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REVISÃO SISTEMÁTICA
publicada: 10 de novembro de 2021
doi: 10.3389/fonc.2021.784924

O Impacto da Histopatologia
Características sobre o prognóstico da oralidade
Carcinoma de células escamosas:
Uma revisão abrangente e meta-
análise
Eder da Silva Dolens 1,2, Mauricio Rocha Dourado3 , Alhadi Almangush4,5,
Tuula A. Salo4,5,6, Clarissa Araujo Gurgel Rocha7,8, Sabrina Daniela da
Silva9,10, Peter A. Brennan11 e Ricardo D. Coletta1,3*

1 Programa de Pós-Graduação em Biologia Oral, Faculdade de Odontologia, Universidade Estadual de Campinas, Piracicaba, Brasil, 2
Universidade do Oeste de São Paulo (UNOESTE), Presidente Prudente,
Universidade Brasil, de
Estadual 3 Departamento de Diagnóstico
Campinas, Piracicaba, Brasil, Bucal, Faculdadede
4 Departamento deDoenças
Odontologia,
Orais e Maxilofaciais, Universidade
6 Unidade dede Helsinque,
Pesquisa em Helsinki,
Câncer eFinlândia, 5 Departamento
Medicina Translacional, de Patologia,
Centro Universidade
de Pesquisa de Helsinki,
Médica Oulu, Helsinki,
Universidade de Finlândia,
Universidade Oulu
de Oulu
e
Hospital, Oulu, Finlândia, 7 Instituto Gonçalo Moniz, Fundação Oswaldo Cruz, Salvador, Brasil, 8 Departamento de Propedêutica, Faculdade de
Editado por: Odontologia, Universidade Federal da Bahia, Bahia, Brasil, 9 Departamento de Otorrinolaringologia
Davis-Jewish General Cirurgia de Cabeça
Hospital, e Pescoço,
Faculdade Sir Mortimer
de Medicina, McGill B.
Shao Hui Huang, University, Montreal, Hospital,
QC, Canadá, 10 Segal Cancer
Departamento Center
de Medicina e Lady DavisFaculdade
Experimental, Institute fordeMedical Research,
Medicina, Sir Mortimer
Universidade McGill,B. Davis -Jewish
Montreal, General11
QC, Canadá,
University Health Network, Canadá

Revisados pela:
Ali Hosni,
University Health Network, Canadá Departamento de Cirurgia Oral e Maxilofacial, Queen Alexandra Hospital, Portsmouth, Reino Unido

Francesca Caparrotti,
Hospitais Universitários de Genebra (HUG),
Suíça
Objetivo: Ao longo de muitas décadas, os estudos sobre características histopatológicas não
apenas apresentaram evidências de alto nível de contribuição para as orientações de tratamento
*Correspondência:
Ricardo D. Coletta e prognóstico do carcinoma espinocelular oral (CEC), mas também forneceram inconsistências,
coletta@fop.unicamp.br
dificultando a aplicação clínica. O 8º sistema de estadiamento TNM do OSCC reconheceu a
importância de algumas características histopatológicas, ao incorporar a profundidade de
Seção de especialidades:
Este artigo foi submetido a invasão (DOI) à categoria T e a extensão extranodal (ENE) à categoria N. O objetivo desta
Câncer de Cabeça e Pescoço,
revisão sistemática com meta-análise é determinar as características histopatológicas
uma seção da revista
Fronteiras em Oncologia
clinicamente mais relevantes para avaliação de risco e planejamento de tratamento do CEC e
elucidar lacunas na literatura.
Recebido: 28 de setembro de 2021
Aceito: 18 de outubro de 2021
Métodos: Foi realizada uma revisão sistemática utilizando as diretrizes PRISMA, e os critérios
Publicado: 10 de novembro de 2021
de elegibilidade foram baseados em população, exposição, comparação, desfecho e tipo de
Citação:
Dolens EdS, Dourado MR, estudo (PECOS). PubMed, Cochrane, Scopus e Web of Science foram pesquisados por artigos
Alangush A, Salo TA, Gurgel que exploram o impacto de características histopatológicas nos resultados de OSCC com
Rocha CA, da Silva
SD, Brennan PA e Coletta RD (2021)
análise multivariada de Cox. Os dados agrupados foram submetidos a um método de variância
The Impact of Histopathological Features inversa com efeitos aleatórios ou modelo de efeito fixo, e o risco de viés foi avaliado usando
on the Prognosis of Oral Squamous Cell
estudos de qualidade em prognóstico (QUIPS). A qualidade da evidência foi avaliada com os
Carcinoma: A Comprehensive Review
and Meta-Analysis. critérios de Avaliação, Desenvolvimento e Avaliação de Classificação de Recomendações (GRADE).

Frente. Oncol. 11:784924.

Resultados: O estudo incluiu 172 artigos publicados de 1999 a 2021. Metanálises confirmaram
doi: 10.3389/fonc.2021.784924 o potencial prognóstico de DOI, ENE, invasão perineural, linfovascular

Fronteiras em Oncologia | www.frontiersin.org 1 Novembro 2021 | Volume 11 | Artigo 784924

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Dolens et ai. Fatores prognósticos histopatológicos em cânceres bucais

invasão e envolvimento das margens cirúrgicas e trouxe resultados promissores para a associação
de invasão óssea, espessura tumoral e padrão de invasão com risco aumentado de má sobrevida.
Embora com um pequeno número de estudos, os resultados também revelaram um significado
clínico do brotamento tumoral e da relação tumor-estroma na sobrevida prevista de pacientes com
CEC. A maioria dos estudos foi considerada com risco de viés baixo ou moderado, e a certeza na
evidência variou de muito baixa a alta.

Conclusão: Nossos resultados confirmam a potencial utilidade prognóstica de muitas características

histopatológicas e destacam os resultados promissores de outras; entretanto, mais estudos são
aconselhados para aplicar desenhos consistentes, preenchendo as lacunas da literatura quanto à
pertinência dos marcadores histopatológicos para o prognóstico do CEC.

Registro de Revisão Sistemática: Registro Prospectivo Internacional de Revisões Sistemáticas

(PROSPERO), identificador CRD42020219630.

Palavras-chave: marcadores histopatológicos, prognóstico, câncer bucal, revisão sistemática, metanálise

INTRODUÇÃO invasão (DOI), que representa a distância da membrana basal do

epitélio até a área mais profunda da frente invasiva do tumor, foi
O câncer bucal, representado como carcinoma espinocelular oral incorporada na categoria T, e a extensão extranodal (ENE), definida
(CEC) em mais de 90% de todas as neoplasias malignas da cavidade como a extensão de células tumorais metastáticas através a cápsula
oral, é uma importante causa de mortalidade por câncer em todo o linfonodal, foi incluída na categoria N. Embora ambos possam ser
mundo, com uma estimativa de 177.000 mortes a cada ano (1). É determinados clinicamente ou por meio de exames de imagem, a
considerado um câncer agressivo, com sobrevida global em 5 anos de avaliação histológica é essencial, principalmente quando essas
aproximadamente 50%, reduzida para menos de 30% em estágios características não são detectadas de forma proeminente (8, 9).
avançados (2). Extensão tumoral, metástase linfonodal, altas taxas de
recorrência locorregional e desenvolvimento de segundo tumor primário Várias outras características histopatológicas, incluindo a invasão
são as principais causas de morte em pacientes com CEC (3). As taxas perineural tradicional (PNI), invasão linfovascular (LVI), status das
de sobrevida variam de países desenvolvidos para países em margens cirúrgicas, padrão de invasão, invasão óssea, espessura
desenvolvimento devido principalmente ao diagnóstico tardio e acesso tumoral e resposta inflamatória, e as características descritas mais
inadequado aos últimos avanços nas opções terapêuticas nos países em desenvolvimento
recentemente, como(4). brotamento tumoral e relação tumor-estroma
Além disso, a falta de biomarcadores para caracterizar com precisão a (TSR), foram avaliados em muitos estudos em relação ao seu impacto
doença em um nível prognóstico preciso, que pudesse indicar o melhor prognóstico ou como indicadores da necessidade de uma estratégia de
tratamento para cada paciente e acompanhamento pós-terapêutico, tratamento multimodal em OSCCs. No entanto, estudos têm utilizado
contribuem para esse cenário desfavorável que persiste por décadas diferentes métricas e parâmetros de corte, e mesmo as definições
(4). podem variar para estes, gerando resultados inconsistentes.
Atualmente, o tratamento padrão para o CEC é a cirurgia associada A classificação do PNI é um bom exemplo, pois os critérios podem
à radioterapia adjuvante com ou sem quimioterapia. Além disso, a variar desde células tumorais invadindo o perineuro (dentro do nervo)
imunoterapia e a terapia direcionada estão mostrando resultados muito até células tumorais circundando um nervo (apenas adjacente à
promissores e foram aprovadas para pacientes com doença recorrente/ estrutura) (10). Como as associações de algumas dessas características
metastática (5). O plano terapêutico e a estimativa do prognóstico para histopatológicas com a sobrevida no CEC permanecem controversas,
pacientes com CEC ainda dependem do estágio da doença, mas não e existem inconsistências nas definições e escalas/cortes, esta revisão
refletem adequadamente o comportamento biológico desse grupo sistemática e meta-análise visa fornecer o estado de nossa
heterogêneo de tumores. Mesmo em estágio inicial, especificamente compreensão atual sobre características histopatológicas como
os tumores de língua e assoalho de boca podem ser muito agressivos, potenciais biomarcadores para OSCC, analisando criticamente as
com maior tendência à invasão, metástase e, consequentemente, lacunas de conhecimento que limitam o uso desses biomarcadores na
prognóstico ruim (6). Muitos biomarcadores diferentes têm sido prática clínica.
propostos como indicadores prognósticos para o CEC, e entre eles
estão as características histopatológicas específicas dos tumores. De
fato, essas características microscópicas, individualmente ou
combinadas em um sistema de classificação, são um dos mais antigos MATERIAL E MÉTODOS
biomarcadores potenciais a serem estudados para o OSCC. O sistema
de estadiamento AJCC/UICC 8th TNM, revisado em 2017, introduziu Este estudo foi realizado seguindo as diretrizes Preferred Reporting
duas características histológicas principais no estadiamento T e N (7). Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). O
A profundidade de protocolo sobre sua metodologia foi registrado em

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Dolens et ai.
o Registro Internacional Prospectivo de Revisões Sistemáticas
(PROSPERO), sob o número CRD42020219630.
Critérios de Elegibilidade O
objetivo principal foi determinar o impacto das características
histopatológicas no prognóstico dos CECs. A abordagem PECOS foi
usada para conceituar a estratégia de busca para esta revisão da
seguinte forma: P (participantes) - pacientes com OSCC, E (exposição) -
análise de parâmetros histológicos com base em lâminas coradas com
hematoxilina e eosina (HE), C (comparação ou controle) - não aplicável,
O (resultado) - sobrevida geral (OS), sobrevida específica da doença
(DSS) ou sobrevida livre de doença (DFS) com base na análise de
regressão multivariada de Cox, S (tipos de estudos) - estudos
observacionais/de coorte . Os critérios de exclusão incluíram: (1) estudos
baseados em tumores diferentes do OSCC, (2) estudos baseados em
uma amostra composta por biópsias, (3) estudos baseados em imuno-
histoquímica, (4) estudos envolvendo sistemas de classificação histológica,
(5) estudos relatando apenas análise de sobrevida univariada, (6) estudos
baseados apenas em análise de associação, (7) estudos que não
relataram o HR e/ou seu intervalo de confiança de 95% (IC), (8) revisões
da literatura, cartas e resumos de conferências, ( 9) se artigos completos
não estivessem disponíveis, (10) artigos não escritos em inglês e (11)
estudos com amostra relatada em outro estudo já incluído nesta revisão.
Pesquisa de banco de dados, seleção de estudos e coleta de
dados Inicialmente, a pesquisa foi realizada no PubMed, Cochrane,
Scopus e Web of Science e incluiu todos os artigos publicados até
dezembro de 2020. No entanto, uma segunda pesquisa bibliográfica foi
realizada usando os mesmos termos no início de agosto de 2021,
recuperando artigos publicados entre janeiro e julho de 2021. A literatura
cinzenta e as listas de referências dos estudos incluídos também foram
pesquisadas. As palavras-chave e a estratégia de busca estão descritas
no Arquivo Suplementar S1. Os artigos em duplicata foram removidos e
as referências foram transferidas para o software Rayyan QCRI para
revisões sistemáticas (https://rayyan.qcri.org). A triagem do título e
resumo e a triagem do texto completo foram realizadas por dois revisores
independentes, e as discordâncias foram resolvidas com a inclusão de
um terceiro revisor. As informações extraídas de cada estudo incluíram
o primeiro autor e ano de publicação, país onde as amostras foram
coletadas, número de casos, localização e estágio clínico TNM dos
tumores, parâmetros histológicos e HR e IC 95% com base na análise
multivariada. Todos os dados foram coletados por um revisor e cruzados
por outro.
Risco de viés e qualidade da evidência O risco de viés foi
avaliado por meio da ferramenta Quality in Prognosis Studies (QUIPS)
(11) ajustada para esta revisão. As características sob os seis domínios
da ferramenta QUIPS foram avaliadas para cada estudo selecionado
pelos dois revisores, e as discordâncias foram resolvidas após discussão
de consenso. Para ser considerado um estudo com baixo risco de viés,
todos os seis domínios devem ser classificados como baixo ou moderado,
com pelo menos quatro classificados como baixo. Se dois ou mais
domínios fossem pontuados como alto, o estudo era classificado como de alto Uma
risco.tendência semelhante foi
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Fatores prognósticos histopatológicos em cânceres bucais
de viés e, nas demais condições, os estudos foram pontuados como
risco moderado de viés. Para avaliar a qualidade geral da evidência de
cada parâmetro histológico, foi utilizado o Grading of Recommendations
Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) (12), com o auxílio
do software GRADEpro Guideline Development Tool (https://gradepro.org/) .
Análise Estatística As meta-
análises foram realizadas utilizando o Review Manager (RevMan, versão
5.4.1, Cochrane), aplicando-se um método de variância inversa com
efeitos aleatórios ou modelo de efeito fixo. Se eu 2 foi >50%, o
modelo de efeitos aleatórios foi usado, enquanto o modelo de efeito fixo
2
foi aplicado se resultado
I fosse <50%. Os estudos
relatado foramcomo
nos estudos, agrupados comebase
OS, DSS DFS.no
Como a descrição da recorrência foi heterogênea e incluiu sobrevida
livre de recorrência local (LRFS), sobrevida livre de recorrência cervical
(NRFS), sobrevida livre de recorrência distante (DRFS) e sobrevida livre
de recorrência loco-regional (LRFS), todos foram combinados sob DFS.
Quando possível, as análises de subgrupo foram realizadas com base
em um ponto de corte específico do parâmetro.
RESULTADOS
Seleção dos estudos A
estratégia de busca rendeu 3.280 artigos (Figura 1). Após a remoção de
duplicatas, 2.490 estudos foram incluídos na triagem de título e resumo
e, destes, 2.074 estudos foram excluídos, deixando 416 estudos que
atenderam aos critérios para triagem de texto completo.
Outros 22 estudos adicionais foram identificados na literatura cinzenta,
rastreamento de referência ou especialistas, terminando com 438 estudos
para triagem de texto completo. Após a revisão do texto completo, 273
títulos foram excluídos e os detalhes completos estão descritos na Tabela
Suplementar S1, resultando em 165 artigos restantes para abstração de
dados. Na segunda busca na literatura, sete novos artigos, publicados
em 2021, foram encontrados e incluídos no estudo. As características
dos 172 estudos incluídos são mostradas na Tabela Suplementar S2.
Características do estudo Os artigos
incluídos foram publicados de 1999 a 2021 e foram realizados em 26
países diferentes (Tabela Suplementar S2).
Os países mais comuns de publicação foram Taiwan, com 36 estudos, e
EUA, com 30 estudos. Apenas sete (4,2%) estudos foram realizados
com amostras de mais de um país. Os estudos exploraram diferentes
características histológicas, incluindo DOI, ENE, PNI, LVI, margens
cirúrgicas, espessura do tumor, invasão óssea, padrão de invasão,
brotamento tumoral e TSR. Seis artigos analisaram a resposta
inflamatória, mas aplicaram diferentes pontos de corte e sistemas de
avaliação, não permitindo maiores análises.
Síntese de Resultados
DOI
Para avaliação da significância do DOI na OS, amostras de 27 estudos,
representando 7.324 pacientes, foram agrupadas, resultando em um HR
2
de 1,94 (IC 95%: 1,54–2,44, p < 0,00001, I = 80%) (Tabela
Suplementar
1 e Figura
S1A).
3 Novembro 2021 | Volume 11 | Artigo 784924
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Dolens et ai. Fatores prognósticos histopatológicos em cânceres bucais

O ponto de corte para dicotomização das amostras foi variável

entre os estudos publicados. No entanto, o corte mais comum
pontos foram de 4 ou 5 mm, e as meta-análises de subgrupo foram
realizado. Para o valor de corte de 4 mm, risco aumentado de
2
SG ruim (HR: 3,10, IC 95%: 1,78–5,40, p < 0,0001, I = 0%)
(Figura complementar S2A), DSS (HR: 1,82, 95% CI: 1,40-2,37,
2
p < 0,00001, I = 53%) (Figura Suplementar S2B), e DFS
2
(HR: 2,12, IC 95%: 1,51–2,98, p < 0,0001, I = 35%)
(Figura complementar S2C) . Da mesma forma, o
ponto de corte de 5 mm DOI foi associado a riscos elevados
2
para OS (HR: 2,06, IC 95%: 1,35–3,15, p = 0,0008, I = 78%)
(Figura complementar S3A), DSS (HR: 1,64, 95% CI: 1,09-2,47,
2
p = 0,02, I = 0%) (Figura Suplementar S3B) e DFS (HR:
2
1,74, IC 95%: 1,37–2,23, p < 0,00001, I = 0%) (Suplementar
Figura S3C). Para essas análises de subgrupo, os achados do
análises de sensibilidade não foram substancialmente diferentes daquelas de
as principais análises.

FIGURA 1 | Diagrama de fluxo PRISMA de pesquisa de literatura e critérios de seleção
aplicado neste estudo.
2 =
observado para DSS (HR: 1,45, IC 95%: 1,29-1,64, p < 0,00001, I
20%), que contou com 11 estudos abrangendo 7.781 pacientes
ENE
A ENE foi avaliada em 55 artigos por exame histopatológico
exame. Meta-análise envolvendo 48.217 pacientes (40
estudos) mostrou um HR de 2,18 (IC 95%: 1,91–2,47, p < 0,00001)
para OS detectado (Tabela 1 e Figura Complementar S4A). UMA
tendência semelhante foi detectada para DSS e DFS, que incluiu
7.460 (12 estudos) e 12.835 (31 estudos) pacientes, respectivamente, em
as meta-análises. Para DSS (Tabela 2 e Complementar
Figura S4B), o HR foi de 1,88 (IC 95%: 1,51–2,35, p <
0,00001) e para DFS (Tabela 3 e Figura Suplementar
S4C) foi de 2,26 (IC 95%: 1,93–2,65, p < 0,00001). o
2
heterogeneidade era alta (eu > 50%), mas em todas as metanálises, o
número de amostras entre os estudos não atingiu grande variação,
e o HR agrupado se sobrepôs aos intervalos de confiança de
maioria dos estudos.

(Tabela 2 e Figura Suplementar S1B), e para DFS (HR:

2
1,53, IC 95%: 1,29-1,81, p < 0,00001, I = 76%), calculado com PNI
6.348 pacientes relatados em 27 estudos (Tabela 3 e A busca na literatura identificou 69 artigos que relataram o impacto
Figura Suplementar S1C). Para DSS, um estudo (13) do PNI no prognóstico do CEC. A maioria classificou o PNI como
exibiu um peso significativo (~64%) no HR agrupado, mas a presença das células tumorais dentro do nervo ou ao seu redor,
sua exclusão tornou a associação de DOI e morte por câncer ainda e poucos estudos exploraram outros aspectos específicos do PNI,
mais forte, com um HR de 1,75 (IC 95%: 1,44-2,13, p < 0,00001, incluindo o tamanho do nervo envolvido, o número de focos ou seus
2
eu = 0%). localização (intratumoral ou peritumoral) (14–17). Para SO, 10.045

TABELA 1 | Efeito das características histológicas selecionadas na sobrevida global (OS) de pacientes com carcinoma espinocelular oral.

Número de estudos Número de casos efeito Z 2

HR (IC 95%) valor p EU
Modelo de análise

Profundidade de invasão 27 7.324 1,94 (1,54–2,44) <0,00001 5,65 80% Efeito aleatório
Extensão extranodal 40 48.217 2,18 (1,91–2,47) <0,00001 11,87 60% Efeito aleatório
Invasão perineural 33 10.045 1,66 (1,51–1,82) <0,00001 10,51 17% Efeito fixo
Invasão linfovascular 30 30.481 1,81 (1,55–2,13) <0,00001 7,31 52% Efeito aleatório
Margens cirúrgicas 31 63.470 1,56 (1,41–1,73) <0,00001 8,43 61% Efeito aleatório
Espessura do tumor 5 1.651 1,09 (1,02–1,16) 0,01 2,55 28% Efeito fixo
Invasão óssea 4 1.603 1,91 (1,02–3,57) 0,04 2,03 77% Efeito aleatório
Padrão de invasão
Sistema coeso 4 543 2,25 (1,56–3,23) <0,0001 4,36 0% Efeito fixo
Pior padrão de invasão 2 420 2,40 (1,19–4,84) 0,01 2,45 0% Efeito fixo
Brotamento tumoral 5 986 2,96 (1,36–6,45) 0,006 2,73 73 Efeito aleatório
Relação tumor-estroma 1 226 1,69 (1,02–2,81) 0,04 – ––

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Dolens et ai. Fatores prognósticos histopatológicos em cânceres bucais

TABELA 2 | Efeito das características histológicas selecionadas na sobrevida específica da doença (DSS) de pacientes com carcinoma espinocelular oral.

2
Número de estudos Número de casos HR (IC 95%) valor p efeito Z EU
Modelo de análise

Profundidade de invasão 11 7.781 1,45 (1,29–1,64) <0,00001 6,22 20% Efeito fixo
Extensão extranodal 12 7.460 1,88 (1,51–2,35) <0,00001 5,64 51% Efeitos aleatórios
Invasão perineural 26 7.523 1,63 (1,46–1,83) <0,00001 8,52 38% Efeito fixo

Invasão linfovascular 13 4.411 1,71 (1,46–2,01) <0,00001 6,57 0 Efeito fixo

Margens cirúrgicas 19 20.680 1,71 (1,58–1,85) <0,00001 13,20 35% Efeito fixo
Espessura do tumor 3 638 1,07 (1,01–1,13) 0,02 2,28 0 Efeito fixo
Invasão óssea 5 2.773 2,12 (1,69–2,66) <0,00001 6,51 41% Efeito fixo
Padrão de invasão

Sistema coeso 4 1.229 2,63 (1,56–4,46) 0,0003 3,61 32% Efeito fixo

Pior padrão de invasão 2 122 2,42 (1,00–5,88) 0,05 1,96 0 Efeito fixo

Brotamento tumoral 5 969 1,72 (1,35–2,18) <0,00001 4,43 0 Efeito fixo

Relação tumor-estroma 3 724 2,26 (1,65–3,11) <0,00001 5,03 49% Efeito fixo

pacientes de 33 estudos foram incluídos na meta-análise
(Figura complementar S5A), revelando um HR agrupado de 1,66
(IC 95%: 1,51–1,82, p < 0,00001) (Tabela 1). Um significativo
associação de PNI e DSS também foi detectada na meta-análise contendo
7.523 pacientes de 26 estudos (HR agrupado:
1,63, IC 95%: 1,46–1,83, p < 0,00001) (Tabela 2 e
Figura suplementar S5B). Para DFS, com uma amostra composta
de 15.268 pacientes de 45 estudos, a meta-análise revelou um
associação significativa entre PNI e recorrência do tumor (agrupado
HR: 1,62, IC 95%: 1,49–1,76, p < 0,00001) (Tabela 3 e
Figura Suplementar S5C). A baixa heterogeneidade foi encontrada em
2 2
todas as meta-análises (I = 17% para OS, I = 38% para DSS, I 2 = 23%
para DFS).
LVI
Quarenta e sete estudos avaliaram o impacto clínico da LVI. Para SO
foram 30 artigos com 30.481 pacientes, DSS foram 13 artigos com
4.411 pacientes, e para DFS foram 30 artigos com 8.187 pacientes.
Apenas três estudos trouxeram uma definição clara de LVI, com
dois deles considerando a presença de células tumorais no interior do lúmen
de sangue periférico ou vasos linfáticos (18, 19) e o terceiro
estudo considerando tanto a presença de ninhos de tumor dentro ou
adjacente ao revestimento de células endoteliais (20). A presença de LIV
OS impactado negativamente (HR: 1,81, IC 95%: 1,55-2,13, p <
0,00001, eu 2 = 52%) (Tabela 1 e Figura Suplementar S6A),
2
DSS (HR: 1,71, IC 95%: 1,46-2,01, p < 0,00001, I
e Figura Complementar S6B) e DFS (HR: 1,56, 95% CI:
2
1,22-1,99, p = 0,0003, I = 65%) (Tabela 3 e Suplemento
Figura S6C). Embora as meta-análises de SO e DFS sejam exibidas
2
alta heterogeneidade (eu > 50%), a exclusão de estudos com alta
peso na estimativa da FC agrupada não alterou a
significância estatística da associação.
Margens Cirúrgicas
Havia 50 estudos elegíveis para análises agrupadas de cirurgias
margem, contando 63.470 pacientes para OS (31 artigos), 20.680 para
DSS (19 artigos) e 15.300 para DFS (25 artigos). O corte para
definir uma margem clara foi variável, mas a maioria dos estudos considerou a
distância de morfologicamente 5 mm de tecido normal. Na verdade, a maioria
estudos compararam margem livre (> 5 mm de tecido normal) com
a combinação de tecidos próximos (1-4 mm de tecido normal) e envolvidos
(<1 mm de tecido normal). Um grande número de estudos (n =
20, 39,2%) não definiu o valor de corte, dividindo os tumores em
margem clara ou margem fechada/envolvida. Nossas análises agrupadas
revelou que uma margem de ressecção envolvida, independentemente da
distância do tecido claro, foi significativamente associado a pior
2
OS (HR: 1,56, IC 95%: 1,41–1,73, p < 0,00001, I = 61%) (Tabela 1
e Figura Complementar S7A), DSS (HR: 1,71, IC 95%: 1,58–
2
1,85, p < 0,00001, I = 35%) (Tabela 2 e Figura Suplementar
2 =
S7B) e DFS (HR: 2,47, 95% CI: 1,90-3,21, p <0,00001, I
76%) (Tabela 3 e Figura Suplementar S7C). Três estudos
= 0%) (Tabela 2 (21–23) representaram mais de 30% da amostra de OS, mas seus

TABELA 3 | Efeito das características histológicas selecionadas na sobrevida livre de doença (DFS) de pacientes com carcinoma espinocelular oral.

2
Número de estudos Número de casos HR (IC 95%) valor p efeito Z EU
Modelo de análise

Profundidade de invasão 27 6.348 1,53 (1,29–1,81) <0,00001 4,88 76% Efeito aleatório
Extensão extranodal 31 12.835 2,26 (1,93–2,65) <0,00001 10,08 51% Efeito aleatório
Invasão perineural 45 15.268 1,62 (1,49–1,76) <0,00001 11,34 23% Efeito fixo

Invasão linfovascular 30 8.187 1,56 (1,22–1,99) 0,0003 3,59 65% Efeito aleatório

Margens cirúrgicas 25 15.300 2,47 (1,90–3,21) <0,00001 6,74 76% Efeito aleatório
Espessura do tumor 4 1.556 2,22 (1,43–3,45) 0,0004 3,54 49% Efeito fixo
Invasão óssea 5 2.511 1,97 (1,23–3,16) 0,005 2,80 67% Efeito aleatório
Padrão de invasão

Sistema coeso 4 505 2,20 (1,37–3,63) 0,001 3,26 46% Efeito fixo

Pior padrão de invasão 5 892 2,82 (2,03–3,91) <0,00001 6,22 0% Efeito fixo

Brotamento tumoral 5 1.142 2,02 (1,50–2,71) <0,00001 4,64 30% Efeito fixo
Relação tumor-estroma 4 950 2,05 (1,59–2,64) <0,00001 5,51 0 Efeito fixo

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Dolens et ai.
exclusões não afetaram a associação estatisticamente significativa entre
margem e OS. Para DFS, que também apresentou alta heterogeneidade,
nenhum dos estudos incluídos apresentou grande número de casos, e a
exclusão sequencial de cada estudo não afetou os resultados.
Análises de subgrupos com estudos que aplicaram o valor de corte de
5 mm para dividir em dois grupos (limpo, ÿ5 mm e próximo/envolvido, <5
mm) revelaram um risco aumentado para OS (HR: 1,53, = 68%), que foi
2
IC 95%: 1,16–2,03, p = 0,003, I baseado em 10
artigos e 9.659 pacientes (Figura complementar S8A), para DSS (HR:
2
1,68, IC 95%: 1,19–2,35, p = 0,003, I = 76%), com base em
oito artigos e 6.156 pacientes (Figura complementar S8B), e para DFS
2
(HR: 2,61, IC 95%: 2,10–3,24, p < 0,00001, I = 75%), comartigos
base eme 2.483
nove
pacientes (Figura complementar S8C).
Espessura do tumor Dez
estudos foram incluídos, com cinco deles em um total de 1.651 amostras
relatando a influência da espessura do tumor no OS (Tabela 1), três com
638 amostras no DSS (Tabela 2) e quatro com um total de 1.556 amostras
no DFS ( Tabela 3). Como não houve corte uniforme para espessura
tumoral entre os estudos, assumimos a dicotomização dos estudos em
valores baixos e altos. Embora significativo, o risco de alta espessura do
tumor em OS (HR: 1,09, IC 95%: 1,02–1,16, p = 0,01, I S9A) e DSS (HR:
2 (Tabela 1 e Figura Suplementar S11A), para DSS, que foi também com
= 28%) (Figura Suplementar = 0%)
1,07, IC 95%: 1,01–1,13, p = 0,02, EU
(Figura complementar S9B) foi modesto, enquanto foi mais forte no DFS
2 =
(HR: 2,22, IC 95%: 1,43-3,45, p = 0,0004, I 49%) (Figura complementar
S9C).
Invasão Óssea O risco
de invasão óssea foi relatado em oito estudos. Como apenas três deles
diferenciaram entre invasão cortical ou medular (24-26), dividimos as
amostras em presença versus ausência de invasão óssea. O HR agrupado
indicou que os pacientes com invasão óssea estavam em maior risco de
SG (HR: = 77%), que foi baseado em
2 dividindo os tumores em dois grupos, baixo (agrupando graus 1, 2 e 3) e
1,91, IC 95%: 1,02–3,57, p = 0,04, I
quatro estudos (1.603 amostras) (Tabela 1 e Figura Suplementar S10A),
DSS (HR: 2,12, IC 95%: 1,69–2,66, p < 0,00001, I = 41%), representando
2 4,84, p = 0,01, I = 0%) (Tabela 1 e Figura Suplementar S12A), DSS (HR:
2.773 pacientes distribuídos
Complementar S10B) e DFSem (HR:
cinco1,97,
estudos (Tabela 2 e Figura
2 0,00001, Figura S12C) .
IC 95%: 1,23–3,16, p = 0,005, I = 67%), com amostras de cinco estudos
(2.511 pacientes) (Tabela 3 e Figura Complementar S10C). Embora a
heterogeneidade entre os estudos tenha sido alta, a exclusão do estudo
com maior peso na estimativa do HR agrupado para OS não alterou a
significância da associação, enquanto para DFS, a exclusão tornou a
associação ainda mais significativa (HR: 2,06, IC de 95%: 1,01–4,18, p =
2
0,0001, I
Padrão de invasão Ao todo, 27
estudos investigaram o padrão de impacto da invasão na sobrevida do
CEC, mas aplicaram diferentes sistemas de classificação. Um estudo
aplicou o modo de invasão descrito por Jakobsson et al. (27), seis estudos
aplicaram o sistema proposto por Yamamoto et al. (28), três estudos
aplicaram o padrão de invasão do sistema de graduação de Bryne (29),
seis estudos classificaram o padrão de invasão em coesivo e
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Fatores prognósticos histopatológicos em cânceres bucais
não coesa, de acordo com o sistema de graduação de Bryne, e 11
estudos utilizaram o pior padrão de invasão (WPOI).
O sistema de Yamamoto representa o modo de invasão proposto por
Jakobsson et al. (27), com uma pequena modificação. Nesse sistema, o
grau 4 foi subcategorizado em dois, graus 4C e 4D. Em 4C, as células
invasoras são encontradas em estruturas semelhantes a cordões,
enquanto em 4D, as células invasoras estão localizadas profundamente
como células únicas ou em ninhos com poucas células (não há indicação
do número de células nesta classificação). Como os estudos aplicaram
formas bastante diferentes de agrupamento, o número de estudos foi
insuficiente para uma meta-análise.
A classificação do padrão de invasão em coesivo e não coesivo é
baseada no sistema de graduação de Bryne. No modo coesivo, as células
invasivas são distribuídas em folhas ou fitas com >15 células, e o modo
não coesivo é composto por fitas estreitas ou pequenos grupos não
coesivos (<15 células) ou células únicas. Embora dois estudos tenham
aplicado o padrão tradicional de invasão do sistema de graduação de
Bryne (30, 31), que se baseia em quatro graus, eles agruparam as
amostras de maneira que os tumores acabaram classificados em coesivos
e não coesivos. Assim, oito estudos foram incluídos na meta-análise para
avaliar o impacto do padrão coesivo/não coesivo de invasão na sobrevida
do CEC. O HR agrupado para OS, que foi baseado em quatro estudos
com 543 amostras, foi de 2,25 (IC 95%: 1,56–3,23, p < 0,0001, I = 0%)
2
2 base em quatro estudos, mas 1.229 amostras, 4,46,
foi de p2,63
= 0,0003,
(IC 95%:
I = 1,56–
32%)
(Tabela 2 e Figura Suplementar S11B), e para DFS foi 2,20 (IC 95%:
1,37– 3,63, p = 0,001, I 46%) (Tabela 3 e Figura Complementar S11C),
2
que contou com 505 amostras de quatro estudos.
2 =
Após modificação introduzida por Brandwein-Gensler et al.
(32), o WPOI possui cinco graus e os estudos identificados em nossa
busca na literatura aplicaram diferentes critérios para dicotomizar esses
graus. No entanto, sete estudos investigaram a influência do WPOI
alto (agrupando graus 4 e 5), e uma metanálise foi realizada. Os HRs
agrupados para WPOI revelaram um OS ruim (HR: 2,40, IC 95%: 1,19–
=20%) (Tabela
S12B) e DFS 2; (HR:
2,42,2,82,
IC 95%: 1,00-5,88,
IC 95%: = 0%) p(Tabela
= 0,05,3I e
Figura Suplementar
Suplementar
2
2,03-3,91, p <
2
Brotação de tumor
Treze estudos preencheram os critérios de inclusão para brotamento
= 0%).
tumoral, com cinco estudos (986 amostras) para OS (Tabela 1), cinco
estudos (969 amostras) para DSS (Tabela 2) e cinco estudos (1.142
amostras) para DFS (Tabela 3) . A maioria dos estudos considerou o
valor de corte de cinco gemas por campo (<5 gemas ou 5ÿ gemas). A
presença de alta atividade de gemas foi altamente associada a baixa OS
2
(HR: 2,96, 95% CI: 1,36-6,45, p = 0,006, I = 73%)
(Figura Complementar S13A), DSS (HR: 1,72, IC 95%: 1,35–2,18, p <
2
0,00001, I = 0%) (Figura 1,50–2,71,
Complementar
p < 0,00001,
S13B) e IDFS
= 30%)
(HR: 2,02, IC 95%:
2
(Figura complementar S13C). A heterogeneidade foi
6 Novembro 2021 | Volume 11 | Artigo 784924
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Dolens et ai.
significativamente alta apenas para OS, e a exclusão do estudo de Xu
et al. (33) alteraram notavelmente os resultados (HR: 4,14, IC 95%: =
2
0%). 2,55-6,72, p < 0,00001, I
TSR
Identificamos quatro estudos que relataram o impacto da TSR na
sobrevida do CEC e todos aplicaram o mesmo ponto de corte. Apenas
um estudo verificou a TSR em OS (Tabela 1), enquanto três estudos
investigaram a associação com DSS (724 pacientes) (Tabela 2) e
quatro estudos com DFS (950 pacientes) (Tabela 3). O HR agrupado
revelou uma clara influência negativa do TSR em ambos os DSS (HR:
2
1,65–3,11, p < 0,0001, I e 2,26, IC 95%: = 49%) (Figura Suplementar
2 foram cuidadosamente inspecionados.
DFS (HR: 2,05, IC 95%: 1,59–2,64, p < 0,0001, I (Figura S14A) = 0%)
complementar S14B).
Risco de viés nos estudos O risco geral de
viés de cada estudo é descrito na Tabela Complementar S3. A
concordância geral nos escores de qualidade metodológica entre os
revisores foi de 87,1%, com discordância principalmente envolvendo a
medida do fator prognóstico e a determinação dos parâmetros de
confusão do estudo. Os casos em desacordo foram configurados após
discussão dos avaliadores. Acabamos com 26 (15,1%) estudos
classificados com baixo risco de viés, 92 (53,5%) com risco moderado
e 54 (31,4%) com alto risco. As principais fontes de viés foram
associadas à classificação do atrito do estudo, à medição dos fatores
prognósticos, aos resultados e à análise estatística. Na atrição do
estudo, onde se leva em consideração o período de seguimento, vários
artigos têm realizado suas conclusões com seguimento inferior a 5 anos
após o diagnóstico/tratamento, comprometendo a qualidade da
evidência. Uma definição clara do parâmetro, incluindo o ponto de corte
aplicado à classificação, é importante no domínio medida do fator
prognóstico e, em vários estudos, os parâmetros não foram claramente
definidos. Em muitos estudos, por exemplo, os autores dividiram as
amostras com base em margens claras ou envolvidas, sem uma
definição clara da distância aplicada para definir uma margem livre.
Além disso, neste domínio, foi considerado se a análise foi realizada
para mais de um observador, aumentando a consistência na
classificação. A maioria dos artigos não relatou ou foi realizada por
apenas um observador. Embora os resultados de sobrevida sejam bem
conhecidos, a falta de uma definição clara foi detectada em 40 estudos.
Além disso, em muitos artigos que analisam recidiva (DFS), não há
descrição se os casos de recidiva foram confirmados histologicamente.
Noventa estudos foram classificados como de alto risco de viés no
domínio de confusão do estudo, porque os estudos não incluíram
variáveis de confusão importantes no modelo ou incluíram a recorrência
como parâmetro no modelo, não como desfecho para DFS. O número
e a escolha dos fatores de ajuste variaram entre os estudos, mas se o
estudo não incluísse o estágio clínico (ou os parâmetros TNM
individualmente) e o tratamento no modelo, era classificado diretamente
como alto risco de viés nesse domínio. A estratégia de construção do
modelo não foi adequadamente descrita em 23 artigos, e como esta é
uma questão crucial para a qualidade dos resultados, esses artigos
foram diretamente rebaixados no domínio e classificados como de alto
risco de viés.
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Fatores prognósticos histopatológicos em cânceres bucais
Qualidade da Evidência A
metodologia GRADE foi utilizada para avaliar a qualidade da evidência
para cada parâmetro prognóstico. Se os estudos com alto e baixo risco
de viés forneceram estimativas de associação semelhantes e o peso
dos estudos com alto risco de viés contribuiu com uma pequena
proporção do HR agrupado, não classificamos o risco de viés durante o
julgamento. O risco de viés também foi avaliado usando os gráficos de
funil (dados não mostrados). Se a inspeção visual demonstrou que
estudos com pequenas coortes e sem efeitos importantes pareciam
estar faltando para a análise, não classificamos o nível de evidência.
Para avaliação de inconsistência, os valores de I foram levados em
2 individuais
consideração, mas os HRs agrupados
em relaçãoe aos
o IClimites
de 95%dedos estudos
decisão também
Quando o HR agrupado se sobrepôs aos intervalos de confiança da
maioria dos estudos, não rebaixamos a evidência por esse motivo. No
entanto, quando diferentes escalas foram usadas para agrupar os
estudos (ou a maioria dos estudos não definiu claramente o ponto de
corte), reduzimos o nível de evidência. Embora o número de pacientes
tenha variado entre os estudos, a população e os desfechos de interesse
foram totalmente semelhantes, trazendo clareza à qualidade da
evidência. Nenhuma evidência séria de indireção foi detectada no
estudo. A qualidade da evidência foi avaliada por imprecisão se o
tamanho da amostra agrupada fosse pequeno (<1.000 amostras) ou se
os intervalos de confiança agrupados não excluíssem um HR de 1,0 por
uma margem considerável.
A qualidade da evidência variou de muito baixa a alta porque
encontramos algumas situações de sério risco de viés, inconsistência e
imprecisão (Tabela Complementar S4). A certeza para o DOI foi baixa
em geral, porque agrupamos um grande número de artigos que
apresentaram viés de confusão na linha de base e aplicaram diferentes
escalas/cortes. No entanto, quando agrupamos apenas artigos com
corte específico (4 ou 5 mm), a certeza da evidência foi alta para DFS,
embora o número de amostras tenha diminuído. Situação bastante
semelhante foi observada para as margens cirúrgicas. Em geral, o nível
de evidência foi baixo, porque diferentes escalas foram usadas para
agrupar os estudos, mas usando estudos com um valor de corte de 5
mm, a evidência foi melhorada. Para o ENE clássico e PNI, a evidência
variou de moderada a alta, enquanto o LVI apresentou níveis de
evidência entre baixo e alto. A certeza da evidência de espessura
tumoral, invasão óssea, padrão coesivo de invasão, WPOI, brotamento
tumoral e TSR foi principalmente baixa ou muito baixa, devido ao sério
risco de viés e inconsistência. Para muitos desses parâmetros, o
tamanho da amostra foi inferior a 1.000 e, em seguida, fizemos o
downgrade por imprecisão.
DISCUSSÃO
Um biomarcador ideal deve ser específico, mensurável, significativo e
preferencialmente de fácil acesso e baixo custo. Embora este campo
esteja se desenvolvendo rapidamente e tenha se tornado uma prática
rotineira para alguns tumores, a abordagem terapêutica e o prognóstico
do CEC ainda são baseados no estadiamento clínico TNM. Infelizmente,
o sistema TNM é inespecífico e fornece informações inconsistentes
sobre a biologia da doença. Novos biomarcadores que complementam o TNM
7 Novembro 2021 | Volume 11 | Artigo 784924
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Dolens et ai.
sistema, prevendo uma resposta adequada ao tratamento e prognóstico,
são, portanto, essenciais. Esta revisão explorou o impacto das características
histopatológicas diagnosticadas em lâminas coradas por HE como marcadores
prognósticos para pacientes com CEC. A progressão avançada na genômica
tem destacado muitas mutações e eventos moleculares relacionados ao
câncer, permitindo a identificação de vários biomarcadores de câncer. No
entanto, as características identificadas nas lâminas coradas com HE contêm
muitas das características ideais para um biomarcador. A coloração HE é um
procedimento altamente padronizado e universal, de baixo custo, que permite
uma extração uniforme de informações.
Nesta revisão sistemática, foram identificadas 11 características
histopatológicas do CEC associadas aos resultados do paciente a partir de
estudos publicados durante as últimas duas décadas (1999 a 2021). Muitas
dessas características foram examinadas em vários estudos, permitindo
metanálises robustas, enquanto outras foram examinadas apenas de maneira
limitada. Além disso, vários estudos relevantes foram publicados há mais de
20 anos, revelando o interesse de longa data em determinar o impacto das
características histológicas na sobrevida dos pacientes com CEC. Os
resultados de nossas meta-análises atuais confirmaram que fatores
histopatológicos tradicionais, como DOI, ENE, PNI, LVI e envolvimento das
margens cirúrgicas, estão significativamente associados a OS, DSS e DFS
encurtados em pacientes com CEC. Embora a certeza da evidência tenha
apresentado variação significativa devido a situações de risco de viés,
inconsistência e imprecisão, esses resultados foram extraídos de um grande
número de estudos elegíveis com milhares de pacientes, reduzindo o viés
de estudos individuais e trazendo magnitude para a conclusão. Além disso,
associações promissoras de espessura tumoral, invasão óssea, padrão de
invasão, brotamento tumoral e TSR com resultados ruins também foram
detectadas, mas o tamanho das amostras combinadas foi relativamente
pequeno, garantindo mais pesquisas.
Uma das evidências mais sólidas da associação do DOI com o resultado
do OSCC foi relatada por Ebrahimi e colaboradores (13), após um estudo
colaborativo internacional com 3.149 amostras de centros de câncer na Itália,
Brasil, Israel, Austrália, Alemanha, EUA, Taiwan e Índia. Até onde sabemos,
apenas uma metanálise foi publicada anteriormente sobre DOI em CCEO, e
este estudo identificou altas chances de metástase linfonodal no diagnóstico
e recorrência em tumores com alto DOI, independentemente do ponto de
corte (34). A principal diferença entre esta metanálise anterior e o presente
estudo é o maior número de artigos incluídos no estudo atual, a inclusão de
HRs derivadas de análises multivariadas e metanálises de subgrupos para
diferentes pontos de corte. Embora o ponto de corte do DOI tenha variado
entre os estudos, a maioria dos estudos aplicou 4 ou 5 mm. As análises de
subgrupo revelaram que ambos os pontos de corte foram significativamente
associados a baixas taxas de OS, DSS e DFS, embora os valores de HR
fossem mais altos, com menos heterogeneidade e os intervalos de confiança
mais baixos agrupados excluíram um HR de 1,0 por margens mais altas
para o ponto de corte de 4 milímetros. Em um estudo recente, Shinn et al.
(35) mostraram que o risco de recorrência regional em carcinomas de língua
oral começa a aumentar progressivamente com qualquer DOI.
Mesmo com definições claras, DOI e espessura do tumor são comumente
usados de forma intercambiável (36, 37). A principal explicação para este
fato é que os cânceres bucais apresentam-se comumente como uma
ulceração, e a inclusão ou não de poucas camadas epiteliais em
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Fatores prognósticos histopatológicos em cânceres bucais
a medição adiciona profundidade mínima, o que é improvável de ser
clinicamente significativo (38). Nesta metanálise, separamos espessura
tumoral e DOI de acordo com a definição dos artigos, e nossos resultados
mostraram um HR agrupado semelhante apenas para DFS, sugerindo
superioridade do DOI em tumores discriminados com pior OS e DSS. No
entanto, o número de amostras que analisaram a espessura tumoral foi
menor do que aquelas que analisaram o DOI. Em um estudo retrospectivo,
Dirven et al. (36) verificaram que o desempenho prognóstico tanto da
categoria T quanto do estágio TNM do 8º estadiamento TNM do CEC são
semelhantes, independentemente do uso do DOI ou da espessura tumoral
como modificador da categoria T, enquanto o estudo de Liu et al. (37)
revelaram que o DOI e a espessura tumoral foram semelhantes em relação
à associação com metástase nodal, mas os valores de corte foram bastante
diferentes (4,5 mm para DOI e 8 mm para TT). Em relação ao DOI e ao 8º
estadiamento TNM do OSCC, Alangush et al. (39) demonstraram uma melhor
discriminação prognóstica para carcinomas iniciais de língua oral, baixando
o ponto de corte para 2 mm para T1 e para 4 mm para T2. Ao todo, a
possibilidade intercambiável entre DOI e espessura do tumor e o corte de
DOI ideal para ofuscar a categoria T representam lacunas que merecem
mais pesquisas. Curiosamente, o método de medição não é frequentemente
definido na literatura.
A presença de ENE no CEC está associada à baixa sobrevida e aumento
do risco de recorrência regional e doença à distância (40) e sua presença é
um fator importante levado em consideração para radioterapia ou
quimiorradioterapia pós-operatória (41). Com um grande número de amostras
entre os estudos relevantes, os resultados desta meta-análise confirmaram
que a presença de ENE aumentou significativamente os riscos de mortalidade
e recaída. A qualidade geral da evidência foi considerada boa, sugerindo-a
como um verdadeiro efeito estimado. Reunimos apenas artigos comparando
presença x ausência de ENE, seguindo a recomendação da atual
classificação TNM. No entanto, poucos estudos tentaram determinar as
características qualitativas e quantitativas clinicamente relevantes da ENE,
incluindo o número de linfonodos metastáticos com ENE, tamanho do foco
metastático e distância da borda da cápsula nodal até a borda do tumor
metastático (42-44). Embora nosso estudo não tenha analisado a razão
linfonodal (LNR), também chamada de carga linfonodal, revisões sistemáticas
recentes demonstraram seu impacto prognóstico para o CEC (45, 46).
Conforme recentemente revisado por Abdel-Halim et al. (47), diferentes
definições de ENE são aplicadas na literatura, o que pode explicar as
variações significativas na incidência de ENE relatada, mas todas as
definições referem-se à extensão do tumor fora da cápsula de um linfonodo
e no tecido mole perinodal. De fato, vários estudos incluídos nesta meta-
análise não definiram claramente a ENE. Tradicionalmente, a ENE limita-se
ao tecido mole perinodal, dificultando um pouco o diagnóstico clínico. Em
uma metanálise recente, a sensibilidade e a sensibilidade da acurácia
diagnóstica de sistemas de imagem, incluindo tomografia computadorizada,
ressonância magnética e tomografia por emissão de pósitrons com tomografia
computadorizada, variaram entre 72% e 80% e 77% e 83%, respectivamente,
em relação ao exame histopatológico, a ferramenta padrão ouro para ENE
8 Novembro 2021 | Volume 11 | Artigo 784924
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Dolens et ai.
diagnóstico (48). Dado o amplo uso clínico da ENE, principalmente
após sua incorporação no sistema de classificação TNM, são atualmente
necessárias definições claras, sistemas de classificação e guias para
evitar variações interobservadores.
A PNI foi relatada como associada a decisões de tratamento e
resultados em muitos tipos de câncer, incluindo OSCC, mas os
resultados não são completamente unânimes (49, 50). Essa controvérsia
pode ser em parte devido à aplicação de critérios diferentes entre os
estudos, resultando em detecção de PNI relatada variando de 5,2% a
90% dos pacientes com CEC (51). Embora a definição proposta por
Liebig e colaboradores (52) seja a mais aplicada, onde o PNI é
classificado como a presença de células tumorais dentro das bainhas
nervosas ou circundando pelo menos 1/3 da circunferência do nervo,
muitos estudos chamam de PNI quando as células estão apenas se
tocando uma porção do nervo (10). Como esperado, a concordância
interobservador para o diagnóstico de PNI foi melhor aplicando o critério
de células tumorais invadindo as bainhas nervosas em comparação com
a definição de PNI foi definido como tumor ao redor de um nervo, o que
pode envolver subjetividade (53).
Em tal desacordo contextual, uma metanálise é importante para dirimir
controvérsias decorrentes de resultados conflitantes devido à sua
capacidade de desconsiderar vieses de estudos individuais. Com uma
qualidade de evidência moderada a alta, os resultados desta meta-
análise mostraram que a presença de PNI estava fortemente associada
ao aumento do risco de mortalidade e recorrência, confirmando duas
metanálises anteriores sobre PNI (54, 55). Embora haja alguma
sobreposição entre as metanálises, a primeira incluiu carcinomas de
células escamosas de cabeça e pescoço (54) e a segunda incluiu
apenas carcinomas de língua oral (55), enquanto realizamos nossa
metanálise com estudos que relataram um Cox multivariado ajustado
HR em cânceres de cavidade oral, o que traz refinamento para a
conclusão. Portanto, os estudos sobre PNI devem se concentrar na
formulação de uma definição clara, considerando critérios objetivos e
mais reprodutíveis para avaliação histopatológica.
Além disso, mais estudos devem confirmar os resultados promissores
associados às características quantitativas e qualitativas do PNI,
incluindo tamanho do nervo envolvido, número de focos e localização
intratumoral ou peritumoral (15–17). Também é importante confirmar a
importância do PNI na tomada de decisão do tratamento, uma vez que
revisões recentes não confirmaram melhores taxas de sobrevida com
terapia pós-operatória adjuvante para pacientes com PNI (49, 56).
Como um passo essencial na metástase tumoral, o LVI tem sido
considerado um marcador prognóstico de mau prognóstico em pacientes
com CEC (57). Na meta-análise atual de 30 estudos para OS (30.481
amostras), 30 estudos para DFS (8.187 amostras) e 13 para DSS (4.411
amostras), confirmamos o papel prognóstico significativo de LVI para
OSCC. No entanto, o nível de evidência foi baixo para OS e DFS devido
à grande heterogeneidade nos HRs relatados.
Outra questão importante diz respeito à definição de LVI. Apenas três
estudos incluídos forneceram definição de LVI, com Fives et al. (18) e
Mascitti et al. (19) definindo LVI como presença de células tumorais no
espaço vascular e Liu et al. (20) classificando LVI como células tumorais
dentro ou adjacentes aos vasos. Além disso, a maioria dos estudos
seguiu a tendência de considerar linfática ou vascular conjuntamente
sob o conceito de LVI, mas alguns estudos classificaram
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Fatores prognósticos histopatológicos em cânceres bucais
a invasão separadamente como invasão venosa ou linfática. Alguns
estudos sugeriram que o valor prognóstico do LVI não tem sentido no
CEC (58, 59). As explicações para essa associação negativa podem
ser devido à heterogeneidade da biologia do OSCC ou dificuldades na
identificação de LVI em cortes corados por HE. Para evitar o problema
posterior, a imuno-histoquímica tem sido defendida, mas um estudo
recente demonstrou poucos benefícios da análise imuno-histoquímica
para CD31 e D2-40 na identificação de LVI em casos histologicamente
negativos de carcinomas de língua (60). Essas lacunas de conhecimento
apresentam áreas para pesquisas futuras. Mesmo com essas
dificuldades, os resultados desta metanálise corroboram o significado
clínico da LVI como marcador de alto risco de mortalidade e recorrência.
Alcançar margens de ressecção negativas é o principal objetivo em
oncologia cirúrgica, pois uma margem livre está associada a risco
reduzido de recorrência e longo período de sobrevida no CEC (61). Em
contraste, uma margem positiva ou uma margem com uma distância
inadequada do tecido normal (a chamada margem fechada) tem
implicações prognósticas negativas e o tratamento adjuvante é
recomendado (62). Nossos achados mostram uma forte associação
entre margem positiva e risco de mortalidade geral, mortalidade específica da doença
Lamentavelmente, a certeza da evidência para esses resultados é
questionável com base em riscos muito sérios de viés e inconsistência
entre os estudos incluídos devido a resultados heterogêneos, aplicação
de diferentes escalas ou falta de uma definição clara de corte. No
entanto, na análise de subgrupo com estudos que aplicaram o valor de
corte de pelo menos 5 mm de tecido normal entre as células cancerígenas
mais invasivas e a borda externa do tecido removido, a certeza do
impacto negativo da margem positiva na mortalidade geral (HR: 1,53),
mortalidade específica por câncer (HR: 1,68) e recorrência (HR: 2,61)
foi melhorada. A associação da margem envolvida com o aumento da
mortalidade geral e específica da doença está de acordo com a meta-
análise realizada por Hamman et al. (63), que relataram maior OS para
margens claras após extração de dados de nove estudos, e com as
meta-análises de Anderson et al. (64), que foi baseado em quatro
estudos, e Bulbul et al. (65), com base em oito estudos, que
demonstraram maior probabilidade de recidiva local para uma margem
positiva. Os resultados de nossa meta-análise atual, que é a maior e
mais abrangente até o momento, em combinação com as anteriores
ressaltam o impacto de uma margem positiva no prognóstico do CEC,
apoiando as recomendações atuais de quimiorradioterapia adjuvante
pós-operatória para casos com envolvimento margens. No entanto,
novos estudos devem seguir recomendações restritas para definir o
ponto de corte exato aplicado a uma margem negativa.
As células do CEC podem invadir os ossos adjacentes, principalmente
a mandíbula, e essa invasão piora o prognóstico e requer esquemas
terapêuticos mais complexos (25). A invasão óssea pode assumir dois
padrões típicos - um padrão cortical, quando superficial, limitado ao
córtex, ou um padrão medular, quando as células tumorais são
encontradas dentro do osso, em pequenos aglomerados ou estruturas
digitiformes (66). Até onde sabemos, nenhuma metanálise anterior
explorou o impacto da invasão óssea no prognóstico do CEC. Apenas
oito estudos preencheram os critérios de inclusão, e a maioria deles
verificou o efeito da invasão/infiltração óssea no resultado do CEC,
independente da
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Dolens et ai.
padronizar. Embora o HR agrupado para todos os três desfechos tenha
atingido um nível significativo, o número de amostras foi limitado e a
heterogeneidade entre os estudos produziu um nível de evidência muito
baixo. Ash et ai. (23) e mais recentemente Mücke et al. (67) e Petrovik
et al. (68) concluíram que o prognóstico não é agravado pela invasão
óssea, e nenhum tratamento pós-operatório deve ser guiado por essa
característica histológica em tumor adequadamente ressecado. Em
consonância com esta observação, dois estudos demonstraram que a
presença de invasão cortical não afeta as taxas de sobrevida, mas a
invasão óssea medular é um preditor independente de recorrência e
mau prognóstico (25, 26). Embora os achados desta meta-análise
apoiem o impacto da invasão óssea no prognóstico do CEC, os
resultados são limitados pelo pequeno número de estudos com clara
heterogeneidade. Mais estudos com grande número de amostras,
capazes de realizar análises separando invasão cortical e medular, são
necessários para confirmar os dados conflitantes encontrados na
literatura.
As células tumorais podem invadir os tecidos vizinhos do hospedeiro
em muitos padrões diferentes, que têm sido explorados em relação ao
seu impacto prognóstico. Os padrões mais comuns encontrados na
busca da literatura, que permitiram uma combinação sistemática de
padrões para metanálise, foram a classificação coesa e não coesa com
oito estudos e o WPOI com sete estudos. Embora esses padrões
tenham sido inicialmente incorporados aos sistemas de graduação,
ambos mostraram resultados prognósticos promissores quando
aplicados individualmente. Neste estudo, demonstramos que ambos os
padrões são critérios histopatológicos de mau prognóstico no CEC,
embora com baixa certeza de evidência devido principalmente ao
pequeno número de amostras agrupadas. É importante notar que ambos
os padrões levam em consideração o grau de discoesão de queratinócitos
na frente invasiva avançada do tumor (presença de aglomerados
tumorais compostos por ÿ 15 células tumorais) (32, 69). O brotamento
tumoral, definido como a presença de células isoladas isoladas ou
pequenas ilhas tumorais compostas por menos de cinco células no
estroma do tumor invasivo (70), corresponde ao padrão de invasão mais
não coesivo. De fato, estudos têm demonstrado que o brotamento
tumoral é composto por células que apresentam características típicas
da transição mesenquimal epitelial, com crescente invasividade (71).
Em vários estudos, o aumento da densidade de brotamento tumoral
está associado a critérios histológicos de resultados ruins de OSCC
(72-74 ). Em nossas meta-análises, o brotamento tumoral foi um fator
prognóstico independente de OS, DSS e DFS. Considerando que o
número de amostras para chegar a essa conclusão foi relativamente
baixo e que reunimos estudos que aplicaram diferentes critérios para
determinar a densidade de brotamento tumoral, a qualidade da evidência
é baixa, necessitando de mais estudos com critérios semelhantes para
consolidar a relevância clínica do brotamento tumoral . É digno de nota
que duas meta-análises anteriores também confirmaram a importância
do brotamento tumoral nos resultados clínicos no OSCC (75, 76).
Os muitos componentes celulares e não celulares do microambiente
tumoral (TME) podem induzir todas as características essenciais do
câncer, contribuindo para o crescimento, progressão e resposta ao
tratamento dos tumores (77). A nível histológico, a TSR avalia a
proporção de células tumorais para o estroma na frente do tumor
invasivo, e a TSR baixa (rica em estroma) demonstrou ser um novo e
prático preditor de prognóstico em muitas neoplasias, incluindo
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Fatores prognósticos histopatológicos em cânceres bucais
OSCC (78-80). Os resultados das meta-análises atuais com quatro
estudos elegíveis confirmaram que os ricos em estroma (baixo TSR)
foram significativamente associados a DSS mais pobre e alto risco de
recorrência. Em relação à qualidade da evidência, foi baixa devido ao
número limitado de amostras para gerar o HR agrupado e ao risco de
viés entre os estudos incluídos, pois a subjetividade por trás da TSR
não pode ser medida, embora os estudos tenham usado os mesmos
métodos e pontos de corte para avaliar o TSR.
Os achados desta meta-análise estão de acordo com a recente revisão
da TSR em tumores de cabeça e pescoço (81). Conforme publicado por
Dourado et al. (74), o pior desfecho associado ao estroma fibrótico
provavelmente está relacionado às interações entre células tumorais e
fibroblastos associados ao câncer (CAFs). Essas células são capazes
de produzir grandes quantidades de colágeno e outras proteínas da
matriz extracelular que podem controlar a proliferação, sobrevivência,
migração e invasão de células tumorais e também afetar a angiogênese
e a função imune no microambiente tumoral. Mais estudos são
recomendados para validar esses achados promissores e definir os
mecanismos por trás das influências ricas em estroma nas células do
OSCC. Além disso, é importante definir métodos mais objetivos para
avaliar a TSR.
Algumas limitações de nossos achados já foram discutidas, mas
outras, em um contexto mais geral, merecem maior atenção.
Vários dos estudos incluídos não enfocaram as características
histológicas como o principal parâmetro de estudo. Portanto, esses
estudos podem não ter poder para detectar mudanças nos resultados
do OSCC. No entanto, ao reunir os dados entre os estudos que
atenderam aos critérios de inclusão, nossas análises foram
suficientemente poderosas para detectar associações significativas de
vários parâmetros histológicos em todos os desfechos. A diversidade
nos critérios de classificação de alguns parâmetros e os diferentes
pontos de corte aplicados nos estudos incluídos podem ser considerados
como limitações. Para minimizar isso, análises de subgrupos de acordo
com características mais específicas foram realizadas quando possível.
Dado que nossa questão de pesquisa é de natureza prognóstica,
incluímos apenas estudos observacionais e, como esperado, não identificamos nenhu
Estudos longitudinais são sempre interessantes. A seleção de estudos
com análise multivariada para identificar os fatores de risco
independentes é um dos pontos fortes de nossa meta-análise. No
entanto, em muitos dos estudos primários, não houve descrição das
variáveis incluídas no modelo multivariado ou ficou claro que fatores
clássicos que podem influenciar o prognóstico do CEC não foram
contabilizados na análise. Portanto, nossos resultados podem ser
sensíveis a variáveis de confusão.
Neste estudo, apresentamos uma visão abrangente da literatura
publicada referente ao impacto prognóstico das características
histopatológicas no CEC. Nossos resultados confirmam o potencial
prognóstico de DOI, ENE, PNI, LVI e envolvimento das margens
cirúrgicas como marcadores prognósticos e trazem resultados
promissores para a associação com invasão óssea, espessura tumoral,
padrão de invasão, brotamento tumoral e TSR. Também identificamos
lacunas críticas de conhecimento que ajudarão a direcionar a atividade
de pesquisa futura, e as prioridades incluem definição clara dos
parâmetros e determinação dos melhores valores de corte, melhoria na
avaliação de covariáveis relacionadas ao paciente que podem influenciar
o resultado e estratégias adequadas para construir a
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Dolens et ai.
modelo estatístico. Estudos com grandes coortes de amostras multicêntricas,
integrando vários marcadores clínicos e histopatológicos em um modelo,
definitivamente terão mais aplicação clínica.
DECLARAÇÃO DE DISPONIBILIDADE DE DADOS
As contribuições originais apresentadas no estudo estão incluídas no artigo/Material
Complementar. Outras perguntas podem ser dirigidas ao autor correspondente.
CONTRIBUIÇÕES DO AUTOR
Todos os autores fizeram uma contribuição substancial, direta e intelectual para o
trabalho e o aprovaram para publicação.
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Fatores prognósticos histopatológicos em cânceres bucais
FINANCIAMENTO
Este trabalho foi apoiado por bolsas da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado
de São Paulo (FAPESP) (2018/16077-6) e do Conselho Nacional de Desenvolvimento
Científico e Tecnológico (CNPq) (407814/2018-3 e 303589/2019- 1). MD foi bolsista
de pesquisa apoiado pela FAPESP (2017/26764-8).
MATERIAL SUPLEMENTAR
O Material Suplementar para este artigo pode ser encontrado online em: https://
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021. 784924/completo#material-
complementar
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12 Novembro 2021 | Volume 11 | Artigo 784924
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Conflito de interesse: Os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de
qualquer relação comercial ou financeira que pudesse ser interpretada como um potencial
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13 Novembro 2021 | Volume 11 | Artigo 784924