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Reumatol Clin. 2011;7(2):8384

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Editorial

Clasicacin de las enfermedades constitucionales del hueso: lo que va de ayer a hoy

Classication of constitutional disorders of bone: a new perspective
Antonio Morales Piga y Manuel Posada de la Paz
Instituto de Investigacin de Enfermedades Raras, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Espaa n

Desde antiguo las deformaciones esquelticas han suscitado un intenso poder de fascinacin que rebasa el marco de la medicina para adentrarse en mbitos como la antropologa o el arte. Adems del sentimiento de identicacin-rechazo que provocan, ello puede deberse a la complejidad intrnseca de estos trastornos. Esto era ya evidente en el plano clnico y radiolgico antes de que el desarrollo de las nuevas tcnicas genticas y bioqumicas lo pusiera de maniesto con mayor profundidad. El impacto real de las enfermedades intrnsecas o constitucionales del hueso (ECO) no se ha establecido. Aunque individualmente tienen una frecuencia baja o muy baja, dado el elevado nmero de trastornos que comprende este concepto, es razonable que en conjunto se asocien a una mor bilidad no desdenable y que ocasionen una notable merma de la calidad de vida de los pacientes que las sufren1 . Una de las principales dicultades a la hora de emprender el estudio de estos procesos es denir las categoras que el propio concepto de ECO incluye, su denicin y sus lmites. La complejidad de las estructuras seas, el diverso origen de sus componentes y la heterogeneidad de los mecanismos siopatolgicos subyacentes explica la multiplicidad de las vas por las cuales el hueso y los tejidos anes pueden enfermar. Los intentos de clasicacin inicial estaban basados en criterios parciales, faltos de uniformidad y, a menudo, carentes de una denicin precisa. As, incluan entidades cuya denominacin corresponda a un rasgo evolutivo sobresaliente (p. ej., displasia tanatofrica: que provoca la muerte), a una caracterstica clnica o radiolgica notable pero no siempre esencial (displasia diastrca: referente a las articulaciones dislocadas; displasia cleidocraneal: que afecta a la clavcula y al crneo) o que haca referencia a su posible mecanismo patognico (osteognesis imperfecta, acondrognesis). Los trastornos complejos cuya propia existencia como entidad independiente era incierta se sola denominarlos por epnimos (sndrome de Ellis-Van Creveld, displasia de Larsen, etc.), que con frecuencia respondan a hallazgos casuales o irrelevantes, plagando as los primeros intentos de ordenar de manera sistemtica estos trastornos.

Autor para correspondencia. Correo electrnico: amorales@isciii.es (A. Morales Piga).

Con el propsito de avanzar hacia una agrupacin sistemtica de las ECO del hueso que, a partir de una denominacin homognea y con criterios consistentes pudiera ser aceptada con carcter universal, un comit internacional de expertos reunido en Pars en 1969 elabor la primera Nomenclatura para las enfermedades constitucionales seas2 . El Comit, liderado por Pierre Maroteaux, reconoca que no pretendan construir una clasicacin general de las ECO sino poner orden en el maremgnum de conceptos abigarrados, trminos confusos y epnimos abundantes que prevalecan entonces. De esta forma lograron establecer categoras nosolgicas bien denidas y estandarizar la terminologa. Asimismo, aclaraban que un intento de este tipo est siempre sujeto a revisin en la medida en que los avances tcnicos, cuyo alcance ya se vislumbraba, produjeran una mejora en el conocimiento de tales enfermedades, en particular en el esclarecimiento de sus mecanismos etiopatognicos. Esta idea result premonitoria ya que, desde entonces, el comit de expertos ha realizado hasta 6 revisiones38 . Como resultado, lo que en la propuesta inicial2 y en las primeras revisiones3,4 era una mera nomenclatura basada en criterios clnicos y morfolgicos, con el tiempo, a medida que los hallazgos genticos y moleculares lo han ido permitiendo, se ha transformado en una clasicacin5 , nomenclatura y clasicacin6 o nosologa y clasicacin7,8 , que ya en la ltima revisin sustituye el trmino constitucional por el de enfermedades genticas del esqueleto, en alusin directa al factor causal comn a todos estos procesos8 . Adems, a partir de la quinta7 y, en particular, en la sexta revisin8 , se han vuelto a incluir con amplitud a las disostosis seas que, debido a las especiales dicultades que plantea, se haba omitido o minimizado en ediciones anteriores. Pero lo ms relevante de esta, por el momento, ltima revisin es que mediante una combinacin de criterios bioqumicos y radiogrcos reeja los hallazgos genticos y moleculares ms recientes. As, incluye 372 enfermedades bien caracterizadas ordenadas en 37 grupos con lmites precisos. De ellas, 215 se asocian a diferentes alteraciones en uno o ms de 140 genes, lo que habla del avance producido en los ltimos anos. Como ejemplo, cabe citar algunas lneas de investigacin relevantes que dan una idea del esfuerzo que ha permitido este cambio cualitativo en la forma de abordar una cuestin tan compleja.

1699-258X/$ see front matter 2010 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.reuma.2010.08.003

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A. Morales Piga, M. Posada de la Paz / Reumatol Clin. 2011;7(2):8384

El receptor del factor de crecimiento broblstico (FGFR, por sus siglas en ingls) representa una familia de 4 receptores transmembrana de tipo tirosincinasa que, con diferente anidad, ligan a los factores de crecimiento de los broblastos, regulando as la diferenciacin de varias clulas de origen conjuntivo y neuroectodrmico. Adems, los factores de crecimiento de los broblastos estn implicados en la quimiotaxis, angiognesis y apoptosis de stas clulas, por lo que es un elemento clave en el normal desarrollo y crecimiento de las extremidades y del rea craneofacial. La demostracin de que el gen que codica el FGFR-3 se encuentra en la regin cromosmica 4p16.39 determin una gran catarata de hallazgos en esta rea. En 1994, dos grupos Le Merrer en el INSERM de Pars10 y Velinov en Farmington CT, EE. UU.11 concluyeron, de forma independiente, que el gen causante de la acondroplasia estaba localizado en la regin telomrica de la banda 16.3 del brazo corto del cromosoma 4. Al ano siguiente, Bellus demostr que una sustitucin de glicina por arginina en el codn 380 del receptor-3 del factor de crecimiento broblstico era el responsable de la acondroplasia12 . Mas tarde, se descubri que una mutacin en el FGFR-1 da lugar a algunas formas de la craniosinostosis de Pfeiffer, mientras que las del FGFR-2 ocasionan las craniosinostosis de Apert y Crouzon, as como otras variantes de Pfeiffer13 . Por n, se demostr que distintas mutaciones en el FGFR-3, que es clave en la osicacin endocondral y, por tanto, en la transformacin normal de cartlago en hueso, dan lugar a los trastornos de la denominada familia de la acondroplasia14 . Este importante grupo de ECO incluye la letal displasia tanatofrica, la acondroplasia y el SADDAN (acondroplasia grave con acantosis nigricans), as como la hipocondroplasia, el ms leve de estos trastornos. Sin duda, esta nueva forma de enfocar el problema de las ECO, basada en el conocimiento de sus mecanismos etiopatognicos subyacentes, abre las puertas a la clasicacin del futuro que integre morfologa y funcin. Es decir, una clasicacin con categoras basadas en la alteracin gentica-molecular de base en combinacin con criterios morfolgicos consistentes. As, es posible reagrupar las ECO en funcin de su mecanismo patognico en 7 grupos de claro signicado funcional: defectos en las protenas estructurales extracelulares, en las vas metablicas, en el plegamiento o en la degradacin de las macromolculas, en hormonas y en mecanis mos de transduccin de senal, en protenas nucleares y factores de transcripcin, en oncogenes y en genes supresores de tumores, y en el procesamiento y el metabolismo del ARN y el ADN1 . Esta eclosin de hallazgos a escala molecular ha puesto de maniesto la extrema complejidad funcional del hueso y del cartlago, con un amplio nmero de procesos celulares y vas metablicas implicados en la gnesis y el mantenimiento del esqueleto. Como resultado, aunque las manifestaciones clnicas y las tcnicas de imagen siguen siendo cruciales para el diagnstico

diferencial de las ECO, el estudio gentico y bioqumico se emplea cada vez con mayor frecuencia para lograr un diagnstico preciso. Adems, este nuevo enfoque favorece el desarrollo de tcnicas de diagnstico cada vez ms ables que, a su vez, permitirn claricar los problemas de identicacin y diferenciacin de ciertas entidades, en particular en el grupo de las disostosis, que an plantea la clasicacin de las ECO. Tambin facilita la colaboracin interdisciplinar, elemento crucial en el abordaje de unos trastornos que presentan mltiples facetas. Por ltimo, permite identicar dianas teraputicas que posibilitan la consecucin de frmacos seguros y ecaces para tratar estas afecciones todava consideradas hurfanas de una atencin que, sin duda, merecen. Bibliografa
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