficha clnica. Os autores ressaltam que este fato pode indicar lacunas no ensino da Odontologia, devendo ser repensada a importncia dada questo dos medicamentos durante a formao dos cirurgies-dentistas. No atual estgio de organizao do nosso sistema de sade e da assistncia farmacutica, estudos transversais como os exemplificados permitem conhecer melhor os determinantes e o padro de consumo de medicamentos na populao. Desse modo, podem contribuir significativamente tanto para o planejamento e organizao das aes de sade quanto para reorientar as prticas assistenciais, na perspectiva de uma utilizao mais racional dos medicamentos em nosso pas. Estudos
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caso-controle

O desenho deste tipo de estudo (Fig. 5.1) possibilita a comparao entre dois grupos de pessoas. Um dos grupos composto por pessoas com uma determinada doena/evento (varivel de desfecho) e essas pessoas so denominadas casos. O outro grupo composto por pessoas com caractersticas semelhantes aos casos, exceto pelo fato de que no sofrem a doena/evento e essas pessoas so denominadas controles. "Os controles deveriam representar pessoas que seriam includos no estudo como casos se tivessem desenvolvido a doena" 8. A comparao entre os dois grupos tem por objetivo identificar diferenas de exposio, no passado, a uma ou mais variveis que possam ter contribudo para a ocorrncia da doena/evento. Quando se comprova a associao estatisticamente significante entre uma varivel e a doena/evento, esta passa a ser denominada fator de risco para aquela doena/evento. As principais vantagens deste desenho so: custo relativamente barato, facilidade na execuo e grande utilidade na investigao de causas de doenas/eventos, especialmente as doenas/eventos raros. Estudos caso-controle podem ser particularmente teis quando o pesquisador procura estudar vrias possveis causas de uma nica doena, uma vez que ele pode estudar qualquer nmero de exposies como potenciais fatores de risco usando os mesmos casos e controles 52. Os principais problemas relacionados a este mtodo incluem sua incapacidade de estimar o risco, sua vulnerabilidade a inmeros biases (seleo, rememorao etc) e sua complexidade analtica 39.

Figura 5.1 Estudo caso-controle: tabela de contingncia de dupla entrada (2x2) para anlise dos dados

Doena/evento Exposio Presente Casos Nmero de casos expostos varivel investigada (a) Nmero de controles expostos varivel investigada (b) Ausente Nmero de casos no expostos varivel investigada (c) Nmero de controles no expostos varivel investigada (d) Controles

tempo Exposio Doena/evento direo do estudo

Para se obter a mxima similaridade entre casos e controles, exceto quanto doena/evento, deve-se considerar na escolha dos controles "a identidade de rea geogrfica, fatores scio-econmico-culturais da comunidade e de instituies ou servios de sade onde tenham sido atendidos os sujeitos afetados pela doena. A fim de evitar possveis distores produzidas pelo emprego de pacientes hospitalizados como controles (o chamado bias de Berkson), alguns estudos tm preferido a alternativa de escolher para esta finalidade o conjunto de pessoas formados por amigos, parentes, colegas de trabalho ou de escola, ou outros que mantenham alguma relao de proximidade com o caso (...) Em geral, a coleta de dados em estudos do tipo caso-controle conduzida atravs de entrevistas pessoais ou por consulta a registros mdicos. Idealmente, deve-se padronizar rigorosamente os instrumentos, fontes de dados e critrios de atribuio de exposio entre os grupos do estudo, de modo que o diagnstico da exposio seja igualmente vlido e confivel, tanto para os casos quanto para os controles." 39. Em farmacoepidemiologia, este desenho tem sido muito utilizado em estudos de reaes adversas a medicamentos (RAM), podendo contribuir tambm, mas com pequena intensidade, na avaliao dos benefcios de um medicamento. A histria de uso de medicamentos em pessoas com uma condio suspeita de estar relacionada a exposio a medicamentos comparada com a histria de uso de medicamentos nas pessoas do grupo controle e as diferenas na proporo de expostos entre os dois grupos so medidas 50.

Um dos primeiros exemplos de comparao entre casos e controles, investigando RAM foi a descoberta da relao entre o uso de talidomida por gestantes e a ocorrncia de malformaes congnitas em bebes alemes nascidos entre 1959 e 1960. A partir da publicao de uma carta de um mdico alertando para o problema, na revista Lancet, Mellin e Katzenstein 33 desenvolveram um estudo comparando crianas portadoras de focomelia com crianas normais. No grupo de casos, verificou-se que 41 das 46 mes tinham tomado talidomida entre a quarta e a nona semanas de gestao. No grupo de controles, composto por 300 crianas normais, nenhuma das mes havia utilizado este medicamento no mesmo perodo45, 8. Um outro exemplo clssico o primeiro estudo tipo caso-controle investigando a etiologia de adenocarcinoma de vagina em mulheres jovens. Herbst, Ulfelder e Poskanzer 25 identificaram 8 mulheres com idade inferior a 25 anos apresentando esta doena rara, nos ltimos quatro anos antes do incio do estudo. Os autores consideraram, por hiptese, que o cncer poderia estar associado a exposio radiao ou a medicamento. Foram selecionadas, como controles, 32 meninas que nasceram no mesmo hospital e no mesmo perodo (h poucos dias dos casos). A ocorrncia de vrios fatores foi investigada e a Tabela 5.1 apresenta os resultados deste estudo relativos comparao da histria de exposio materna ao estrgeno denominado dietilestilbestrol (DES). No exemplo, o odds ratio (medida de associao, obtida pela frmula ad/bc) no pode ser calculado, porque uma das quatro clulas da tabela contm zero. Se adicionamos uma unidade a cada clula o odds ratio obtido ser igual a 132, o que pode ser interpretado como indicando que mulheres jovens que foram expostas ao DES in utero tem 132 vezes mais probabilidade de desenvolver adenocarcinoma do que mulheres jovens que no foram expostas a este medicamento 50. Tabela 5.1 O uso de DES durante a gravidez pelas mes das mulheres investigadas

Casos Usou DES Nousou DES Total 7 (a) 1 (c) 8

Controles 0 (b) 32 (d) 32

O mtodo caso controle tem se mostrado muito til e fidedigno em estudos de efeitos adversos e benefcios inesperados dos contraceptivos orais 38. Vrios estudos tm sido desenvolvidos comparando casos selecionados de mulheres jovens com tromboembolismo com controles sem esta doena, investigando diferenas no uso antecedente de contraceptivos orais. Geralmente tais estudos tm demonstrado uma forte associao entre o uso de contraceptivos orais e tromboembolismo 52. Stolley 50 cita outros exemplos de emprego deste tipo de estudo, como a relao entre o uso de estrognio ps menopausa e carcinoma endometrial 56, a relao entre o uso de aspirina e a sndrome de Reye 26, a relao entre o uso de tampo e a sndrome do choque txico 48 e a relao entre o uso do suplemento alimentar triptofano e a sndrome eosinofilia-mialgia 9. Para aquele autor, o mtodo caso-controle continuar a ser usado para responder questes que no podem ser factivelmente enfrentadas de outro modo. Assim,

RAM com incidncia muito baixa no podem ser estudadas facilmente usando o mtodo de coorte, onde o tamanho do estudo determinado pela incidncia da doena no grupo controle. Alm disso, usualmente no possvel utilizar ensaios clnicos controlados quando o objetivo estudar efeitos txicos ou quando a incidncia da doena/evento muito baixa. Estudos
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de

coorte

Neste tipo de estudo, seleciona-se um grupo de pessoas de uma populao que, no incio do acompanhamento, no sejam portadoras da doena/evento que ser quer estudar e avalia-se se a exposio a uma determinada varivel contribui para o desenvolvimento dessa doena/evento (Fig. 5.2). Os participantes so classificados em dois subgrupos, segundo a presena ou ausncia de exposio a um potencial fator de risco para a doena/evento. Figura 5.2 Estudo de coorte: tabela de contingncia de dupla entrada (2x2) para anlise dos dados

Doena/evento Exposio Presente Presente Nmero de expostos varivel investigada que adoeceram (a) Nmero de expostos varivel investigada que no adoeceram (b) Ausente Nmero de no expostos varivel investigada que adoeceram (c) Nmero de no expostos varivel investigada que no adoeceram (d) Ausente

tempo Exposio Doena/evento direo do estudo

"As variveis de interesse so especificadas e medidas e a coorte inteira acompanhada, para ver se o desenvolvimento subsequente de novos casos da doena (ou outros desfechos) difere entre os grupos, conforme a presena ou no da exposio. Em virtude dos dados coletados fazerem referncia a diferentes pontos no tempo, os estudos de coorte so longitudinais, fato que os torna semelhantes aos de casos e controles" 8.

Exceto com relao varivel de exposio investigada, os participantes devem constituir um grupo o mais homogneo possvel quanto s demais caractersticas por exemplo: faixa etria, local de residncia ou de trabalho, atividade ocupacional etc. "Tal grupo homogneo, assim definido, denomina-se coorte. O termo "coorte" designava originalmente as unidades de combate das legies romanas, identificadas nos campos de batalha pelo uniforme padronizado." 39. O desenho do estudo de coorte simples e no apresenta dificuldades para sua anlise. Estes etudos so os que produzem a melhor informao sobre a etiologia das doenas e a medida mais direta do risco para desenvolv-la. Alm disso, como recrutam pessoas saudveis no seu incio, os estudos de coorte permitem investigar se os potenciais fatores de risco enfocados esto relacionados a uma ampla variedade de desfechos (doenas/eventos) e no apenas a um deles, como ocorre nos estudos caso-controle. Por outro lado, uma vez que a doena pode ocorrer somente aps longos perodos de exposio, este mtodo pode requerer um perodo prolongado de acompanhamento, o que resulta em um custo relativamente alto e uma maior vulnerabilidade a perdas de acompanhamento. Um outro problema relacionado aos estudos de coorte sua inadequao quando a doena/evento rara nos dois grupos (expostos e no expostos), situao em que pode ser difcil garantir um nmero de participantes suficientemente grande para obter resultados vlidos 8, 39. Por exemplo, necessrio monitorar uma coorte com mais de 8.000 pessoas para garantir um poder estatstico de 80% na deteco de um evento (RAM) que ocorre uma vez a cada 5.000 pacientes expostos a um determinado medicamento 40. "Os custos podem ser ocasionalmente reduzidos utilizando-se uma coorte histrica (identificadas com base nos registros de exposio prvia). Por exemplo, tem sido utilizado registros de exposio, em membros das foras armadas, a resduos radioativos em locais de testes de bombas nucleares visando examinar seu possvel papel causal no desenvolvimento de cncer nos ltimos 30 anos. Este tipo de investigao chamado estudo de coorte histrico ou retrospectivo, em virtude de as exposies e o efeito (doena) terem sido coletadas antes do incio do estudo" 8. A anlise de dados dos estudos de coorte baseia-se na comparao das propores de indivduos que desenvolvem a doena/evento no perodo de estudo, entre expostos e no expostos, permitindo o clculo de medidas de incidncia e de estimativas de risco. "A anlise comparativa produz medidas de associao que expressam, respectivamente, o Risco Relativo (Razo de Incidncias) e o Risco Atribuvel (Diferena de Incidncias). Como conseqncia do fato de quais fatores de exposio e doena so considerados seqencialmente durante o perodo de seguimento do estudo, seus resultados, em geral, permitem o estabelecimento da seqncia temporal da associao" 39. Em farmacoepidemiologia, um estudo de coorte envolve um subconjunto de uma populao especfica no qual os membros compartilham uma exposio a um determinado medicamento ou interveno. Eles so acompanhados ao longo do tempo e comparados a algum grupo de controle no exposto, para definir a incidncia de eventos de RAM e/ou medidas de eficcia do medicamento ou interveno 18. Estudos de coorte geralmente so usados para comparar pacientes expostos e no expostos, embora eles tambm possam comparar uma exposio com outra. Por exemplo,

uma investigao pode comparar mulheres em idade reprodutiva que usam contraceptivos orais com usurias de outros mtodos contraceptivos, procurando diferenas na freqncia de tromboembolismo venoso. Estudos como este foram desenvolvidos 38,55 e de fato confirmaram a relao entre o uso de contraceptivos orais e tromboembolismo que tinham sido observadas usando anlises de tendncia secular e estudos caso-controle 52. Este tipo de estudo particularmente til quando se investiga vrios resultados possveis a partir de apenas uma exposio, especialmente se a exposio relativamente incomum. o que ocorre em estudos de farmacovigilncia que estejam avaliando qualquer possvel efeito de um medicamento recentemente comercializado 52. Um estudo farmacoepidemiolgico de coorte pode ser prospectivo, retrospectivo ou ambispectivo. Um estudo de coorte prospectivo aquele desenvolvido simultaneamente com os eventos clnicos sob observao. Os resultados nos pacientes so desconhecidos no incio do estudo. Um estudo de coorte retrospectivo estuda exposies e eventos que ocorreram antes do incio do estudo, mas importante que os pacientes sejam recrutados para o estudo com base na presena ou ausncia de determinada exposio (em contraste com um estudo caso-controle retrospectivo, que recrutam com base na ocorrncia ou no de uma doena/evento que pode estar relacionada ao uso de medicamento). Os dois grupos devem ter uma doena ou condio clnica, assim como outras caractersticas, que proporcionem a cada grupo uma probabilidade igual de exposio ao medicamento. Por exemplo, entre indivduos portadores de osteoartrite, aqueles que tambm desenvolveram lcera pptica podem ser comparados com aqueles que no desenvolveram essa doena com relao exposio a um agente anti-inflamatrio no esteroidal especfico 18. Um estudo de coorte retrospectivo foi desenvolvido por Acurcio e Guimares 2 com um grupo de indivduos infectados pelo HIV atendidos em dois servios pblicos de referncia para HIV/Aids, em Belo Horizonte/MG. O tempo de sobrevida aps o diagnstico de Aids foi utilizado como indicador de resultado na sade. Indivduos que evoluram e que no evoluram para bito foram comparados a partir das caractersticas de exposio selecionadas, dentre elas o uso do medicamento zidovudine (AZT). O estudo demonstrou que indivduos que no utilizaram o AZT apresentavam uma probabilidade quase duas vezes maior de evolurem mais rapidamente para bito do que aqueles que utilizaram o medicamento (RR=1,87; IC 95%=1,34 a 2,61). Um exemplo de estudo de coorte ambispectivo um estudo multicntrico de vigilncia pscomercializao conduzido por Moore, Creagh-Kirk, Keruly et al. 34 que acompanhou um grupo de pacientes com Aids tratados com AZT. No final de 1987, os pesquisadores comearam identificando, em cada clnica participante do estudo, todo paciente que alguma vez j tinha sido diagnsticado como portador de doena pelo HIV. Isto inclua pacientes que haviam morrido ou abandonado o acompanhamento. Desta populao, um subgrupo de pacientes tratados alguma vez com AZT e que preenchiam os critrios do protocolo foram selecionados. A principal exigncia era que a terapia com AZT tivesse sido iniciada entre 15 de abril de 1987 e 14 de abril de 1988, o que definiu uma coorte final de cerca de 1000 pacientes em 12 clnicas. O objetivo dos pesquisadores ao limitar o estudo a pacientes que iniciaram a terapia dentro de um perodo definido de tempo foi minimizar os efeitos de tendncia secular na terapia da doena pelo HIV. Cada paciente foi ento acompanhado retrospectivamente e prospectivamente por 30 meses, sendo a data de entrada no estudo definida como a data em que a terapia com AZT foi iniciada 18. De acordo com Creag 18, os estudos de coorte podem ser utilizados em farmacoepidemiologia para avaliar: 1) o efeito de medicamentos a longo prazo; 2) efeitos

cuja freqncia seja muito baixa em uma populao; 3) a efetividade de medicamentos na prtica cotidiana, em situaes reais; 4) a eficcia de um medicamento para uma indicao para a qual a droga no foi originalmente aprovada; e 5) os modificadores da eficcia do medicamento, como por exemplo, medicaes simultneas, estilo de vida ou severidade da doena. Assim, mtodos farmacoepidemiolgicos no se limitam a conhecer a freqncia de RAM, mas podem contribuir cada vez mais para estudos de utilizao e efetividade de medicamentos em vrias populaes. Ensaio
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clnico

randomizado

o desenho de estudo experimental utilizado para analisar uma nova forma teraputica ou preventiva. A populao participante do estudo distribuda aleatoriamente em dois grupos, denominados grupo de tratamento e grupo controle. Os participantes do grupo de tratamento so expostos a uma determinada interveno e os do grupo controle no sofrem essa exposio. A interveno estudada pode ser uma nova droga ou conduta mdica. Avalia-se prospectivamente os resultados comparando, nos dois grupos, a ocorrncia do evento de interesse, por exemplo, o desenvolvimento de uma nova doena ou a cura de uma doena j estabelecida 8. A randomizao garante, se o tamanho da amostra suficientemente grande, que os determinantes conhecidos e desconhecidos do resultado estejam igualmente distribudos entre os grupos de tratamento e de controle. Um outro procedimento, o duplo-cego, tornouse padro nos ensaios clnicos de medicamentos: o placebo recebido pelo grupo controle deve ser idntico no tamanho, cor, consistncia e sabor ao do medicamento recebido pelo grupo de tratamento. O objetivo desse procedimento assegurar que nem os pacientes nem os investigadores saibam quem est recebendo tratamento ativo ou placebo, diminuindo a possibilidade de introduo de vises no estudo. Alm disto, uma precisa definio das medidas de resultado, a padronizao de tcnicas de mensurao, seu teste e calibrao visando garantir a reprodutibilidade da mensurao so estratgias para minimizar o erro aleatrio neste tipo de estudo 24. Ensaios clnicos randomizados podem enfrentar problemas ticos e logsticos, alm de serem caros e artificiais. Em farmacoepidemiologia, so freqentemente utilizados pela industria farmacutica para demonstrar a eficcia de um determinado medicamento e convencer as agncias reguladoras de que o produto pode ser comercializado. Assim, tendem a ser desnecessrios aps a comercializao do medicamento, embora possam ser utilizados para estudos suplementares de eficcia de um medicamento 52 ou para investigar novas indicaes de medicamentos j comercializados. Procedimento indispensvel na avaliao de um novo frmaco, os ensaios clnicos pr-comercializao fornecem apenas uma primeira impresso parcial de seus efeitos potenciais. Nestas circunstncias, ao contrrio do que ocorre na prtica clnica habitual, o medicamento costuma ser tomado sob monitoramento rigoroso, por um nmero relativamente reduzido de pacientes, em um perodo geralmente curto de tempo, excluindo-se aqueles com contra-indicaes potenciais ou grupos especficos (e.g. gestantes, idosos, crianas) 54. Para exemplificar o uso de ensaios clnicos randomizados em farmacoepidemiologia, sintetizaremos um estudo desenvolvido recentemente com o primeiro medicamento aprovado para o tratamento da obesidade que no um inibidor de apetite. Trata-se do orlistat, um inibidor da lipase gastrointestinal. Com o objetivo de avaliar a eficcia e tolerabilidade desse medicamento em promover a perda e prevenir a recuperao de peso em pacientes obesos, Sjstrm, Rissanen, Andersen et al.47 desenvolveram um ensaio

clnico randomizado com 743 pacientes, que foram acompanhados por um perodo de dois anos. Esses pacientes recrutados em 15 centros europeus foram submetidos a uma dieta ligeiramente hipocalrica por 4 semanas. Os 688 pacientes que completaram o perodo inicial foram alocados em um tratamento duplo-cego com orlistat 120 mg (trs vezes ao dia) ou placebo durante um ano concomitantemente com a manuteno da dieta hipocalrica. Em um segundo perodo duplo-cego de 52 semanas, os pacientes foram realocados no grupo orlistat ou no grupo placebo com a adoo de uma dieta de manuteno de peso. Os pesquisadores encontraram perdas de peso corporal maiores, em mdia, no grupo que tomou orlistat do que no grupo placebo (10,2% [10,3 kg.] vs. 6,1% [6,1 kg]; p<0,001) no primeiro ano de acompanhamento. No segundo ano, pacientes que continuaram com orlistat recuperaram, em mdia, no mximo metade do peso do que aqueles pacientes que mudaram para o placebo (p<0.001). Pacientes que mudaram do placebo para o orlistat perderam um adicional de 0,9 kg durante o segundo ano, comparado com a mdia de recuperao de 2,5kg em pacientes que continuaram com placebo (p<0,001). Dosagens de colesterol total e LDL, razo LDL/HDL, concentrao de glicose e de insulina decresceram mais no grupo que tomou orlistat do que no grupo que tomou placebo. O estudo tambm constatou maior freqncia de reaes adversas gastrointestinais entre os que tomaram orlistat. Fundamentados nos resultados obtidos por este ensaio clinico randomizado, os autores concluram que o orlistat associado com uma dieta apropriada promoveu uma clinicamente significativa perda de peso e reduziu a recuperao de peso em pacientes obesos, em um perodo de dois anos. Advertem, entretanto, que o uso de orlistat por perodos superiores a dois anos necessita ser cuidadosamente monitorado quanto sua eficcia e ocorrncia de reaes adversas. Concluses
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Conforme observa Strom 52, cada desenho de estudo epidemiolgico tem um papel apropriado no progresso cientfico. Para exemplificar o autor remete questo: "Os contraceptivos orais causam tromboembolismo?". Uma associao foi inicialmente sugerida por relato de casos e sries de casos e ento foi explorada mais detalhadamente por anlises de tendncia e uma srie de estudos caso-controle. Posteriormente, investiu-se em estudos de coorte de longa durao e larga escala, considerando a importncia dos contraceptivos orais, o nmero de mulheres que os utilizavam e o fato de que as usurias eram predominantemente saudveis. Ainda segundo Strom 52, a deciso de desenvolver um estudo farmacoepidemiolgico pode ser considerada como semelhante a deciso regulatria sobre a aprovao de um medicamento para comercializao ou a deciso clnica quanto prescrio de um medicamento. Em cada caso a tomada de deciso envolve a ponderao dos custos e riscos da terapia versus seus benefcios. Os principais custos so obviamente os destinados ao desenvolvimento do estudo. Dentre os riscos de desenvolver um estudo farmacoepidemiolgico esto a possibilidade de identificar uma reao adversa associada ao medicamento, quando de fato isto no ocorre, ou prover falsas garantias quanto segurana do medicamento. Estes riscos podem ser minimizados pelo desenho apropriado do estudo, por pesquisadores capacitados e uma interpretao dos resultados obtidos apropriada e responsvel. Os benefcios dos estudos farmacoepidemiolgicos envolvem quatro diferentes categorias: regulatria, legal, clnica e comercial. Cada uma ser de importncia para diferentes organizaes e indivduos envolvidos na deciso de iniciar um estudo. De qualquer modo, as melhores evidncias disponveis a partir dos estudos farmacoepidemiolgicos devem geralmente embasar decises clnicas, regulatrias, comerciais e legais relacionadas a medicamentos, no momento de decidir.

Referncias
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