INTRODUCCIN El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), es el virus ms estudiado a lo largo de la historia reciente, existe aceptacin general sobre el hecho

fundamental que desempea en el inicio, propagacin y relacin primaria en el desarrollo de un proceso patognico que condiciona el descenso en nmero de linfocitos CD4+ y que en definitiva acaba en lo que conocemos como sndrome de inmunodeficiencia humano. El SIDA es un problema de salud pblica, es una emergencia mundial y uno de los desafos ms grandes para la vida y la dignidad de los seres humanos; su importancia ha modificado la relacin entre la sociedad civil y la salud y ha dado lugar a dinmicas sociales muy importantes pues afecta a todas las personas sin distincin de su condicin econmica, edad, sexo o raza observndose adems que los habitantes de los pases en desarrollo son los ms afectados y que las mujeres, los jvenes y los nios, en particular las nias son las ms vulnerables. La pobreza, el subdesarrollo y el analfabetismo se cuentan entre los principales factores que contribuyen a la propagacin del VIH/SIDA y en un impacto perverso, ste a su vez agrava la pobreza y obstaculiza el desarrollo en muchos pases, se conoce tambin que el estigma y la discriminacin a las personas viviendo con el virus del SIDA (PVVS) son factores importantes que contribuyen a perpetuar en ellas muchas de las condiciones de exclusin social que probablemente favorecieron la adquisicin de la infeccin. A nivel internacional, los estudios realizados por el programa de las Naciones Unidas contra el Sida (Onusida), reporta que cada dos minutos se infecta una persona con el VIH y 300 fallecen a diario por esa causa. Advirte que la transmisin heterosexual v en aumento debido a la migracin, el desabasto de medicamentos, el desconocimiento sobre la enfermedad y a que las leyes para prevenir la discriminacin no se respetan; detalla que la migracin parece tener un efecto sobre la diseminacin hacia zonas rurales y entre mujeres. Hasta la fecha se tienen registrados 71, 526 casos de SIDA desde 1983 cuando se report por primera vez. De ellos 15.2% mujeres, 84.8% varones y el 2.5% son menores de 15 aos de edad. En Per, El potencial de expansin del VIH/SIDA, es enorme debido a la confluencia de factores relacionados con la disminucin en el uso de mtodos anticonceptivos modernos por cambios en las polticas pblicas, el comercio sexual activo sin proteccin y la baja percepcin de riesgo a nivel social. Lima y Callao concentran el 70-75% de los afectados; los departamentos de la Costa y Selva son los ms afectados y desde el

2 inicio de la epidemia los ms afectados son Lima, Callao, Ica, Loreto, La Libertad y Ancash.

El SIDA es una enfermedad por inmunodeficiencia causada por el VIH quien debido a su manera de reproducirse, tiene un efecto devastador en el sistema inmunolgico; mientras se reproduce, el virus destruye cada vez a ms clulas T; se refugia en los macrfagos as como tambin en las clulas T auxiliares. A medida que el VIH mata a las clulas T, que son tan importantes, la capacidad del cuerpo para luchar contra otras infecciones disminuye. Si la clula coordinadora del proceso (clula T) no funciona, las dems clulas tampoco pueden funcionar, dejando al cuerpo sin defensas ante el ataque de infecciones oportunistas. El sistema inmunolgico es una red muy compleja de clulas y sustancias qumicas. Su funcin es protegernos de microorganismos y sustancias que producen enfermedades. Las clulas del sistema inmunolgico son capaces de reconocer y destruir microorganismos. Para funcionar correctamente, el sistema inmunolgico debe coordinar con muchos tipos distintos de clulas y centenares de sustancias qumicas y puede responder de diversas maneras para atacar a los organismos invasores. Una de estas reacciones est coordinada por las clulas T ayudantes (tambin conocidas como clulas CD4) las cuales actan como un director de orquesta. Las clulas T informan a las dems clulas de lo que deben hacer. Cuando el sistema inmunolgico carece de uno o ms de sus componentes, el resultado es una enfermedad por inmunodeficiencia; estas pueden ser heredadas, adquiridas a travs de una infeccin o producidas como un efecto secundario inadvertido de frmacos tales como aqullos utilizados para tratar a los pacientes con cncer o a los pacientes que reciben trasplantes. El estudio de los mecanismos de dao inmunolgico revelan que el VIH es un virus especialmente adaptado para destruir el sistema inmune. Por otra parte, aunque la respuesta inmune es relativamente eficaz en el control de la infeccin viral, los mecanismos de escape del propio virus variabilidad, rpido establecimiento de reservorios latentes hace

3 que estos mecanismos sean insuficientes. En ltimo trmino asistimos a la enorme dificultad que representa erradicar un virus que infecta una clula central en la generacin de la respuesta inmunolgica. Sin embargo, el estudio y comprensin de estos mecanismos de dao viral y respuesta inmune frente al VIH nos permitirn disear estrategias de inmunizacin y potenciacin inmunolgica que contribuyan al control de la replicacin viral. La verdadera magnitud y distribucin de la epidemia por VIH/SIDA es posible conocerla a travs de estudios de seroprevalencia que se realizan en determinados grupos poblacionales para as cumplir con uno de los objetivos ms importantes en cuanto al conocimiento de la situacin actual de la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana. Tambin es importante determinar los avances en los reportes de diagnstico VIH/SIDA a ms corto plazo y aplicar el tratamiento antirretroviral ms adecuado de acuerdo al ciclo biolgico del virus de la inmunodeficiencia humana. En tal sentido la interrogante permanente debe ser: Cual es la situacin actual de la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana a nivel mundial?

DESARROLLO TEMTICO POR TTULOS Situacin Actual: El potencial de expansin del VIH/SIDA en el pas es enorme debido a la confluencia de factores relacionados con la disminucin en el uso de mtodos anticonceptivos modernos por cambios en las polticas pblicas, el comercio sexual activo sin proteccin y la baja percepcin de riesgo a nivel social. En el ao 2,000 la tasa de prevalencia de VIH/SIDA en el Per era de 0,20 %. El MINSA ha registrado 12,981 casos notificados desde 1,983 hasta el 2,003. Segn sus propias proyecciones el MINSA estima que hasta el 2,003 haban 76,633 personas viviendo con VIH/SIDA en el Per, de las cuales 18,000 seran mujeres y 4,500 nios y nias menores de 15 aos. El nmero de mujeres infectadas con VIH/SIDA aumenta diariamente. De acuerdo con los clculos del MINSA, el porcentaje de mujeres dentro del total de casos creci de 4 % a 20 % entre 1,987 y el 2,003.

4 La prevalencia de VIH entre las mujeres embarazadas de 15 a 24 aos ha sido calculado por tres fuentes y metodologas distintas no comparables durante la dcada de 1,990, las cuales dan como resultado tasas oscilantes de prevalencia en este grupo.

Una encuesta ms focalizada, la encuesta domiciliaria de enfermedades de transmisin sexual (ETS) y Conducta Sexual realizada por el proyecto PREVEN hall tasas de prevalencia de VIH en adultos jvenes entre 18 y 29 aos de 0,4 % en hombres y 0,1 % en mujeres en el 2,002, para 24 ciudadanos con ms de 50,000 habitantes. A nivel geogrfico, las regiones con mayor prevalencia son Ucayali, Madre de Dios, Lima y Callao. Por otro lado en el 2,003 el MINSA tiene registradas 1,974 gestantes seropositivas. El mismo ministerio estima que esta cifra presenta un subregistro altsimo, el cual se debera al velo de estigmatizacin que rodea el tema, el consecuente miedo de las mujeres a hacerse alguna prueba que permita detectar la infeccin; las bajas coberturas de control prenatal y la limitada oferta de servicios de diagnstico especialmente en reas andinas y amaznicas. El porcentaje de uso de preservativos dentro del uso de anticonceptivos en mujeres de 15 a 24 aos casi se duplic en la dcada de 1,990 en el promedio nacional y en las zonas urbanas, ms

5 no en el de las reas rurales. La utilizacin de preservativos como se ha sugerido en la discusin sobre el ODM 5, est asociada con el ejercicio del derecho a la salud sexual y reproductiva por parte de la mujer y el contexto consecuente de equidad o inequidad de gnero, con las oportunidades econmicas de la mujer, con patrones socioculturales y con los niveles de educacin. En los grupos ms excludos y los sectores de ingresos ms bajos, la utilizacin de anticonceptivos es relativamente reducida; en estos grupos el uso del preservativo tiende a ser relegado a favor del uso de mtodos ms tradicionales. En cuanto a los grupos etreos ms afectados se tiene que entre 1,983 y 1,999 cerca del 70 % del total acumulado de casos de VIH/SIDA se present en adultos de 20 a 39 aos; en ese periodo la edad mediana pas de 38 a 29 aos, por lo que se calcula que la infeccin ocurre entre los 15 y 19 aos; as dentro del grupo ms afectado se hallan las mujeres en edad y apogeo reproductivo. Esta seal de alarma v complementada por cambios en las formas principales de transmisin de la enfermedad: actualmente, el primer y segundo lugar estn ocupados respectivamente por la transmisin sexual especialmente en relaciones heterosexuales y la transmisin vertical de madre a hijo. El incremento de mujeres en edad reproductiva con seroprevalencia permite proyectar crecimientos sostenidos en el peso de la transmisin vertical.

Si bin el pas no cuenta con informacin oficial sobre el nmero de nias y nios hurfanos por causa del VIH/SIDA, el MINSA menciona la cifra de 17,000 hurfanos en el 2,001 en varios reportes. Dada la

6 estigmatizacin an persistente, estos hurfanos y hurfanas tienden a ser discriminados en sus escuelas y comunidades, incluso en algunos casos se vulnera su derecho a asistir a la escuela. El mal ha dejado de ser principalmente un problema de minoras de alto riesgo. La relacin hombre/mujer ha variado sustancialmente. El principal modo de transmisin es la va sexual (87 %) y desde 1,994 la fuente de transmisin principal se desplaz de las relaciones homosexuales a las relaciones heterosexuales .

Contexto institucional La lucha contra la epidemia del VIH/SIDA ha sido asumida por el gobierno peruano como una de sus Polticas de estado. La Ley General de Salud seala las responsabilidades de la autoridad sanitaria en la prevencin y control de las enfermedades transmisibles y la Ley No. 26626 (Ley CONTRASIDA) declara de importancia nacional la prevencin y control de VIH/SIDA y de las pautas para el tratamiento integral de las personas que tienen VIH/SIDA, incluyendo el tratamiento antiretroviral. La decimotercera poltica de Estado del acuerdo nacional tiene entre sus objetivos potenciar la promocin de la salud, la prevencin y el control de enfermedades transmisibles y crnico degenerativas. En este contexto establece la meta cuantitativa de mantener la seroprevalencia de VIH en 0,2 % en la poblacin general al 2,006. La Ley general de Salud (Ley No. 26842) en el captulo IV (Del Control Nacional e Internacional de Enfermedades transmisibles) seala que la autoridad de salud de nivel nacional es responsable de dirigir y normar las acciones destinadas a evitar la propagacin y lograr el control y la erradicacin de las enfermedades transmisibles en todo el territorio nacional ejerciendo la vigilancia epidemiolgica e inteligencia sanitaria y dictando las disposiciones correspondientes lo cual, d el soporte legal para el desarrollo de acciones de promocin, prevencin y control de enfermedades transmisibles incluyendo el VIH/SIDA y otras infecciones de transmisin sexual. La ley CONTRASIDA declara de necesidad nacional e inters pblico la lucha contra la infeccin por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) y el Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) y las Infecciones de Transmisin Sexual (ITS), as mismo establecen las pautas para la prevencin y control del VIH/SIDA y el tratamiento de las personas que viven con VIH/SIDA; sealan que toda persona con VIH/SIDA (PVVS) tiene derecho a recibir, entre otros: Atencin integral de salud continua y permanente en los establecimientos de salud del Estado. El suministro de medicamentos requeridos para el tratamiento adecuado e integral de la infeccin por el VIH/SIDA. Para ello establece la

7 gratuidad progresiva en el tratamiento antirretroviral dando prioridad a las personas en situaciones de vulnerabilidad y pobreza extrema. La provisin de recursos humanos, logsticos e infraestructura necesaria para mantener, recuperar y rehabilitar su estado de salud. En los ltimos aos ha aumentado la participacin de ONGs, agrupaciones de personas que viven con VIH, instituciones acadmicas y otras de la sociedad civil que se han organizado en la Ccoordinadora Nacional Multisectorial en Salud (CONAMUSA) en la lucha contra esta epidemia. Esta entidad obtuvo financiamiento del Fondo Mundial de Lucha contra la Malaria, tuberculosis y el VIH/SIDA por 23 millones de dlares para actividades de prevencin y control incluyendo el acceso a tratamiento de 7,000 personas en el primer ao del proyecto. Conjuntamente con este financiamiento, se ha obtenido el compromiso del gobierno de financiar el tratamiento en forma progresiva a todas las personas que lo requieran de modo que se espera que al final de los cinco aos el 100 % de los tratamientos sean financiados con fondos provenientes del tesoro pblico.

Respuesta del Ministerio de Salud Ante la expansin global del VIH/SIDA, la gran mayora de pases ha respondido ha respondido con la creacin de programas especficos para su prevencin y atencin. El alcance de estos programas est determinado en gran medida por el modelo sanitario de cada pas lo que incluye el nivel de desarrollo cientfico y tecnolgico de los servicios, la participacin social, la asgnacin de recursos, la eficiencia de la gestin y la magnitud del problema. En nuestro pas, entre 1,983 y el 2,001, la Direccin General de Salud de las Personas (DGSP) del Ministerio de Salud a travs de la Comisin Multisectorial de Lucha contra el SIDA, el Programa Especial de Control de SIDA (PECOS) y el Programa de Control de ETS y SIDA (PROCETSS) tena desde un rol normativo en el diseo de polticas, estrategias y protocolos de atencin, hasta un rol conductor en el fortalecimiento de las normas que se aplicaban en el sistema de salud. Esto implicaba un claro liderazgo en los procesos de capacitacin, logstica y comunicacin, as como el monitoreo y vigilancia de los resultados, a travs de la notificacin epidemiolgica y los estudios anuales de seroprevalencia. A partir del ao 2,001, con la reforma de la estructura de la DGSP, se crea el componente de ETS y SIDA (CETSS) quien tiene un rol exclusivamente normativo, mientras que las funciones de fortalecimiento y vigilancia fueron delegadas a otras direcciones dentro del sistema de salud, lo que ha dado lugar a una aparente prdida de la eficiencia en la respuesta a la epidemia por parte del Estado. Desde este contexto, como parte de la respuesta del Ministerio de Salud, es necesario considerar el desarrollo de los recursos humanos y

8 del presupuesto asignado, as como tambin el liderazgo asumido en el pas en la coordinacin y ejecucin de la Negociacin conjunta para el Acceso a Medicamentos Antiretrovirales de la Subregin Andina, Argentina, Mexico, Paraguay y Uruguay que es una experiencia nica en la lucha de la historia contra SIDA. Plan Nacional de Lucha Contra SIDA Desde 1,996 el pas cuenta con el Plan Nacional de Lucha Contra SIDA denominado CONTRASIDA con una primera fase 1,996 al 2,000 y luego, del 2,001 al 2,005, enmarcado dentro de los lineamientos establecidos en la Ley CONTRASIDA y su Reglamento. Es el documento doctrinario para el control de las ITS/VIH/SIDA y est encargado en el artculo 2 de la Ley N 26626. Si bien es cierto que este Plan fue elaborado por el Ministerio de Salud, desde su nivel central y coordinadores del Programa a nivel nacional, sin participacin multisectorial, sigue vigente todava y es que el que orienta las actividades del actual CETSS. Este Plan es actualizado anualmente en sus costos e indicadores y en la actualidad est siendo revisado de manera multisectorial con la participacin de la sociedad civil, a fin de obtener un Plan Nacional de Lucha contra el VIH/SIDA, para el desarrollo de acciones concertadas y conjuntas en la prevencin y atencin. Objetivos del Plan Nacional de Lucha Contra SIDA Este plan contra SIDA tiene cuatro objetivos: Disminucin de la Transmisin sexual de las ITS/VIH. disminucin de la Transfusin sangunea. Reduccin de la Transmisin vertical. Disminucin del Impacto individual, social y econmico en las PVVS. Los tres primeros objetivos han sido desarrollados con gran fuerza y con resultados bastante positivos en el manejo sindrmico de las ITS; el cuarto objetivo recin se est implementando como una respuesta a la necesidad muy urgente de las PVVS, las cuales tienen derecho a una mejor calidad de vida.

Situacin Epidemiolgica en Per VA LIBRE 2004. Lima y Callao concentran el 70-75% de los afectados. Los departamentos de la Costa y Selva son los ms afectados. Los departamentos afectados desde el inicio de la epidemia son Lima, Callao, Ica, Loreto, La Libertad y Ancash.

9 Ministerio de Salud. Segn estimaciones basadas en estadsticas del Ministerio de Salud existen aproximadamente 15 casos de personas con el VIH/SIDA.

Situacin Epidemiolgica en Pases Europeos La morbilidad y el impacto de las enfermedades de transmisin sexual se han modificado en los ltimos aos a consecuencia de varios factores; podemos afirmar que el principal de ellos, es sin duda, la epidemia del SIDA. Hoy sabemos que las ITS en general y las lceras genitales en particular, son facilitadotas de la transmisin del VIH. En los EE.UU han ocurrido cambios importantes en la epidemiologa de las ITS observndose una mayor incidencia y prevalencia en poblaciones urbanas marginales donde existe tambin una elevada tasa de drogadiccin y prostitucin. En un estudio hecho por el programa de las Naciones Unidas contra el Sida (Onusida), reporto que cada dos minutos se infecta una persona con el virus del Sida y 300 fallecen a diario por esa causa. Advirti que la transmisin heterosexual va en aumento debido a la migracin, el desabasto de medicamentos, el desconocimiento sobre la enfermedad y a que las leyes para prevenir la discriminacin no se respetan. Detallo

10 que la migracin parece tener un efecto sobre la diseminacin hacia zonas rurales y entre mujeres. En algunos pases como en Espaa, es importante el anlisis de los mecanismos de contagio de todos los casos declarados como el consumo de drogas por va parenteral (UDVP) como el ms frecuente, seguido por las prcticas homosexuales y la transmisin heterosexual. La caracterstica de ser el pas europeo con mayor incidencia en usuarios de drogas por va parenteral confiere a la epidemiologa de la infeccin unas caractersticas especiales con incremente de la transmisin heterosexual y vertical. Estudios realizados en este pais en la poblacin UDVP, se ha comprobado un 41 % de prevalencia de infeccin por el VIH. El riesgo de infeccin se encuentra entonces relacionado con el tiempo de empleo de la va intravenosa. Los casos peditricos de este pas tambin son frecuentes; es el segundo pas europeo despus de Rumana y la transmisin se produce por va vertical en el 83 % de los casos. Visin mundial, sealo que hasta la fecha se tienen registrados 71 mil 526 casos de SIDA desde 1983 cuando se reporto por primera vez. De ellos 15.2% mujeres y 84.8% varones y el 2.5% son menores de 15 aos de edad.

Manejo de las ITS. Ante el gran nmero de patgenos que pueden ser adquiridos y/o transmitidos por va sexual y debido a que con frecuencia ocurre la transmisin de varios agentes, se ha hecho un esfuerzo a nivel mundial para que se adopte un manejo de las ITS. Este manejo tambin se justifica en virtud de que muchos de los estudios de laboratorio necesarios para el diagnstico correcto de los agentes que causan ITS no son fcilmente accesibles. En este manejo, el clnico diagnostica y trata al paciente en base a un conjunto de sntomas y hallazgos y no en un padecimiento especfico. Las ITS pueden ser clsificadas por su agente etiolgico correspondiendo para cada etiologa una variedad de presentaciones clnicas o bin por sndromes clnicos correspondiendo para cada sndrome una variedad de agentes causales La importancia actual de las ITS, en particular de ITS ulcerativas radica en su capacidad de aumentar la transmitabilidad del VIH hasta en diez veces.

Virus y Clulas Los virus son organismos microscpicos formados de una tira que puede ser de cido desoxirribonuclico (ADN) o de cido ribonuclico (ARN), y

11 tienen una cubierta que funciona para fines prcticos como un medio de transporte para el virus mientras ste circula en la sangre y los fluidos del cuerpo. En el ncleo de todas las clulas, ya sean animales o vegetales, se encuentra el ADN, y dentro de l un cdigo gentico. Al descifrar dicho cdigo se obtiene la informacin necesaria para elaborar partculas indispensables para las funciones vitales de los sistemas biolgicos de cada ser viviente. Los virus no pueden reproducirse por s solos porque carecen de los elementos necesarios para elaborar nuevas partculas virales, por lo que necesitan de las clulas del cuerpo humano para utilizarlas como una especie de fbrica, y una vez utilizadas, las destruyen. El punto de partida para elaborar una partcula nueva en una clula es el ADN. El cdigo gentico se descifra en el ncleo por medio de un decodificador que lee la informacin contenida en el ADN y luego la transcribe formando una tira de ARN. Esta informacin puede transportarse fuera del ncleo de la clula para finalmente traducirse e iniciar la fabricacin de partculas nuevas.

Clasificacin: La familia de los retrovirus est constituda por virus RNA y, a su vez comprende tres subfamilias: Oncovirus, Espumavirus y Lentivirus. Pertenecen a la primera subfamilia de Oncovirus: El virus Linfotropo de clulas T humanas Tipo l (HTLV-1) con papel etiolgico en tumores malignos de clulas T (Leucemia de clulas T del adulto) que se observan de forma endmica en ciertas reas y que pudiera estar relacionado con ciertas enfermedades degenerativas del SNC como la Paraparesia Espstica Tropical y la Esclerosis Mltiple. El Virus Linfotropo de Clulas T Humanas Tipo ll (HTLV-ll ) que ha sido aislado en pacientes con una variante de leucemia de clulas peludas. A la subfamilia de los Espumavirus pertenece el virus Sincitial Humano (VSH) que se ha relacionado con procesos tales como Tiroiditis Subaguda de Quervain, Hepatitis no A, no B y enfermedad de Kawasaki. Finalmente a la familia de los lentivirus pertenecen entre otros el Virus de la Inmunodeficiencia Humana Tipo l y el Tipo ll (VIH-1 y VIH-2); establece una relacin compleja con el husped de la cual se deriva la inmunopatogenia de la enfermedad. El VIH es un virus; fu identificado en 1,983; Este es un virus linfotropo que causa una enfermedad que consiste en un cuadro de severa inmunodeficiencia debido a la cual el individuo presenta infecciones por grmenes oportunistas, neoplasias (Sarcoma de Kaposi,

12 procesos linfoproliferativos), enfermedades del sistema nervioso, etc. Esto ltimo es debido a que tiene adems un marcado tropismo por las clulas del sistema nervioso donde se comporta como un virus lento.

El Sistema Inmune se ve Infectado por el VIH Al analizar la historia natural de la infeccin por el VIH, comprobamos que tras la penetracin en el individuo, el sistema inmune responde de forma aparentemente adecuada elaborando una respuesta inmune humoral y celular que no es capaz de parar la evolucin de la infeccin; Todos los virus necesitan clulas para reproducirse. El material gentico de las clulas es el ADN (cido deoxiribonuclico) EL ADN es el cocinero y gerente de la clula. Se pasa produciendo ingredientes o substancias para controlar las funciones celulares. Cuando un virus invade o infecta una clula, usa esa clula para producir copias del virus, por lo tanto podemos decir que los virus estn incompletos. El VIH slo tiene ARN (cido ribonuclico) rodeado por una capa protectora, llamada cpside. El ARN es el material gentico del VIH. EL ARN contiene informacin necesaria que el virus necesita para hacer nuevos virus y para realizar otras funciones. Es como un men de ingredientes para una receta de cocina. Pero una receta sin ingredientes no sirve de nada. Se podra decir que el ARN es como el conjunto de reglas que el virus obedece para vivir. Los virus necesitan quien les produzca sus ingredientes para poder cocinar nuevos virus. El VIH necesita el ADN de los linfocitos CD4 para hacer ms virus. Cada tipo de virus se especializa en un tipo especfico de clulas. El virus de la influenza o gripe se especializa en las clulas de las membranas mucosas de la nariz, garganta y pulmones. El VIH se especializa en las clulas blancas de nuestro sistema inmunolgico, mejor conocidas como clulas CD4. Estas clulas son las clulas T ayudantes y controlan la respuesta del sistema inmunolgico a infecciones. El sistema inmunolgico nos protege de las enfermedades.

Como el Sistema Inmunolgico te Protege de las Enfermedades El sistema inmunolgico es una red muy compleja de clulas y sustancias qumicas. Su funcin es protegernos de microorganismos y sustancias que producen enfermedades. Las clulas del sistema inmunolgico son capaces de reconocer y destruir microorganismos. Para funcionar correctamente, el

13 sistema inmunolgico debe coordinar muchos tipos distintos de clulas y centenares de sustancias qumicas. El sistema inmunolgico puede responder de diversas maneras para atacar a los organismos invasores. Una de estas reacciones est coordinada por las clulas T ayudantes (tambin conocidas como clulas CD4) las cuales actan como un director de orquesta. Las clulas T informan a las dems clulas de lo que deben hacer. A medida que el VIH mata a las clulas T, que son tan importantes, la capacidad del cuerpo para luchar contra otras infecciones disminuye. Si la clula coordinadora del proceso (la clula T) no funciona, las dems clulas tampoco pueden funcionar, dejando al cuerpo sin defensas ante el ataque de infecciones oportunistas. Las Clulas T Coordinan Normalmente una Reaccin Inmunolgica: Debe tenerse presente que estamos hablando de tan solo una de las muchas reacciones inmunolgicas que suceden. Cualquier agente infeccioso que ingresa en el organismo husped, termina llegando al sistema linftico.

Esto puede suceder rpidamente despus de la infeccin, o no suceder hasta que el invasor empiece a reproducirse. Dentro de uno de los ndulos

14 linfticos, el virus se topa con un macrfago (literalmente: "gran comeln"). El macrfago ingiere al invasor, lo desmenuza y muestra los antgenos del virus en la superficie para que las dems clulas inmunolgicas puedan detectar esa informacin. Los antgenos son protenas especficas de cada microorganismo en particular. Los antgenos sirven como carnet de identidad que permite a nuestro sistema inmunolgico reconocer organismos invasores para destruirlos. Despus de mostrar los antgenos del virus, el macrfago emite un mensaje a la clula T ayudante para que detecte y reconozca los antgenos Este mensaje activa las clulas T e inicia la reaccin inmunolgica. La clula T, despus de haber reconocido a los antgenos, llama a las clulas B para que vengan y detecten los antgenos en la superficie del macrfago. La clula B, ahora activada, va a fabricar millones de anticuerpos. El anticuerpo es una protena cuya funcin es la de unirse con un antgeno. Cada anticuerpo es nico y posee caractersticas especficas que le permiten unirse con un antgeno en particular. Por ejemplo, un anticuerpo de viruela va a unirse con un virus de viruela y con ningn otro. Fabricamos anticuerpos en grandes cantidades porque nuestros macrfagos no son suficientes para atacar las concentraciones altas de organismos invasores. De esa manera, los anticuerpos sern ms numerosos que los invasores y as podrn eliminarlos. Los Anticuerpos se Unen a los Invasores La forma del anticuerpo embona perfectamente en el antgeno (como una llave en una cerradura). As, cuando un anticuerpo encuentra un antgeno, lo coge sin soltarlo Una vez que el anticuerpo ha atrapado a un invasor, emite una seal que dice "Cmeme a m y a mi presa" Un macrfago recibir este mensaje y vendr a comerse el complejo anticuerpo-virus y as eliminar al invasor del cuerpo. En tanto que este proceso contina, los agentes infecciosos sern cada vez menos y necesitaremos detener la batalla. Pero todas las clulas estarn activadas todava, y el sistema inmunolgico necesitar desactivarlas. Para hacer esto, otro tipo de clula T, la clula T supresora (Ts), emitir una seal que desactivar a las dems clulas. Si no existiera la clula T supresora, el sistema continuara luchando contra una enfermedad que ya no existe (y al final acabara luchando contra nuestras propias clulas).

Con el VIH este Proceso no Funciona bien. Al principio, los macrfagos reconocen al VIH, las clulas T ayudantes empiezan la reaccin, y las clulas B fabrican anticuerpos. Sin embargo, aunque son eficaces inicialmente, los anticuerpos no eliminan la infeccin.

15 Aunque un poco del VIH puede ser eliminado, la mayor parte del virus va a infectar a las clulas T ayudantes, las mismsimas clulas que deberan coordinar la lucha en contra del virus. Las clulas T infectadas se convierten en fbricas del virus, las cuales, una vez activadas, fabricarn ms virus en vez de ayudar la fabricacin de anticuerpos en contra del virus. Adems de clulas T, el VIH puede infectar otras clulas (macrfagos, clulas B, monocitos) y cruzar la barrera sangre-cerebro e infectar las clulas del sistema nervioso. La mayora de las clulas inmunolgicas no pueden cruzar esta barrera, que protege el cerebro y la espina dorsal, de forma que el VIH puede esconderse donde el sistema inmunolgico no pueda seguirlo. El sistema inmunolgico es muy complejo, y muchos de sus procesos estn todava por descubrirse. Esta breve explicacin de la reaccin inmunolgica coordinada por las clulas T te ayudar a entender cuestiones relacionadas a los tratamiento y seguimiento clnico. Algunas de las pruebas practicadas en los pacientes infectados con VIH demuestran el nivel de funcionamiento del sistema inmunolgico. El seguimiento y monitoreo tempranos son importantsimos en el tratamiento del VIH. Infeccin de Rservorios Se ha demostrado que adems de linfocitos, el VIH puede infectar otros tipos celulares en sistema nervioso central (SNC). Debido a la baja permeabilidad de la barrera hematoenceflica a determinados frmacos y el carcter de "zona inmunolgicamente restringida" del SNC, ste podra constituir un reservorio de gran importancia en cuanto a replicacin viral y generacin de variantes resistentes a frmacos.

El VIH y las Clulas CD4 La estructura del VIH es parecida a la de otros virus El VIH, como los dems virus, tiene protenas especficas particulares que se llaman antgenos. Estos antgenos cumplen varias funciones en la reproduccin de un virus. En el caso del VIH, dos antgenos, el gp120 y el gp41, permiten al virus conectarse a las clulas T e infectarlas. Estos antgenos se encuentran en la superficie del virus. El VIH est formado por una tira doble de ARN y su cubierta la conforman elementos denominados glucoprotenas que por su forma tienen gran afinidad por una estructura de la cubierta de los linfocitos CD4, llamada

16 receptor. Existen varias glicoprotenas en la cubierta del VIH, las ms importantes son la glicoprotena 120, 160 y 41; la glucoprotena que se pega al receptor de los linfocitos CD4 es la 120. Los linfocitos son un grupo de glbulos blancos que se encargan de la defensa del organismo contra algunos grmenes como los denominados ``oportunistas'' El virus, a travs de la glicoprotena gp120, se une al receptor CD4 que se encuentra en la superficie de varias clulas humanas como clulas B, monocitos y otras pero muy especialmente en determinados linfocitos y en macrfagos. Las clulas T son el blanco principal del VIH en la sangre y actan como el anfitrin que el virus necesita para reproducirse. mientras que el papel de los macrfagos en la multiplicacin del virus no se conoce muy bin, se sabe que suponen un excelente transporte del virus para llegar a otras estructuras y muy concretamente al sistema nerviosos central.

Glicoprotena gp120 y Receptor CD4 El conocimiento del ciclo vital del virus se ha ido perfeccionando ltimamente; el receptor CD4 es una protena en la superficie de la clula T. El antgeno gp120 del virus es la imagen idntica del CD4. Cuando un VIH choca con una clula T, el gp120 del virus se conecta al receptor CD4 de la clula T; por eso, el CD4 se llama punto receptor del VIH. Para invadir una clula CD4, el VIH necesita adherirse o encajarse en ella. Este proceso se conoce como fusin. Para eso usa dos receptores: el receptor CD4 y su co-receptor. Las clulas CD4 se conocen de esa manera porque tienen el receptor CD4. Estos receptores son como unos candados. El VIH en su cubierta tiene unas protenas que son afines con el receptor CD4. Estas protenas funcionan como llaves que encajan en los receptores. Las llaves del VIH son especficas para los receptores de las CD4, no encajan en otras clulas del cuerpo. Con sus llaves el VIH puede abrir los candados de la CD 4 e invadir la clula. El VIH deposita en la clula su ARN (su men de ingredientes) adems de sus enzimas o ayudantes. Estas enzimas son la intregrasa, la transcriptasa reversa y la proteasa. La adsorcin del virus. Resulta fundamental para la infeccin y explica porque no todas las clulas son susceptibles, y sobre todo porqu es el hombre el husped del virus. Una vez producida esta fase de adhesin que depende de la gp120 y muy especialmente del anillo V3, se produce un cambio a distancia que afecta a la protena transmembrana gp41 que cambia en su disposicin espacial proporcionando la fusin que permitir la penetracin del contenido viral en la clula; por lo tanto se produce fusin por Intermedio de la molcula gp41. Cuando el VIH logra conectarse a la clula T, una vez adherido, el VIH se deshace de la cubierta proteica de la cpside para poder ingresar al linfocito; una vez dentro de la clula, el siguiente paso es inyectar su

17 ncleo en la clula. Este ncleo del virus contiene el ARN del virus y la transcriptasa inversa. Retrotranscriptasa, DNA Polimerasa o Transcriptasa Inversa La clula T posee un ncleo que contiene material gentico en forma de ADN (cido desoxirribonucleico) que contiene toda la informacin necesaria para el funcionamiento de la clula. La diferencia entre el ARN y el ADN es que el primero es un solo hilo de material gentico y el segundo es un hilo doble. Esta diferencia es importantsima en el proceso de infeccin de la clula T por el VIH. Para infectar a la clula T completamente, el ARN del virus debe entrar al ncleo de la clula (donde puede cambiar las reglas de la clula T y convertirla en una fbrica del virus). Pero, para que esto pase, debe tener lugar antes una transformacin importante. Lo primero que hace despus de infectar la clula es traducir su ARN a una forma que el ADN de la clula pueda entender, cambiando su forma de un solo hilo o hlice a una doble hlice. El ADN tiene dos hlices. El VIH logra esta transformacin usando una enzima o ayudante llamada transcriptasa reversa. El ARN transformado se conoce como ADN-VIH. El proceso es conocido como transcripcin reversa. Una caracterstica fundamental del VIH es la de poseer una retrotranscriptasa, DNA polimerasa o transcriptasa inversa (que significa "escribir al revs"); quien una vez en la clula, es capaz de transformar el RNA del virus en DNA proviral, fundamental para la reproduccin del virus dentro de la clula T. La transcriptasa inversa, acta como una especie de decodificador. Una vez en el interior de ste, aunque sin entrar todava al ncleo, el ARN se transcribe a ADN en un primer paso que se llama transcripcin inversa. El ADN viral est entonces listo para entrar al ncleo de la clula donde se combina con el ADN de la clula que ha invadido; a partir de este momento la clula abandona sus funciones habituales para dedicarse a la produccin de partculas virales. Normalmente, el ncleo de la clula T se comunica con las dems partes de la clula usando su ADN y convirtindolo en ARN y mandndolo fuera del ncleo. (En todas nuestras clulas el ARN acta como mensajero entre el ncleo y el resto de la clula. El ADN fabrica ARN y lo manda fuera a llevar rdenes.) El pasaporte del material gentico para salir del ncleo es convertirse en ARN de un solo hilo. De igual modo, para entrar, el pasaporte es convertirse en ADN de doble hilo. El ARN del virus debe convertirse en ADN para poder llegar al ncleo. La transcriptasa inversa permite al ARN tomar material de la clula y escribir al revs un doble hilo de ADN. Integracin

18 La meta del VIH es infiltrar su men de ingredientes al cocinero ADN, para que ste produzca ms VIH. Para lograrlo, deber integrar su ADN-VIH a la lista de ingredientes del cocinero. Pero el cocinero o ADN est protegido en el ncleo de la clula. El ncleo es como la cocina de la clula donde el ADN produce substancias que nos ayudan a combatir enfermedades. Para entrar al ncleo e integrar su ADN-VIH al ADN cocinero, el VIH usa otra enzima conocida como integrasa. El ADN del virus, ya transformado, se introducir en el ncleo de la clula T y se aunar al material gentico de la clula T (un proceso similar a un "virus" en el programa de una computadora) A partir de entonces, si la clula T es activada, no funcionar como es debido, sino como una fbrica de nuevos virus. En esta etapa, pueden pasar varias cosas. Este virus nuevo (el "provirus") puede permanecer inactivo por mucho tiempo sin empezar a fabricar ms virus. O bien, puede dividirse en dos provirus (mitosis). O bien, si es activado, el provirus puede fabricar ms virus que van a salir de la clula, llegando a destruirla. Transcripcin El nuevo ADN clular (cocinero) tiene ahora pedazos del VIH en su lista de ingredientes, por lo que el ADN combinado ya con informacin del virus se transcribe nuevamente a ARN dentro del ncleo usando una de sus enzimas celulares para producir ARN-VIH y otras hlices sencillas de ARN conocidas como ARN mensajero (mARN), necesarias para producir nuevos virus de VIH. En esencia, el cocinero es controlado por el VIH; el VIH es el nuevo gerente. Su funcin ya no es protegernos si no producir ms VIH. Este proceso de producir hlices sencillas partiendo del material gentico de hlices dobles es conocido como transcripcin; sin embargo, el producir hlices dobles de hlices sencillas se conoce como transcripcin reversa o inversa). La informacin sale al resto de la clula donde se inicia la fabricacin de partculas virales, incluyendo tanto ARN nuevo como partculas de la cubierta que posteriormente se ensamblan como si fueran automviles en esta microfbrica. Al salir del ncleo las tiras de ARN que se forman son muy largas y no funcionan bien, por lo que deben ser cortadas en tiras ms pequeas antes de ensamblarse; este corte lo efecta una enzima llamada proteasa del VIH. El virus completo se ensambla an dentro de la clula y cuando es liberado ocasiona la ruptura de la superficie de la clula que finalmente producir la muerte del linfocito. Fuera del linfocito, el VIH an debe madurar antes de infectar nuevos linfocitos. Traduccin

19 Las enzimas de la clula CD4 de manera natural expulsan o sacan las hlices de mARN y ARN-VIH de ncleo celular. Ya afuera del ncleo, el VIH usa el mecanismo natural de la clula para crear protenas, y el men de ingredientes en el mARN para producir piezas del virus como las protenas que formarn su cubierta e interior y las enzimas ayudantes que formarn nuevos virus. Maduracin, Ensamblaje y Brote Las protenas bsicas del VIH producidas durante el proceso de traduccin todava no forman un virus. Para eso el VIH tiene que dividir el mARN en pequeas piezas o protenas para hacerlo til. Esto se logra con la ayuda de una enzima del VIH conocida como proteasa. Las largas cadenas de protenas emigran hacia la membrana o corteza de la clula y comienzan a reensamblarse, creando un virus de VIH inmaduro. Este VIH inmaduro brota de la clula y se lleva parte de la membrana celular. Esto daa la clula CD4 y eventualmente causa que muera despus de haber creado muchas copias del VIH. Este nuevo virus es totalmente funcional. El VIH busca una nueva clula CD4, la invade y el ciclo comienza de nuevo. El tiempo aproximado que tarda un VIH desde que se introduce al linfocito hasta que se reproduce, madura e infecta a un nuevo linfocito, es de 2.6 das. El Contacto Sexual Como Va de Transmisin La concentracin de un virus tanto en el smen como en las secreciones vaginales, se encuentra en general en relacin con las fases de la infeccin antes mencionadas y por lo tanto con la concentracin en sangre. En un caso como en el otro, la infectividad parece estar ligada a la presencia de clulas infectadas ms que a la presencia de virus libres en el lquido biolgico; esto explicara la razn por el que la transmisin de la infeccin es ms eficaz en los individuos con enfermedades venreas concomitantes en los que la presencia de clulas sera mayor, igualmente; sta sera una de las explicaciones de la mayor eficacia de la transmisin heterosexual del SIDA en pases del tercer mundo en los que encontramos mayor presencia concomitante de otras infecciones venreas. En lo que se refiere a la inseminacin artificial, la infeccin a la mujer se ha producido cuando no se haban separado los espermatozoides del resto de las clulas, por otra parte es infrecuente, que las relaciones sexuales oralgenitales causen la infeccin. El uso de preservativos ha demostrado ser un sistema de barrera muy eficaz para evitar la transmisin del virus, tanto en investigaciones de laboratorio como en estudios epidemiolgicos. Sin

20 embargo, el empleo de productos espermicidas para la inactivacin del VIH no se ha probado de utilidad.

Va Vertical Madre-Hijo La transmisin por esta va es muy variable y puede llegar a ser hasta del 60 por 100 (media del 15-30 por 100) aunque esta variabilidad expresa probablemente la variabilidad de la poblacin estudiada. En Espaa esta cifre es del 25,6 por 100. Como se ha estudiado con anterioridad, es la cantidad de virus y probablemente su virulencia los factores que intervienen en la eficacia de la transmisin. Si el estudio epidemiolgico se realiza en un colectivo con alto porcentaje de madres en periodo sintomtico de la enfermedad, obtendremos unos valores altos de transmisin. Se ha comprobado que las mujeres con antgeno p24 en sangre, son un nmero de clulas CD4 inferior a 700/mm3 con una relacin CD4 / CD8 inferior a 0,6 sern ms proclives a transmitir la infeccin a los recin nacidos. Recientemente se han obtenido resultados muy interesantes con el tratamiento con zidovudina de la madre gestante que disminuir el riesgo de transmisin al feto. Los anticuerpos del tipo IgG de la madre atraviesan la placenta y son probablemente responsables de cierta proteccin. El momento de la transmisin ha sido investigada y se calculaba que aproximadamente la mitad de los recin nacidos se infectan durante el embarazo y la otra mitad durante el parto o ms raramente a travs de la leche materna. La nutricin por leche materna incrementa el riesgo de transmisin de la infeccin. No se ha encontrado diferencia significativa en la transmisin del virus cuando el parto se realiza a travs de cesrea por lo que no se recomienda esta intervencin. En la gran mayora de los casos, los nios desarrollan al cabo de pocos aos sintomatologa de SIDA, no obstante en algunas ocasiones y por causas no conocidas se ha encontrado aclaracin del virus al cabo de pocos meses; las posibilidades que se exploran son: Se trata de una caracterstica especfica del virus en particular. Se trata de una especial situacin inmune del recin nacido; esta posibilidad resultara sorprendente dada la inmadurez del sistema inmune. La presencia simultanea en el recin nacido del antgeno viral y de los anticuerpos IgG maternos podra explicar la inmunogenicidad sin la infeccin. En cualquier caso, no cabe duda del enorme inters de estos hallazgos que indican la posibilidad de recuperarse de una infeccin por el VIH y que podran servir para evitar la transmisin vertical y para la obtencin de una vacuna eficaz. Presencia del Virus en otros Humores

21 El VIH ha sido detectado en otros humores tales como la saliva, orina, sudor, etc; sin embargo la rareza de su presencia y la baja concentracin viral en el caso de que se encuentre, hacen muy importante su participacin en la epidemiologa de la infeccin. Otros casos como la presencia en altas concentraciones del virus en el lquido cefalorraqudeo, tampoco tienen trascendencia epidemiolgica por no tratarse de una fuente de contagio. Un caso aparte sera la leche materna, especialmente en el caso de que la madre haya sido infectada muy recientemente (alta carga viral y ausencia total de anticuerpos bloqueantes frente al virus). Este problema es especialmente dramtico en los pases del Tercer Mundo en los que no existe alternativa a la leche materna para la nutricin del recin nacido. Riesgo Ocupacional de los Sanitarios El centro para el control de Enfermedades (CDC) en Estados Unidos, obtena resultados de ms de 100,000 personas con SIDA y datos de su ocupacin; en el 4,8 % de los casos se trataba de trabajadores sanitarios y en tres casos (menos del 1 %) los trabajadores seroconvirtieron (desarrollaron anticuerpos especficos frente al virus tras la exposicin). De un total de 28 trabajadores sanitarios que han seroconvertido en USA tras la exposicin al virus, en la mayora de los casos se trataba de trabajadores de laboratorio, lo que indica que el manejo de sangre o suero presenta un riesgo indudable que conviene tener presente. A partir de estos datos se dispone de cifras de riesgo de adquirir la infeccin tras la exposicin percutnea (pinchazo, corte con bistur, etc. ) que es aproximadamente del 0,3 % (es decir tres individuos de cada mil que sufren el accidente desarrollaran la infeccin), aunque estos datos deben manejarse con precaucin ya que depende de muchos factores (tipo de accidente, cantidad de sangre inoculada, profundidad del pinchazo, momento de la evolucin clnica del paciente con ,o que conlleva de concentracin viral en la sangre, etc). Los productos ms utilizados para la inactivacin del VIH son la solucin de hipoclorito sdico al 0,5-1 % y el glutaraldehdo al 2 %. El virus es igualmente sensible al calor. Mecanismo de Inmunosupresin y Destruccin Linfocitaria La destruccin de los linfocitos CD4 representa el acontecimiento ms grave de la infeccin por el VIH. Esta destruccin es en gran medida una consecuencia directa de la replicacin viral debido a que algunas protenas del virus son extremadamente txicas para la clula. Sin embargo, algunos trabajos han demostrado que adems de esta destruccin "directa" por la infeccin viral, en determinadas condiciones el VIH podra tambin destruir clulas no infectadas porque algunas de sus protenas son tambin "txicas" cuando interaccionan con los receptores de los linfocitos desde el exterior de la clula. Por otra parte, datos recientes demuestran que el VIH bloquea el proceso de "regeneracin " o sntesis de nuevos linfocitos CD4 impidiendo as la reconstruccin del sistema inmunolgico. Cuanto ms

22 estudiamos los mecanismos de destruccin linfocitarios encontramos que el VIH es un virus especialmente capaz de destruir y bloquear la respuesta inmunolgica, lo que impide por una parte que el sistema inmune pueda eliminar el virus del organismo y por otra que este sistema inmunosuprimido no sea capaz de luchar frente a otro tipo de infecciones. Historia Natural de la Enfermedad La historia natural de la enfermedad comprende tres etapas: 1. Primoinfeccin; 2. Fase asintomtica prolongada de duracin variable entre 8 y 12 aos y 3. Fase de inmunodeficiencia instaurada en la cual aparecen todas las complicaciones infecciosas, tumorales, etc Ciclo de Infeccin del VIH En la transmisin por va sexual las primeras clulas diana del virus son las clulas presentadoras de antgeno y los linfocitos de la submucosa rectal y vaginal. En este microambiente se producen fenmenos de activacin linfocitaria y presentacin antignica que facilitan enormemente la infeccin viral. Sin embargo, a nivel de las clulas epiteliales de la mucosa se producen tambin factores supresores y en concreto una quimiocina denominada SDF-1 que bloquea parcialmente la infeccin por el VIH. Una vez que se produce esta infeccin de la "primera estacin" en la submucosa, la diseminacin viral es inmediata y explosiva. En apenas 72 horas se detecta ya un gran nmero de linfocitos infectados en todos los ganglios linfticos del organismo en niveles similares a los observados en la fase crnica de la infeccin. Se establece de esta manera muy rpidamente una infeccin crnica en la que el virus se acantona principalmente en los rganos linfoides. Los rganos linfoides representan el gran reservorio donde se producen los fenmenos de infeccin y propagacin del VIH. En el estudio de los ganglios linfticos se observa una enorme cantidad de virus fuera de las clulas, que se disponen alrededor de las clulas dendrticas, en estrecho contacto con linfocitos a los que infectan. Una pequea proporcin de los linfocitos infectados replican activamente el virus y son los responsables de la ingente produccin de virion es observada en el paciente infectado. Los modelos matemticos estiman que diariamente se producen en un sujeto infectado entre mil y diez mil millones de partculas virales y millones de linfocitos CD4 son destruidos, lo que demuestra que el VIH presenta una cintica de replicacin extremadamente agresiva. Los virus generados infectan a su vez linfocitos activados, especialmente aquellos que se encuentran en estadio de divisin para "regenerar" los linfocitos destruidos. Simultneamente a este compartimento activo desde el punto de vista de produccin de virus, existe un compartimento linfocitario mayoritario en el que el virus permanece "dormido", en un estado de latencia absoluta, sin que se conozca con precisin la cintica de transicin de estas clulas

23 latentes al estado de replicacin activa. Este compartimento de linfocitos latentemente infectados representa un mecanismo de persistencia muy importante y un enorme obstculo para conseguir la erradicacin del VIH ya que estas clulas no son reconocidas como infectadas por el sistema inmune y escapan a su accin.

Estrategia de Adaptacin del VIH La estrategia de adaptacin del VIH al entorno celular de los linfocitos CD4 se basa en que la replicacin viral depende de factores celulares que son inducidos slo cuando la clula es activada. De esta manera, el linfocito CD4 representa un doble nicho ecolgico en el ciclo biolgico del VIH: en estado de reposo celular permite la latencia viral al carecer de los factores necesarios para permitir la replicacin del VIH; por el contrario, la activacin celular induce en el linfocito CD4 las protenas necesarias para iniciar la replicacin del VIH transformndose as en una clula altamente permisiva que produce decenas de miles de partculas virales. Este fenmeno de reactivacin a partir del estado de latencia proviral es extraordinariamente rpido y agresivo y se ha estimado que tras la activacin linfocitaria, en dos horas se produce la sntesis de todas las protenas virales en la clula, detectndose viriones viables fuera de la clula entre 4 y 6 horas despus de la reaccin.

El virus puede estar libre en el plasma y secreciones pero se halla en cantidades abundantes dentro de las clulas, de ah que los productos que contengan clulas (sangre) sean muy contagiantes. El riesgo de adquisicin tambin depende del nmero de receptores CD4 que exista en la superficie de contacto entre el virus y el organismo. Estos existen en grandes cantidades en las lceras genitales, y el camino que sigue el virus a travs de vasos linfticos, acaba en las clulas

Paso 1: Unin Paso 2: Transc reversa Paso 3: Integra

24 dendrticas foliculares. Estas lceras se pueden producir en relacin a una infeccin por Chlamydia spp. Herpes simple Neisseria gonorrhoeae. Tambin se ha sugerido que en reas donde la transmisin heterosexual es muy prevalerte, las infecciones por Treponema o Haemophylus ducrey tienen un papel muy importante en facilitar la adquisicin de infeccin por VIH. Estos dos microorganismos producen en fase aguda de infeccin, aparicin de gran nmero de linfocitos y clulas mononucleadas CD4+ en las lesiones. La transmisin de la infeccin se encuentra en relacin con dos importantes aspectos: La concentracin de partculas vricas en lquidos biolgicos y la virulencia del patgeno; si bin se ha establecido con claridad la importancia del primer factor (a mayor concentracin viral es ms probable la infeccin), el segundo factor necesita ulteriores confirmaciones. Las vas principales de transmisin del virus son bien conocidas: La sangre y sus productos; el contacto sexual y la va vertical madre Hijo.

Sangre y sus Productos como Va de Transmisin La concentracin del virus en la sangre de los individuos infectados es muy variable, aunque parece claro que en todos los estados de la infeccin podemos encontrar virus libres en el suero. Durante la Primoinfeccin (fase aguda) encontraremos una carga viral evidente que va disminuyendo, probablemente debido a una respuesta inmune del husped (respuesta inmune que no es suficiente para eliminar al virus). Posteriormente y tras un periodo de latencia ms o menos largo, aparece un periodo sintomtico en el que la carga viral vuelve otra vez a ser muy elevada; por lo tanto desde un punto de vista del contagio los periodos de mayor riesgo seran el agudo y el sintomtico. El anlisis sistemtico de todas las donaciones de sangre, ha hecho disminuir de forma espectacular la transmisin de la infeccin a travs de transfusiones aunque se siguen observando en algunos casos de negligencia. La transmisin a travs de productos sanguneos se ha producido especialmente en el caso de hemoflicos que reciben sangre o factores de coagulacin (factor Vlll y factor IX) no tratados por calor. En este caso se trata de virus libre ya que estas preparaciones estaban desprovistas de clulas. En la actualidad el calentamiento de estos productos a temperaturas superiores a los 60C, evita la infeccin. En estos momentos y de forma muy especial, en nuestro pas, el compartir agujas y jeringuillas en usuarios de drogas por va parenteral (UDVP) es el mecanismo fundamental de transmisin de la infeccin. Ciertamente no se puede uno imaginar un mecanismo ms eficiente que utilizar la misma

25 jeringuilla y aguja en una poblacin de individuos con elevada incidencia de infeccin. La educacin sanitaria, el apoyo de la familia y la sociedad es imprescindible para evitar y tratar la infeccin. Aspectos clnicos de la infeccin El virus de la inmunodeficiencia humana es el virus ms estudiado a lo largo de la historia reciente; existen gran nmero de aportaciones que han podido precisar de una forma exhaustiva sus caractersticas genticas y gran parte de sus protenas constituyentes ms importantes. Existe aceptacin general sobre el hecho de que el VIH tiene un papel fundamental en el inicio, propagacin y relacin primaria con el desarrollo del proceso patognico que acaba condicionando el descenso en nmero de linfocitos CD4 y que, en definitiva acaba en lo que conocemos como sndrome de inmunodeficiencia humano. El riesgo de adquisicin de la infeccin depende de diversos factores; el virus puede estar libre en diversa cuanta en el plasma o en secreciones pero se halla en cantidades abundantes dentro de las clulas, de ah que los productos que las contienen (sangre, secreciones genitales) sean los mas contagiantes. Desde el punto de vista de evolucin de actividad virolgica/clnica, la enfermedad consta de diversas fases: Una fase aguda en la cual la viremia es elevada; a continuacin tiene lugar el atropamiento de viriones por las clulas dendrticas foliculares (CDF) en los ganglios linfticos donde tiene lugar la expresin del virus y la viremia es escasa. Una fase intermedia muy prolongada en el tiempo con viremia escasa. Fase final en la cual tiene lugar la destruccin del sistema inmune y de la estructura normal del ganglio linftico; en ella se detecta de nuevo un importante incremento de la viremia.

Rapidez en el establecimiento de la infeccin El establecimiento de la infeccin por el VIH despus de su inoculacin en el organismo por va sexual es un proceso muy rpido. Esta rapidez de instauracin de estos reservorios, antes de que la respuesta inmune especfica se desencadene es un obstculo mayor para el control de la replicacin viral ya que el virus se establecer en los linfocitos infectados en los que "persistir" a pesar de una respuesta inmune especfica.

26 Fase aguda de la infeccin Tras la primera interaccin del virus con el organismo y el desarrollo de la respuesta inmune, la viremia cae en forma rpida y marcada pero esta inmunidad generada es ineficaz y se muestra inadecuada para suprimir la replicacin viral en forma completa ya que la expresin del virus persiste en los ganglios linfticos aun cuando como se ha dicho, la viremia es escasa o indetectable en las clulas mononucleares de sangre perifrica (CMSP), por ello aunque no exista sndrome clnico detectable, los acontecimientos probablemente son similares o idnticos Es llamativo como punto fundamental, que si bin, se han detectado virus en clulas mononucleadas, la carga viral medida en CMSP es porcentualmente ms bien baja durante el tiempo en que el paciente permanece asintomtico, en el que sus linfocitos CD4 se van deteriorando progresivamente. Sin embargo la carga viral en el tejido linfoide es mucho ms intensa que en CMSP y de hecho puede llegar a ser muy elevada. Debemos pues considerar la existencia de mecanismos adicionales de inmuno disrregulacin importantes asociados a la infeccin por VIH. Si bin la infeccin primaria de la infeccin por VIH es en la mayor parte de casos, asintomtica, otros pacientes desarrollan signos de enfermedad. Aunque no est claramente demostrado parece probable que tenga importancia en este sentido la cuanta del inculo, el perfil de virulencia de la cepa o cepas de VIH infectantes y/o las caractersticas propias del sistema inmune del paciente. Tras la adquisicin el virus se disemina por todo el organismo; generalmente en los casos sintomticos, a las 2 a 6 semanas del contagio, tiene lugar un sndrome mononuclesido inespecfico o un sndrome neurolgico como expresin de la diseminacin del virus al sistema nervioso. La sintomatologa es autolimitada y cede espontneamente en unas semanas coincidiendo con el desarrollo de la respuesta humoral (aparicin de anticuerpos especficos). Se ha sugerido que los pacientes con infeccin primaria sintomtica, podran tener una ms rpida evolucin a formas avanzadas de la enfermedad. El rasgo fundamental del conjunto de sntomas que pueden aparecer es la inespecificidad; suele tratarse de un cuadro febril con sudoracin, astenia, mialgias, cefalea y alteraciones gastrointestinales. Es frecuente que el paciente experimente dolor farngeo espontneo o con la deglucin; en algunas ocasiones se detecta la existencia de lceras en mucosa oral. Aunque la incidencia es difcil de establecer, en los casos sintomticos no es infrecuente el desarrollo de un sndrome mononuclesido. Un 50 a 75 % de los pacientes desarrolla rash cutneo generalmente macular que afecta el tronco y tiende a extenderse a extremidades y cede en aproximadamente una semana, en raras ocasiones se sigue de descamacin en palmas y plantas. En un 75 % de los casos de infeccin primaria se detecta linfadenopata generalizada y no es infrecuente el desarrollo de esplenomegalia y

27 hepatomegalia; el paciente puede desarrollar hepatitis aguda transitoria con variables incrementos de transaminasas que revierten en pocas semanas. Se han descrito diversos cuadros neurolgicos asociados a la infeccin primaria, los ms descritos son meningitis asptica o meningoencefalitis, parlisis facial, mielitis aguda o neuropata perifrica sensitivo motora. Rara vez el paciente desarrolla encefalopata aguda que cursa con alteraciones de carcter, convulsiones, disfuncin vesical y cuadro confusional. Es fundamental indicar que en esta fase existe una inmunodeficencia transitoria y de forma aislada se han descrito casos de candidiasis esofgica o infecciones agudas aadidas por citomegalovirus. Desde el punto de vista virolgico, esta fase se caracteriza por una intensa viremia detectable en plasma y CMSP. El virus tambin se puede detectar a partir de lquido cefalorraqudeo. Es constante la presencia del antgeno p24 en suero. A medida que se desarrolla la respuesta inmune y aparecen anticuerpos frente al VIH, la viremia decae y el cuadro clnico tiende a remitir pasadas tres a seis semanas. Periodo de latencia En el denominado periodo de latencia, la enfermedad se desarrolla a lo largo de aos. En la gran mayora de los pacientes tiene lugar un deterioro lentamente progresivo de la inmunidad que se manifiesta fundamentalmente en forma de descenso de linfocitos CD4 . en realidad aunque un paciente siempre tiene muchas ms clulas infectadas que no expresan de forma detectable RNAm o protenas virales, que clulas en las cuales se detecte expresin viral, nunca hay realmente un estado de completa latencia virolgica (medida como ausencia de expresin viral). El descenso en las cifras de linfocitos CD4 tiene lugar aunque no existan grandes incrementos en plasma de concentracin de virus. La multiplicacin de virus en ganglios junto al conjunto de eventos inmunolgicos que se producen en relacin directa o indirecta con el virus, claramente inciden en el descenso en nmero y funcin de linfocitos CD4 en este periodo de latencia. La linfadenopata masiva traduce un vigoroso intento por parte del organismo de desarrollar una respuesta inmune en el tejido linftico, adecuada frente al virus pero que de hecho, resulta ineficaz en su fin ltimo de frenar el proceso. La enfermedad es funcin de la interaccin de dos grupos de factores: el tipo de comportamiento del sistema inmune de la persona infectada (regulado y controlado geneticamente) y factores del propio virus que son caractersticos de la propia especie o mejor decir cuasiespecies de virus que infectan al paciente. En este sentido, se conoce la existencia de diversas cuasiespecies (formas muy similares de VIH pero con diferencias genmicas ms o menos puntuales que tienen la capacidad de adaptarse a diferentes situaciones biolgicas de forma diferente; eso permite al virus evitar determinados mecanismos defensivos (especficos o inespecficos) normales del organismo.

28 Otro hecho que parece fundamental es la interaccin de la protena gp 120 del virus con las clulas del sistema inmune. Esta protena que constituye la envoltura externa del virus y le permite fijarse al receptor CD4 (principal receptor de la clula T helper) existente en la superficie del linfocitos, monocitos, macrfagos y otros tipos celulares. La funcin normal de la protena CD4, es estabilizar el receptor de la clula T durante el momento del reconocimiento del antgeno presentado por el monocito. Esta protena existe en menor cantidad en otras clulas del organismo como las clulas progenitoras de la mdula sea (este es un hecho fundamental) y en las clulas dendrticas foliculares de ganglios linfticos donde es muy abundante. Una vez que se ha producido DNA proviral, se puede seguir la sntesis de protenas de VIH y la formacin de nuevos virus infecciosos, o bin se puede integrar en el DNA de clulas infectadas y permanecer silente y latente durante prolongados periodos de tiempo. Probablemente en la misma puerta de entrada y con ayuda de una integrasa, el DNA proviral , se integra en el ncleo de las clulas como un provirus. A partir de ah tiene lugar la replicacin y el desarrollo de nuevos viriones que se dirigen a los ganglios linfticos y a la circulacin general detectndose una intensa viremia y altas tazas de antgeno p24. Los macrfagos podran contribuir a este fenmeno y tras fagocitar directamente al virus, diseminar la infeccin por el organismo. En esta fase se detecta tambin un importante ascenso en el nmero de linfocitos CD8 y linfadenopata y el paciente puede o no desarrollar sntomas de enfermedad aguda (fiebre, rash cutneo, meningitis, etc). De hecho a las tres a seis semanas del contagio aparecen anticuerpos detectables en suero (primero de tipo IgM y luego IgG) luego pasadas unas semanas o meses, cae progresivamente la viremia y el paciente entra en la fase asintomtica.

Papel de los ganglios linfticos Cada vez est ms claramente aceptado el papel de los ganglios linfticos en la funcin de reservorios y de hacer frente a la batalla de la infeccin a lo largo de los aos y tras la infeccin primaria. El virus es muy abundante en los centros germinales de los ganglios linfticos en la fase asintomtica en el seno de estos centros germinales hay abundancia de CDF. Estas son clulas grandes con prolongaciones radiculadas, invaginaciones y pliegues lo cual incrementa su superficie, por tanto existe en ellas gran cantidad de protena CD4. Los intersticios de estas clulas sirven como zonas de atrapamiento de agentes infecciosos para las clulas T y mononucleadas en la fase previa a ser fagocitadas y destrudas. Las CDF son ricas en receptores Fc para ligar inmunocomplejos, esta caracterstica que en condiciones normales es positivo para el organismo, .en el caso de infeccin por VIH, el virus se une a la protena CD 4 de clulas T y el resultado es que las CDF estn tremendamente cargadas de viriones

29 facilitndose que los linfocitos CD4 tambin. que se acercan, sean infectados

Es posible que en la fase de infeccin precoz, el nmero de viriones que infecta los CD4 es proporcionalmente pequeo ya que aunque el RNA est integrado en forma de DNA proviral, no d lugar a RNAm necesario para la produccin de la progenie viral. Defensa Relativa del Husped La respuesta humoral del husped hace descender la viremia, permaneciendo la mayor parte de los virus en los ganglios linfticos donde tiene lugar un fenmeno de secuestro del virus en el sistema linftico (en centros germinales y CDF); ello conlleva a una estimulacin adecuada del sistema inmune a la que se sigue una desregulacin de citoquinas proinflamatorias detectndose incremento de IL-6, FNT.alfa, etc. Se ha visto que en cultivos celulares, estas citoquinas incrementan la expresin de VIH. En cualquier caso, tras el desarrollo de la respuesta inmune, a pesar de que la viremia cae en forma rpida y marcada, la inmunidad generada es ineficaz resultando inadecuada para suprimir la replicacin viral de forma completa, ya que la expresin del virus persiste en ganglios linfticos aun cuando la viremia sea escasa o indetectable en CMSP, por ello aunque no exista sndrome clnico detectable y el paciente est asintomtico, la enfermedad persiste y se ingresa al denominado periodo de latencia. Esta fase de la enfermedad se desarrolla a lo largo de aos; en la mayora de los pacientes tiene lugar un deterioro lentamente progresivo de la inmunidad que se manifiesta fundamentalmente en forma de una tendencia al descenso lentamente progresivo de linfocitos CD4. Probablemente nunca hay realmente un estado de completa latencia virolgica (medida como ausencia de expresin viral) y se sabe que el descenso en las cifras de linfocitos CD4 tiene lugar, aunque no existan grandes incrementos en plasma de antigenemia p24, en la multiplicacin del virus, en la deteccin directa con cultivo de CMSP o indirecta del virus en ganglios. El conjunto de eventos inmunolgicos que se producen en relacin directa o indirecta con el virus claramente inciden en el descenso del nmero y funcin de linfocitos CD4 en este periodo de latencia. El desarrollo de linfadenopata masiva significa un esfuerzo del organismo de desarrollar un respuesta inmune adecuada frente al virus para frenar la enfermedad, pero de hecho, resulta ineficaz en su fin ltimo. Al disminuir los linfocitos CD4 por dao directo o indirecto y alterarse su funcin, cae la produccin de linfoquinas; algunas de ellas como IL-2 es fundamental, ya que a travs de su receptor estimula la activacin de los linfocitos CD4+ y CD8+ para regenerarse y multiplicarse.

30 Fase Final SIDA Conforme pasa el tiempo, el ganglio linftico se agota y las adenopatas descienden de tamao, por lo que los CDF no contribuyen a secuestrar al virus y ste pasa en grandes cantidades a la sangre detectndose nuevamente aumento de la viremia plasmtica, descenso rpido de CD4 y en consecuencia un aumento de riesgo de padecer infecciones convencionales o por microorganismos oportunistas o neoplasias, entrando el paciente en la fase avanzada, conocida como sndrome de inmunodeficiencia adquirida. Existen diversos mecanismos inmunopatognicos muy importantes implicados en la enfermedad y que generan disfuncin y disminucin del nmero de CD4 como el efecto citoptico directo mediado por el virus; la formacin de sincitios provocada por el virus; el propio tipo de respuesta inmune virus.-especfica; ciertos mecanismos autoinmunes; el dao celular de CD4 mediado por superantgenos y los mecanismos que condicionan la muerte celular programada o apoptosis. In vitro la muerte de una clula y la formacin de sincitios tiene lugar a travs de un efecto citoptico directo mediado por el VIH; la muerte celular puede seguir a la acumulacin de DNA viral no integrado o por la inhibicin de la sntesis de las protenas celulares tras la infeccin por el virus. La formacin de sincitios implica que existe una interaccin entre la membrana de una clula infectada y la membrana de linfocitos CD 4 no infectados, de lo cual resulta la produccin de clulas gigantes multinucleadas. Tambien se ha demostrado la existencia de una relacin directa entre la presencia de sincitios y el grado de efecto citoptico del virus en clulas individuales en cultivo; se ha demostrado tambin que el virus VIH aislado a partir de pacientes en fase avanzada de la enfermedad, tiene una alta capacidad para promover la formacin de sincitios in vitro, que puede estar regulada por las olculas de adhesin de leucocitos LFA-1 (lymfocite function associated antigen-1 producidas por los linfocitos CD4 humanos infectados por VIH. SIDA e Infecciones Oportunistas El aspecto ms caracterstico de la infeccin por el VIH, es la disminucin de las defensas que permite la aparicin de un conjunto de infecciones muy infrecuentes en la poblacin inmunocompetente; se trata de las denominadas infecciones oportunistas que definen la clnica del SIDA. La aparicin de estas infecciones se encuentra en relacin con el grado de inmunodepresin y as se ha podido observar que el nmero de clulas CD4 puede ser un marcador de su aparicin ms o menos secuencial. Respuesta Inmune Frente al VIH

31 En el paciente infectado por el VIH se ha descrito una respuesta inmune intensa que abarca prcticamente todos los mecanismos efectores del sistema inmunitario Esta respuesta es asmismo amplia ya que se desarrolla frente a prcticamente todas las protenas del virus. A continuacin se describe el tipo de respuesta inmune generada frente a la infeccin por el VIH y su cintica de aparicin En la papel de la respuesta inmune virus-especfica, son importantes tanto la respuesta celular como la humoral. La aportacin es escasa en lo referente a la produccin de anticuerpos neutralizantes funcionalmente tiles; los anticuerpos dirigidos a algunas regiones de la envoltura de VIH pueden tener algn efecto protector ya que son mediadores de la respuesta celular de citotoxicidad anticuerpo dependiente tras fijarse a las clulas natural Killer dando lugar a la destruccin de las clulas infectadas por el virus que expresan protenas del envoltura del virus en su superficie. Tambin es preciso mencionar el papel de los linfocitos T citotxicos VIH especficos que pueden formar una parte importante de la respuesta contra el virus y se han hallado en gran nmero de pacientes infectados por l. Todos estos mecanismos juegan un papel dual, por una parte tienen un efecto protectos contra la infeccin y por otra, un efecto patognico y peyorativo durante la fase crnica de la infeccin ya que pueden condicionar la eliminacin de clulas infectadas (linfocitos , CDF, macrfagos) y as contribuir al progreso deterioro del sistema inmune.

Anticuerpos La infeccin por el VIH induce una intensa respuesta de anticuerpos frente a prcticamente todas las protenas reguladoras y estructurales del VIH. Algunos de los anticuerpos generados tienen carcter neutralizante. Esto quiere decir que son capaces impedir la infeccin del VIH ya que "bloquean" las zonas de la protena viral que interaccionan con los receptores o puertas de entrada del virus en la clula. Sin embargo, in vivo la produccin de anticuerpos con capacidad neutralizante es muy escasa. Respuesta Celular En la infeccin por el VIH se produce una respuesta celular antiviral en las distintas poblaciones: linfocitos T CD4, linfocitos TCD8 citotxicos (CTL) y clulas de estirpe NK. El estudio de la respuesta celular frente al VIH ha demostrado que en los pacientes seropositivos existe una generacin muy importante de linfocitos CD8 con actividad citotxica frente al VIH. Esta respuesta celular es particularmente intensa en pacientes en estado de primoinfeccin y en algunos pacientes con reconstitucin inmune tras tratamiento antiretroviral y su intensidad correlaciona con el control de la replicacin viral. La respuesta celular especfica no se limita a los linfocitos CD8 sino que se ha demostrado una respuesta CD4 especfica que es

32 esencial para la puesta en marcha de una respuesta inmune eficaz frente al VIH Factores Solubles Existen numerosos factores solubles que son activos frente a la infeccin por el VIH: complemento, interferones y muy especialmente quimiocinas. Entre los factores inhibidores del VIH los ms importantes son las quimiocinas, unas protenas solubles que se producen en el contexto de procesos inflamatorios y que se unen a sus receptores en la membrana celular. Estos receptores son unas molculas que el VIH utiliza como puertas de entrada en la clula por lo que si se encuentran bloqueados por quimiocinas el virus no puede infectar los linfocitos CD4. Especialmente importante es el papel de una de estas quimiocinas, SDF-1 en el bloqueo de la infeccin por determinadas variantes del VIH-1. Recientemente se ha descrito que las clulas de los epitelios vaginal, endocervical y rectal producen grandes cantidades de esta quimiocina que actuara bloqueando la propagacin de un tipo de variantes del VIH denominadas X4. Este fenmeno de inmunidad protectora a nivel de mucosas explicara por qu slo las otras variantes del VIH, denominadas R5, se propagan en el proceso del contagio y se detectan durante la primoinfeccin. Este mensaje tiene una lectura negativa: una vez que el virus se ha "refugiado" en los reservorios linfoides, la erradicacin - es decir la curacin- ser imposible y a lo largo de los aos se generarn variantes virales ms agresivas que acabarn destruyendo el sistema inmunolgico. El mensaje positivo es que si mediante estrategias de vacunacin logramos inducir una respuesta especfica frente al VIH, en caso de producirse la infeccin quizs el sistema inmune no llegue tarde y ser capaz de impedir que el VIH establezca una infeccin crnica en los rganos linfoides. Respuesta Inmune en el Paciente Seropositivo Respuesta humoral Especfica (antignica) Anticuerpos frente a protenas estructurales y reguladoras Anticuerpos neutralizantes (gp120,gp41) Inespecfica Complemento Interferones Respuesta celular

33 Especfica (restringida por el sistema HLA) Respuesta citotxica CD8 (CTL) Inespecfica Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) Actividad citotxica NK Factores solubles: citocinas, quimiocinas

Mecanismos de Escape del Sistema Inmunolgico Cada familia de virus desarrolla una serie de mecanismos de escape para evitar su eliminacin por la respuesta inmune. En el caso de los lentivirus estos mecanismos son fundamentalmente dos: la posibilidad de entrar rpidamente en una fase de latencia en los reservorios infectados y la capacidad de generar un gran nmero de variantes virales. A continuacin se examinan estos aspectos con mayor detalle. Latencia y Reactivacin Como todo lentivirus, el VIH es capaz de infectar en forma latente sus clulas diana. Una clula latentemente infectada escapa de manera absoluta a la vigilancia imunolgica al no expresar productos virales en la membrana de la clula infectada. La reactivacin del VIH a partir de su estado de latencia es un proceso rpido y masivo, por lo que la generacin de nuevos viriones se produce antes de que la clula sea destruida por el sistema Variabilidad Gentica La elevada de variabilidad del VIH es debida a la alta tasa de error de una protena que realiza las copias virales, la transcriptasa inversa. Esta falta de fidelidad en la copia del virus tiene una doble consecuencia: por una parte, se produce una gran proporcin de virus defectivos y por otra, se genera una alta diversidad en las protenas del virus. Este es un mecanismo clsico de evasin inmune por parte de los virus ya que elevada capacidad de mutacin permite al VIH generar variantes capaces de escapar de la neutralizacin por los anticuerpos o las clulas reactivas frente al virus. Ocultamiento de los Dominios de Neutralizacin Para que los anticuerpos frente al virus sean neutralizantes deben unirse a las mismas zonas de la superficie viral que interaccionan con los receptores

34 celulares. Sin embargo, el estudio de la protena de la envuelta celular muestra que los "dominios" o zonas de interaccin con los receptores celulares no estn "expuestos" en la partcula viral por lo que los anticuerpos no pueden acceder a estas regiones y neutralizar los virus extracelulares con eficacia. Mutacin y Variantes VIH Otra de las caractersticas fundamentales de la infeccin por VIH, es el hecho de que el proceso de transcripcin inversa facilitado por la TR (de RNA a DNA) tiene poca fiabilidad, de forma que se producen bastantes errores de transcripcin; algunos de ellos condicionan alguna mutacin. Son frecuentes los errores que producen la creacin de una variante, algunos de ellos generan un virin inviable, pero en otras ocasiones estas variantes son viables. Ciertas secuencias de la protena de envoltura del virus gp120 son crticas para que pueda tener lugar la neutralizacin del virus; as algunos cambios simples en la protena de envoltura, incluso el cambio de un aminocido, pueden lugar una variante que escape a la neutralizacin. La viremia puede incrementarse dando lugar a una diseminacin de virus infecciosos latentes. Puede darse la situacin de que una variante adquiera y tenga una mejor capacidad de fijacin y por tanto ms apetencia que su precursora, a CD 4 de monocitos que a linfocitos; en tal caso la poblacin de monocitos infectada podra vehicular la infeccin a otros tejidos como cerebro o facilitar el paso a travs de la placenta. Las variaciones pueden tener lugar en la protena reguladora del virus; se puede llegar a una variante con mejor capacidad de multiplicacin y con ello condicionar una propagacin ms rpida de la infeccin. Estas variantes pueden adquirir la capacidad de generar la produccin de sincitios. Algunas de stas variantes pueden condicionar la muerte celular por apoptosis, acelerando la muerte celular programada. Otras variantes adquieren la capacidad de ser resistentes a la accin de frmacos antiretrovirales. La adaptacin a un mejor nivel de replicacin en el seno de los progenitores de linfocitos CD4, origina cadas rpidas en las cifras de estos linfocitos. Las CDF en un principio parecen mostrarse resistentes a ser infectadas y son simples facilitadotes de la propagacin. Ciertas variantes con capacidad de replicacin en CDF contribuyen tambin al avance de la enfermedad.

Superviventes a Largo Plazo Diversos factores tanto del virus (como virulencia, apetencia por el receptor celular, etc) como del husped (caractersticas genticas o de

35 respuesta inmune), pueden condicionar la mayor o menor evolutividad de la enfermedad. Hay pacientes en los cuales la enfermedad cursa rpidamente y en pocos aos a fases de inmunodeficiencia grave y otros en que, por el contrario, discurre ms lentamente, stos son los denominados Long Term Survivors (LTS) o supervivientes a largo plazo. Se trata de un subgrupo de pacientes en los cuales d la impresin de que la enfermedad progresa ms lentamente; se conoce que algunos enfermos permanecen asintomticos con cifras normales o estables de linfocitos CD4 en ausencia de tratamiento antiretroviral y tras presentar la infeccin desde hace 11-14 aos. Otras caractersticas de estos pacientes que vienen siendo minuciosamente estudiados en la actualidad, es que presentan una carga viral plasmtica y en clulas mononucleares en sangre perifrica muy escasa y baja en relacin al resto de pacientes, donde un gran porcentaje de ellos tienen anticuerpos neutralizantes en suero. En estos infectados no se han hallado evidencias que demuestren resistencia de los linfocitos CD4 a ser infectados, aunque si existe una alta respuesta inhibitoria de los linfocitos CD8 . En algunos de estos pacientes la infeccin est producida por cepas atenuadas de VIH si se tienen en cuenta las mediciones de cintica de replicacin viral. En las adenopatas de los LTS se ha encontrado una arquitectura prcticamente conservada bajo nivel de infeccin por VIH y una funcin inmune de linfocitos intacta, en comparacin con el resto de pacientes con evolucin habitual.

Criterios de Definicin de Caso de SIDA El conocimiento de la situacin clnica exacta del individuo infectado es del mayor inters para establecer el tratamiento ms apropiado, conocer el pronstico y realizar en su caso las medidas profilcticas ms oportunas. En los ltimos aos, el centro para el control de enfermedades en estados Unidos, ha propuesto un sistema de divisin en estadios de la enfermedad que en un principio era fundamentalmente clnico; este sistema ha sido modificado en diversas ocasiones, el que est vigente para los adultos en la actualidad contempla aspectos clnico-inmunolgicos y es fcilmente adaptable a la situacin del paciente. Su fin es permitir hacernos una idea de la situacin real del paciente en cada caso y poder emitir un pronstico aproximado de la evolucin de la enfermedad. Este sistema nos obliga a incluir al paciente en la situacin ms avanzada de las posibles; en cualquiera de los casos, estar situado en la categora C

36 y/o presentar una cifra inferior a 200 CD4+ por mm3, son situaciones indicativas de SIDA o enfermedad avanzada. En definitiva, los estados C1, C2, C3, A3 y B3 determinan SIDA.

Cintica de Respuesta Inmune Frente al VIH en los Distintos Estados de la infeccin En la Primoinfeccin Tras el contacto con el VIH se produce un perodo de ventana de 4 -12 semanas, que corresponde a la fase de primoinfeccin y durante el cual se pone en marcha la respuesta inmune especfica. Durante este periodo no es posible detectar la presencia de anticuerpos especficos frente al VIH a pesar de existir niveles de viremia muy elevados. Sin embargo, al final de este perodo "ventana" es posible detectar actividad citotxica CD8 frente al VIH. Esto sugiere que la respuesta celular es ms precoz e importante en el control inicial de la replicacin viral que la sntesis de anticuerpos. Sin embargo, probablemente ambos brazos de la inmunidad -humoral y celular- son importantes en el control de la replicacin viral tras la primoinfeccin. Este control es el resultado del equilibrio entre dos factores: la virulencia de las cepas infectantes y la intensidad de la respuesta antiviral generada por el husped. La resultante de estos dos factores se refleja en la carga viral basal del paciente tras la primoinfeccin, que representa un dato de enorme valor pronstico en la evolucin de la infeccin ya que indica el equilibrio alcanzado en un sujeto determinado entre el virus y su sistema inmune. En cualquier caso, esta respuesta antiviral es incapaz de erradicar el virus que ya se ha acantonado en las primeras horas de la infeccin en el organismo y se limita a contener -aunque sea en una proporcin importante- la replicacin viral. Se establece as una infeccin crnica persistente en el sujeto infectado. En la Fase Crnica de la Infeccin En la fase crnica de la enfermedad se mantienen durante aos respuestas celulares y humorales intensas frente al VIH. Esta falta de atenuacin de la respuesta refleja, por una parte, la intensidad y la cronicidad de la replicacin viral que sigue estimulando persistentemente el sistema inmune, y por otra la capacidad de ste para controlar durante largos perodos la replicacin masiva que se produce a lo largo de toda la enfermedad. Sin embargo, la destruccin de los linfocitos CD4 se producen de forma constante y a medio plazo originarn una incapacidad progresiva del sistema inmune para contener la replicacin viral.

37 En el Estado Avanzado de la Enfermedad Los estadios finales de la enfermedad se caracterizan clnicamente por la aparicin de infecciones oportunistas, desde el punto de vista inmunolgico por la cada del nmero de linfocitos CD4 y virolgicamente por la elevacin de la carga viral. En esta etapa se observa un deterioro de la respuesta humoral y celular frente al VIH: disminuyen los niveles de anticuerpos, decrece la tasa de anticuerpos neutralizantes, la actividad citotxica y el nmero de linfocitos CD8. Probablemente este deterioro refleja la destruccin masiva del sistema inmune por una replicacin viral acelerada. No hay que olvidar que el sistema inmune se activa de forma coordinada entre sus distintos elementos y que en la generacin de la respuesta inmune especfica los linfocitos CD4 ocupan un lugar central. Es, por tanto, previsible que la destruccin de los CD4 origine un deterioro funcional de otras subpoblaciones celulares. A medida que la infeccin progresa la destruccin del sistema inmune tiene como consecuencia un aumento en la replicacin viral. Esta replicacin acelerada permite una mayor generacin de virus mutantes con lo que la posibilidad de evasin viral y la generacin de variantes ms agresivas aumenta. La elevacin de la carga viral y la rpida cada en la cifra de linfocitos CD4 son los marcadores de una replicacin "salvaje" del virus en ausencia de mecanismos de control inmunolgico. Este deterioro de la respuesta inmune ser la causa de que aparezcan infecciones por grmenes denominados "oportunistas", es decir que en situaciones normales no producen enfermedad porque el sistema inmunolgico es capaz de controlarlos. Las infecciones oportunistas son la causa ms importante de muerte en los pacientes seropositivos y aparecen cuando el nmero de linfocitos CD4 disminuye muy severamente (por debajo de 100200 clulas/ microlitro cuando lo normal son alrededor de 800-1000 CD4 por microlito). En resumen, el estudio de la respuesta inmune frente al VIH presenta un balance paradjico. Por una parte observamos que se produce una respuesta eficaz, incluso muy eficaz, ya que la carga viral tras el periodo de primoinfeccin disminuye en casi todos los pacientes en ms de un 90%. Sin embargo, esta respuesta inmunitaria es incapaz de controlar completamente la infeccin y existe un reservorio de clulas infectadas que persiste durante aos a pesar de la intensa respuesta antiviral. La impresin global no es que la respuesta inmune frente al VIH sea incompleta, sino que llega "un minuto tarde" al terreno de batalla.

Infeccin por VIH: Estadios del CDC

ASPECTOS CLINICOS A ASINTOMATICO o LGP B SITUACIONES SINTOMATICAS no A no B C SITUACIONES INDICADORAS de SIDA

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ASPECTOS 1(>500 CD4+) 2(200-500 CD4+) 3(<200 CD4+) A1 A2 A3 B1 B2 B3 C1 C2 C3

Criterios Generales Para la Realizacin de Pruebas La realizacin de pruebas VIH y las circunstancias que la rodean necesario establecer unos criterios generales para su utilizacin A.- Del Centro Sanitario 1.- Consentimiento informado 2.- Confidencialidad, los resultados debern transmitirse de forma que no se vulnere el principio de confidencialidad 3.- Consejo y educacin sanitaria antes y despus de la indicacin y realizacin de una prueba de diagnostico de la infeccin por VIH 4.- Indicaciones legales, en la actualidad la realizacin de pruebas VIH es obligatoria en la donacin de productos biolgicos de origen humano, as como tambin por indicacin judicial en caso de violacin B.- Del Laboratorio de Microbiologa Clnica 1.- Confidencialidad 2.- Normas de buena prctica Estrategia en el Diagnstico de la Infeccin VIH Primoinfeccin Cuando se sospeche una primoinfeccin por el VIH, el diagnstico incluir necesariamente la deteccin de anticuerpos totales y antgeno p24 libre en sangre con las siguientes consideraciones: 1. Un resultado negativo frente a los dos marcadores citados de infeccin VIH puede ser debido a: Ausencia de infeccin o que el paciente est en el periodo ventana; en ambas situaciones, se proceder a la realizacin de determinaciones seriadas de anticuerpos y de antgeno a las dos y cuatro semanas y a los tres y seis meses para confirmar la ausencia o presencia de infeccin por VIH. 2. Un resultado de anticuerpos negativo con presencia de antgeno p24 libre de sangre, es indicativo de infeccin reciente. 3. Un resultado de anticuerpo positivo con ausencia de antgeno libre circulante, es diagnstico de infeccin VIH completamente establecida. hacen

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Diagnstico Microbiolgico de la Infeccin por VIH

V con

El diagnstico de la infeccin por el VIH se realiza para la demostracin de anticuerpos especficos dirigidos frente al VIH, bin por la demostracin de antgenos virales en los humores o tejidos o bin por cultivo viral. El avance experimentado en esta importante rea de diagnstico, ha sido espectacular en muy pocos aos; las tcnicas actualmente disponibles y su eventual utilidad siguen las recomendaciones de la Sociedad Espaola de Enfermedades Infecciosas y Microbiologa clnica (SEIMC).

Objetivos de la Determinacin de Anticuerpos VIH 1. La determinacin de anticuerpos VIH se realiza con cuatro objetivos fundamentales: 2. Diagnstico de la infeccin VIH 3. Cribado de los donantes de sangre, rganos, smen y vulos 4. Vigilancia seroepidemiolgica 5. Investigacin Pruebas Diagnsticas y de Cribado Enzimoinmunoanlisis La deteccin de anticuerpos anti VIH con tcnicas de EIA es el mtodo ms empleado en la actualidad; de ellas existen distintos principios en la

40 deteccin de anticuerpos, indirecto, competitivo, Sndwich y captura. Los trminos 1a, 2 a y 3 a generacin se utilizan segn la fuente del antgeno y el formato de la prueba; los ensayos de 1a generacin y formato competitivo utilizan lisado vial obteniendo en lneas celulares de linfocitos T humanos. Las pruebas de 2a y 3a generacin utilizan como antgenos protenas recombinantes o pptidos sintticos, siendo muy sensibles. Con los test de 2a generacin y formato competitivo se ha conseguido la especificidad ms elevada. El tipo sndwich es utilizado en las pruebas de tercera generacin que son actualmente las ms sencillas, aunque su especificidad es menor que la de los test de 2a generacin, extremos que deben ser tomados en cuenta a la hora de escoger una prueba. Aglutinacin Estas pruebas estn basadas en la aglutinacin de antgeno de VIH que previamente ha sido fijado a partculas susceptibles de aglutinar en presencia de suero que contenga anticuerpos anti-VIH. Son tcnicas de manejo muy sencillas, rpidas de lectura visual, apenas requieren instrumentacin y pueden adaptarse a gran nmero de sueros; su sensibilidad parece comparable al EIA, pero su grado de especificidad es mucho menor. Pruebas de EIA de Membrana (DOT BLOT) El antgeno est fijado a tiras de nitrocelulosa, tienen lectura visual, no requieren instrumentacin y su sensibilidad y especificidad an no estn suficientemente evaluadas. Puebas Fluorimtricas Los antgenos especficos estn ligados a micropartculas y el indicador de la reaccin es un fluorocromo que acta como sustrato.

Pruebas de Confirmacin Tienen como objetivo confirmar los resultados obtenidos por las pruebas diagnsticas Tcnica de Western Blot (WB) Es una de las ms ampliamente utilizadas para confirmar resultados positivos en las pruebas de despistaje de anticuerpos anti VIH. Las protenas virales se transfieren a tiras de nitrocelulosa conteniendo generalmente casi todas las protenas estructurales del VIH; algunas tiras de WB comercializadas para VIH-1 incluyen adems algn pptido sinttico correspondiente a glicoprotenas especficas de VIH-2 a efectos de la identificacin de la infeccin VIH con una sola tira de reactivo La tcnica de WB consiste bsicamente en la incubacin de una de estas tiras con el suero problema; si se encuentran anticuerpos presentes en el suero, se unirn a las protenas vricas de la tira de nitrocelulosa. La presencia de esos anticuerpos se revela mediante reacciones

41 inmunoenzimticas. El resultado es la aparicin de bandas coloreadas de mayor o menor intensidad en el lugar de de la tira de nitrocelulosa en el que estn situadas las protenas de VIH contra las cuales existen anticuerpos en el suero problema. Existen distintos criterios de positividad para el WB; de ellos parece el ms adecuado el propuesto recientemente por la OMS. Un suero es considerado positivo cuando presenta reactividad al menos frente a dos glucoprotenas de las tres que posee el virus (gp160, gp120 y gp41). Los sueros negativos no deben mostrar reactividad frente a ninguna de las protenas presentes en la tira; finalmente los sueros se denominan indeterminados por WB cuando existiendo reactividad frente a una o ms protenas no cumplen el criterio de positividad adoptado. Tcnica De Inmunofluorescencia indirecta La confirmacin por esta tcnica est basada en la demostracin de anticuerpos frente a clulas infectadas por VIH. Como antgeno se utilizan linfocitos humanos infectados y fijados sobre portaobjetos y la lectura se efecta con microscopio de luz ultravioleta. El grado de subjetividad en la lectura y la dificultad en la normalizacin y control del antgeno utilizado, afectan a la reporductibilidad de la tcnica. Tcnica de Radioinmunoprecipitacin Consiste en la demostracin de anticuerpos anti VIH en el suero que en presencia de protenas vricas marcadas radiactivamente conduce a la formacin de inmunocomplejos; los complejos protena viral-anticuerpo especfico son separados por tcnicas electroforticas segn su peso molecular y se ponen en evidencia mediante la impresin del marcaje radiactivo en placa Fotogrfica obteniendo un patrn de bandas similar al de WB. Reaccin de Amplificacin Genmica por Reaccin en Cadena de la Polimerasa La base de este diagnstico reside en la demostracin de parte del genoma vrico a partir de muestras de sangre perifrica. Estas tcnicas logran un diagnstico ms rpido y precoz de la infeccin VIH en situaciones en las que el diagnstico clsico serolgico puede tardar en confirmarse como por ejemplo en recin nacidos de madres infectadas por VIH o con antecedentes de riesgo de infeccin VIH durante el embarazo y en sujetos con periodos ventana ms largos de lo habitual, tambin en la demostracin de infecciones por VIH-2 con serologa no concluyente, infecciones dobles por VIH-1 y VIH-2. y de igual forma en la deteccin de

42 mutaciones especficas asociadas a la resistencia a los antivricos empleados en la teraputica anti VIH.

Aislamiento vrico en el Diagnstico de la Infeccin VIH El aislamiento del VIH siendo hoy en da una tcnica de referencia aunque su empleo quede restringido a laboratorios bin equipados con complejos sistemas de contencin biolgica. Supone el cultivo del virus a partir de muestras clnicas utilizando en la mayora de los casos linfocitos de sangre perifrica separados. La deteccin del crecimiento vrico se puede realizar midiendo la actividad retrotrancriptasa en los sobrenadantes, por deteccin de antgenos especficos del virus (p24) principalmente, o bien mediante la demostracin de efecto citoptico en forma de sincitios o clulas gigantes formadas por la fusin de clulas infectadas. A pesar de que las muestras ms comunes para aislamiento son linfocitos de sangre perifrica y lquido cefalorraqudeo, el VIH ha podido aislarse de gran nmero de humores orgnicos dentro los que se incluyen el plasma, suero, secreciones cervicales, smen, saliva, leche materna, lgrimas, orina, lquido alveolar, rganos de transplante y tejido cerebral. Diagnstico en la Fase Asintomtica de la Infeccin VIH Se caracteriza por la presencia de anticuerpos y ausencia de antgeno p24 libre, o presencia intermitente no mantenida de dicho antgeno. Los niveles de antgeno y anticuerpo varan enormemente en individuos. Son necesarios los test seriados para confirmar una tendencia, as los pacientes en esta fase de infeccin por VIH, deben monitorizarse para detectar cambios en el perfil serolgico y establecer un pronstico de evolucin de la infeccin. Un descenso en el ttulo de anticuerpos anti-p24 y/o la positivizacin del antgeno p24 libre en por lo menos dos muestras consecutivas, son un indicador de progresin de la infeccin. En el momento actual, no existe una recomendacin de amplio consenso sobre la cronologa de deteccin de estos marcadores en la fase asintomtica, por ello su determinacin debe ser realizada en el contexto clnico individualizado teniendo en cuenta otros parmetros.

Diagnstico Serolgico en los Hijos Nacidos de Madre Seropositiva La estrategia de diagnstico serolgico en los hijos nacidos de madre seropositiva incluir necesariamente la deteccin de anticuerpos totales VIH y antgeno p24 libre en sangre. 1.- Persistencia de anticuerpos VIH por encima de los 18 meses de edad.

43 2.- Aparicion, en sueros seriados, de nuevas bandas de reactividad en el Western Blot 3.- Presencia de antigeno p24 libre en sangre que no se positiviza hasta que los anticuerpos anti p24 del tipo IgG de la madre disminuyen o desaparecen de sangre, como consecuencia de la formacin de inmunocomplejos. En estos casos, el tratamiento del suero para disociar los inmunocomplejos puede ser de gran ayuda 4.- Disminucin del nivel de anticuerpos anti p24 seguido de un aumento de stos, en el transcurso de uno o dos meses, podra correlacionarse con la prdida de anticuerpos maternos y la produccin propia de los mismos, por parte del nio infectado por va vertical. El diagnstico de la infeccin VIH en los recin nacidos de madre seropositiva, hace necesario la utilizacin futura de otros marcadores de la infeccin no sexolgicos, como cultivo o amplificacin gentica (PCR) Diagnstico Fase Sintomtica de la Infeccin VIH Se caracteriza por la positividad mantenida del antgeno p24 libre, asociada en un 60 a 70 % a un descenso en los niveles de anticuerpos anti-p24 mantenindose positivos los anticuerpos frente a las protenas de envoltura y con una importante disminucin de los linfocitos CD4. Embarazo Actualmente la probabilidad de transmisin vertical del VIH a partir de una madre seropositiva es del 13 al 20 % en los pases europeos. La recomendacin ms ampliamente aceptada es realizar determinacin de anticuerpos VIH en la mujer gestante cuando existan prcticas de riesgo y puede ser conveniente ofrecer esta prueba en el control serolgico de la gestacin; es importante que esta oferta se acompae del consentimiento informado de la embarazada. MONITORIZACIN DE TRATAMIENTO ANTIRETROVIRAL Los pacientes tratados presentan disminucin de los niveles en suero del antgeno p24 libre, por ello la cuantificacin seriada de los niveles del antgeno p24 constituye una alternativa de seguimiento. Recin Nacidos de Madres Portadoras La terapia anti-retroviral instaurada precozmente en el tratamiento de la infeccin congnita, disminuye el riesgo de aparicin de infecciones oportunistas, incrementando incluso la supervivencia del nio infectado, as la deteccin precoz de la infeccin es especialmente importante. El diagnstico serolgico en estos casos se halla dificultado por: 1. Presencia de anticuerpos especficos en todos los recin nacidos de madre seropositiva como consecuencia de una transferencia pasiva de las IgG anti-VIH de la madre.

44 2. Persistencia de los anticuerpos maternos por encima de los 10 meses de edad. 3. resultados falsamente negativos durante los tres primeros meses de vida, en caso de infeccin perinatal 4. Infeccin VIH en ausencia de seroconversin debido a una importante hipoganmaglobulinemia como consecuencia de una distincin de los linfocitos B. Accidentes con Riesgo a Exposicin con VIH El riego de infeccin VIH a partir de un accidente percutaneo es de 0,1 a 0,7%. El protocolo de seguimiento serolgico del accidentado incluir 1.- Determinacin de anticuerpos VIH en el momento del accidente, que en caso de ser positivos son indicadores de infeccin anterior no asociada a la exposicin accidental 2.- A las dos y seis semanas: Determinacin de Antgeno p24 cuya positividad es un indicador de infeccin; un resultado negativo no aporta ninguna informacin 3.- A los tres meses determinacin de anticuerpos especficos que en casos de ser positivos son indicadores de infeccin 4.- Si el resultado anterior fuera negativo deber repetirse la determinacin de anticuerpos a los 6 meses 5.- A los doce meses; si la determinacin de anticuerpos se mantiene negativa puede asegurarse que no ha habido transmisin de VIH a travs de la exposicin accidental. Existe controversia sobre la necesidad de una ltima determinacin a los 18 y 24 meses de la exposicin ACCESO AL TRATAMIENTO ANTRIRETROVIRAL PARA EL VIH/SIDA Para atacar al enemigo, hay que conocerlo. Por esta razn, los pacientes con el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) y los mdicos que los atienden deben estar informados acerca de los mecanismos de la produccin de enfermedad de este virus, que por sus caractersticas representa un reto nico en la historia de la medicina. Desde el inicio de la epidemia del VIH, se han desarrollado una serie de medicamentos que prolongan significativamente las vidas de las personas seropositivas al bloquear la capacidad del virus de replicarse. Estas drogas pueden demorar la arremetida del SIDA desacelerando la prdida de clulas CD4, sin embargo, debemos tener presente que no son una cura definitiva

45 Hay cuatro tipos principales de drogas aplicables durante las diferentes fases del ciclo del VIH. 1) Inhibidores de Fusin: Estos se adhieren a la cubierta de protena del virus evitando que se fusione a la clula CD4+ y la penetre. Fuzeon es el nico medicamento de este tipo en el mercado. 2) Inhibidores de Trancriptasa Inversa Anlogos de los Nuclesidos: Estos impiden que el virus haga copias de sus propios genes. Los nuclesidos son los componentes bsicos de los genes. La droga interrumpe el proceso de replicacin proporcionando versiones defectuosas de estos componentes. 3) Inhibidores de Transcriptasa Inversa no Anlogos: Estos tambin afectan el proceso de replicacin. La interrumpen al adherirse a la enzima que controla el proceso, la transcriptasa inversa. 4) Inhibidores de Proteasa: Estos medicamentos se prenden de otra enzima, la proteasa, que juega un papel crucial en el ensamblaje de nuevas partculas del virus. Los medicamentos antirretrovirales deben tomarse en combinacin. Generalmente, tres medicamentos de dos tipos diferentes deben tomarse a la vez. A medida que el VIH muta, algunas versiones del virus se vuelven resistentes a las drogas. Las probabilidades de mantener el virus bajo control son mejores si se toman varios medicamentos. Algunas personas estn siendo infectadas por cepas del virus que son resistentes a ciertas drogas.

Avances en el Tratamiento de la Infeccin en la Fase de Adsorcin Para entender mejor los avances en el tratamiento de la infeccin por el VIH, conviene seguir el esquema del ciclo biolgico del virus. Se estn realizando avances importantes en el bloqueo de toda la fase del virus pero con especial nfasis en aquellas en que la investigacin se encuentra mas desarrollada, en lo referente a la fase de adsorcin, se pretende bloquear la unin entre los CD4. y la glicoprotena gp120 de la superficie del virus.

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Los frmacos Inhibidores de fusin se adhieren a la cubierta de protena del virus evitando que se fusione a la clula CD4+ y la penetre. Fuzeon es el nico medicamento de este tipo en el mercado. Se han ensayado con xito diversas formas de CD4 recombinante con objeto de bloquear los receptores del virus. Sin embargo, sabemos que son necesarias grandes cantidades de CD4 para realizar esta funcin in vivo, y por otra parte, la inoculacin de CD4 alterara la respuesta inmune normal del individuo evitando la funcin normal de defensa frente a ciertos antgenos. El empleo de otros compuestos tales como los CPF, podran conseguir posiblemente este efecto de evitar la adsorcin viral sin afectar la funcin normal de los CD4. Otros productos que pudieran intervenir en esta fase son los polisulfatos y los polisulfonatos. Respecto a estos ltimos componentes conviene recordar que fue precisamente uno de ellos, la suramina el primer frmaco especfico empleado para el tratamiento del SIDA que actuaba no solo frente a la transcriptasa inversa, si no tambin frente a la fase de adsorcin

Avances en el Tratamiento Transcripcin Inversa

de

la

Infeccin

en

la

Fase

de

Los Inhibidores de trancriptasa inversa anlogos de los nuclesidos impiden que el virus haga copias de sus propios genes. Los nuclesidos son los componentes bsicos de los genes. La droga interrumpe el proceso de replicacin proporcionando versiones defectuosas de estos componentes. Esta es sin duda la fase sobre la que mas se ha actuado por tratarse de una faceta nica y especifica de la biologa del virus. Las drogas aprobadas para su empleo se sitan en este grupo asi como otras que se encuentran en fase de aprobacin dentro del sub grupo de los anlogos del sustrato: Zidobudina, ( AZT), Diclanosina ( ddI ); Zalsitabina ( ddC); Estavudina ( d4T ); y Lamivudina ( 3TC). Estos compuestos actan sufriendo una fosforilacin en el interior de la clula infectada por el virus inhibiendo la transcripatas inversa virica. Curiosamente alguno de ellos como el 3TC presenta tambien cierto efecto anti vrico frente al virus de la Hepatitis B. Esta bien establecido que estos frmacos mejoran sensiblemente la situacin clnica del enfermo disminuyendo la carga viral y los antgenos vricos p24 , aumentando la clula CD4 y la supervivencia de los enfermos. A pesar de este funcionamiento, en cierto modo especfico presentan algunos afectos adversos por interferir los proceso normales del DNA celular que se resumen en AZT: Anemia y neutropenia; ddI : Pancreatitis aguda y neuropata perifrica; ddC: Neuropata perifrica, Pancreatitis aguda y Estomatitis; d4T : Neuropata perifrica.

47 Los Inhibidores de transcriptasa inversa no anlogos tambin afectan el proceso de replicacin. La interrumpen al adherirse a la enzima que controla el proceso, la transcriptasa inversa. Avances en Transcripin el Tratamiento de la Infeccin en la Fase de

La Inhibicin de la proteina de transactivacin viral Tat bloqueara su actividad en esta fase. Se han ensayado los compuestos Ro 5-3535 y Ro 24-7429 que actuaran frente al VIH1 y VIH2 mostrando sinergia con los anlogos de nuclesidos Avances en Maduracin el Tratamiento de la Infeccin en la Fase de

En este momento al igual que en la fase de transcripcin inversa constituye un momento clave sobre el que se han realizaron un gran nmero de estudios; la Aspartil proteasa es una enzima fundamental para la formacin de las protenas elaboradas por los genes Gag y Pool, la inhibicin de esta proteasa conducira de igualmente a la parlisis viral. Por ello los compuestos tiles en el tratamiento VIH no anlogos de sustrato son los inhibidores de proteasa como saquinavir indinavir y ritonavir, otros. Los Inhibidores de proteasa se prenden de otra enzima, la proteasa, que juega un papel crucial en el ensamblaje de nuevas partculas del virus. Otros Frmacos Se estn igualmente evaluando otros compuestos que en algunos casos se conoce, en que etapas de la biologa viral intervienen por Ejm: Los biciclamatos que poseen un excelente ndice teraputico, siendo activos a concentraciones mucho menores de su eventual toxicidad Otro enfoque consiste en actuar sobre la replicacin de DNA viral intentando la unin especifica de sus secuencias geonmicas formando una triple hlice que inutilizara al genoma. El interfern alfa se ha comprobado que acta en varias fases de la multiplicacin viral especialmente en la maduracin y en la gemacin del virus

Resistencia Viral a los Frmacos Sabemos que la elevada capacidad viral de mutacin conduce a varios efectos deletereos al husped. Por una parte conduce a un agotamiento inmunolgico al obligar constantemente a una adaptacin a la nueva cepa surgida del cambio esto lleva consigo como se sealar mas adelante

48 una ineficacia de los preparados vacunales. Por otra parte estas mutaciones hacen en muchos casos ineficaces a los frmacos que encuentran un nuevo virus; esta falta de eficacia es muy variable dependiendo del lugar y del nmero de mutaciones presentes. Se han hallado mutaciones que afectan a la sensibilidad viral a los inhibidores de la transcriptasa inversa como AZT, ddI, ddC, as como a otros compuestos como a inhibidores de la proteasa ( Ro 31-8959 ). Hay que subrayar que en el mismo enfermo encontraremos muy diversas poblaciones vricas, algunas resistentes y otras sensibles. La implicacin clnica de estas resistencias ha sido y es muy discutida. A pesar de que no se ha demostrado que las cepas resistentes tengan una mayor virulencia, en general se han encontrado una correlacin entre resistencia in vitro a AZT y una mala evolucin clnica de los pacientes que muestran un menor recuento de clulas CD4. No obstante, resulta difcil a veces encontrar una relacin causa efecto puesto que encontraremos diversos factores tales como situacin inmune del enfermo, carga viral, resistencia a los frmacos y distinta cepa viral.

Terapia Combinada La terapia combinada (que se utiliza con xito en el tratamiento de algunas enfermedades malignas) persigue los siguientes objetivos: 1. Evitar o retrasar el fenmeno de resistencia antes indicado; 2. Conseguir un efecto sinrgico entre las distintas drogas empleadas; 3.Reducir los efectos adversos al conseguir la disminucin de las dosis empleadas Los datos actualmente disponibles hacen pensar que la unin de dos, tres o ms frmacos conduce a unos mejores efectos disminuyendo el riesgo de resistencias. Tratamiento de Infeccin en la Mujer Embarazada Muy recientemente se ha llevado a cabo un ensayo clnico para evaluar la reduccin de la transmisin vertical de la infeccin administrando Zidovudina a la embarazada infectada. Dada la enorme eficacia del tratamiento, se tuvo que terminar precozmente el ensayo puesto que no pareca ticamente aceptable disponer de un grupo placebo La administracin de Zidovudina a la madre durante el embarazo y el parto y al recin nacido durante seis semanas redujo de forma estadsticamente significativa el riesgo de transmisin de la infeccin. En las mujeres tratadas, la taza de transmisin del virus fue de 8,3 %, mientras que en las que recibieron placebo fue del 25,3 %. Actividad Antiviral del Sistema Inmune

49 El sistema inmunolgico representa la suma de los mecanismos de defensa de nuestro organismo que se encargan no slo de protegernos frente a las infecciones sino que tambin tienen una funcin de vigilancia ms amplia frente a la aparicin de tumores y el control de todo tipo de parsito. En realidad lo que agrupamos bajo el nombre de sistema inmunolgico son muchos sistemas de defensa diferentes que se han ido generando a lo largo de la evolucin. Cada uno de estos subsistemas se ha "especializado" para defendernos frente a determinados grmenes y utilizando mecanismos diferentes. Algunos de estos subsistemas inmunolgicos constituyen lo que llamamos inmunidad innata o inespecfica. Los mecanismos de inmunidad innata estn en cierta forma "alerta" en todo momento y se activan inmediatamente tras la infeccin. Representan la "primera lnea de defensa" que contiene la infeccin mientras se pone en accin la inmunidad adaptativa. Esta segunda lnea de defensa es ms especfica y potente frente a un germen determinado pero requiere un tiempo de das o semanas para ser generada En la defensa frente a las infecciones virales son importantes los mecanismos de inmunidad innata como adaptativa. Entre los primeros se encuentran tanto sustancias solubles como clulas. As por ejemplo, determinadas protenas como el sistema del complemento en la sangre, la lisozima en la saliva o las clulas"asesinas naturales" (NK) son capaces de inactivar muchos virus. Sin embargo, son los mecanismos de respuesta inmune especfica los que permiten el control defintivo de la mayora de las infeccines virales. Los dos principales componentes de la inmunidad especfica son los linfocitos T y los anticuerpos, producidos por los linfocitos B.

Diversidad en la Respuesta Antiviral Esta diversidad en la respuesta antiviral es necesaria por dos motivos: 1. Los virus son seres que presentan una enorme capacidad de adaptacin al organismo infectado y de variabilidad en su estructura por lo que una respuesta inmune eficaz no puede reposar en un nico mecanismo defensivo. Es necesario atacar distintas dianas del virus y utilizar mecanismos efectores diferentes para garantizar la eficacia de la respuesta. 2. En su ciclo biolgico los virus se multiplican en el interior de las clulas desde donde salen al espacio extracelular (sangre, lquido intersticial) para propagarse e infectar nuevas dianas. El sistema inmune debe ser capaz por tanto de reconocer y neutralizar los virus extracelulares, funcin que realizan factores solubles como los anticuerpos o el complemento. Pero adems, para evitar que la clula infectada multiplique los virus el sistema inmune debe ser capaz de reconocer que una determinada clula esta infectada y destruirla precozmente. Por ltimo, en el caso del VIH el sistema inmune

50 produce una serie de sustancias denominadas quimiocinas que bloquean la entrada del virus en la clula y protegen las clulas an no infectadas de la propagacin vira Cuando un organismo es infectado por un germen extrao las respuestas innatas funcionan espontneamente, pero para que la respuesta adaptativa se active deben darse una serie de procesos: en primer lugar, el sistema inmune debe saber que el organismo est infectado. Esta funcin de alerta la realizan clulas denominadas "presentadoras de antgeno" que como los macrfagos y las clulas dendrticas fagocitan el virus y presentan fracciones del mismo en la membrana a los linfocitos CD4. Los linfocitos CD4 as alertados se activan y producen una serie de factores que a su vez activarn a los linfocitos B para producir antcuerpos y a los linfocitos CD8 que identifiquen y destruyan las clulas infectadas. Algunas de las sustancias producidas en este proceso de activacin - citocinas y quimiocinas- tienen una funcin importante para potenciar las respuestas antivirales y bloquear la propagacin del VIH en sus clulas diana. Tratamiento con Interleucina 2 La utilizacin de interleucina 2, un factor que induce la proliferacin de los linfocitos T, se realiza con un doble objetivo: aumentar los niveles de linfocitos CD4 e inducir la reactivacin de los reservorios latentes para aumentar la eficacia de la medicacin antiretroviral. Sin embargo, hasta el momento no se ha demostrado un beneficio claro del empleo de IL2 en el tratamiento de la infecin por el VIH. Si bien el tratamiento con IL2 aumenta los niveles de linfocitos CD4, en el contexto de la terapia antiretroviral de gran eficacia (TARGA) actualmente utilizada la reconstitucin inmune se produce en la mayora de los pacientes. Por este motivo el beneficio de tratar con IL2 estos pacientes no es muy evidente dado los efectos secundarios del tratamiento. Unicamente podra plantearse utilizar IL2 como un tratamiento de "rescate inmunolgico" en aquellos pacientes muy deteriorados en que no existe un aumento en los niveles de CD4 a pesar de tratamiento antiviral. La utilizacin de IL2 como un medio para inducir la reactivacin en los reservorios latentes y permitir as la erradicacin de los mismos no ha conseguido este objetivo. Por una parte, desde el punto de vista virolgico, la IL2 es un mal reactivador del VIH. Aunque se comunic que en algunos pacientes tratados con HAART e IL2 se consegua una aparente "erradicacin" en comparacin con aquellos pacientes tratados exclusivamente con TARGA, los mismos autores han comunicado a los pocos meses la persistencia de la infeccin por el VIH en este grupo de pacientes. Por tanto la demostracin de la utilidad de la IL2 como herramienta que aporta un valor aadido al tratamiento de la infeccin por el VIH debe ser demostrado todava y su potencial papel en la erradicacin del VIH es muy cuestionable. Las interrupciones Controladas del Tratamiento

51 Existen casos aislados de pacientes que tras la suspensin de tratamiento realizan repuntes de carga viral a niveles muy inferiores a sus valores basales, y en algunos casos no presentan carga viral detectable. Estos hallazgos han llevado a plantear estudios reglados de interrupcines estructuradas de tratamiento (STI). Es importante destacar que estos trabajos deben ser realizados bajo condiciones de control estricto debido a los riesgos potenciales que conllevan en cuanto a la emergencia de variantes resistentes o a la posibilidad de diseminacin de la infeccin. Los resultados publicados hasta el momento son diferentes cuando se considera una infeccin aguda que una infeccin crnica. En la situacin de infeccin aguda la suspensin del tratamiento antirretroviral instaurado precozmente permite en la mayora de los sujetos estudiados un control de la replicacin viral que probablemente es debido a la intensa respuesta celular especfica frente al VIH que se detecta en estos pacientes. Sin embargo los resultados obtenidos en los pacientes en fase crnica de la enfermedad - que representan la inmensa mayora de los sujetos seropositivos- son menos alentadores. En la mayora de pacientes tras la primera interrupcin se observa un repunte brusco de la carga viral que alcanza los niveles basales existentes antes del tratamiento en un periodo mximo de 4-6 semanas. Los estudios que han realizado interrupciones repetidas comunican que entre un 20 y 30% de pacientes presentan disminuciones significativas de la carga viral respecto a los niveles basales. El anlisis de los estudios actualmente en desarrollo nos permitirn evaluar la duracin de esta respuesta y qu porcentaje preciso de pacientes se beneficiaran de esta estrategia.

Cmo Potenciar la Respuesta Inmune Frente al VIH? El conocimiento del ciclo vital del virus se ha ido perfeccionando ltimamente y gracias a estos datos se puede hoy en da afrontar mejor los aspectos de tratamiento como los de la obtencin de una vacuna protectora. Cabe preguntarnos entonces como los cientficos sern capaces de elaborar una vacuna eficaz frente al virus cuando la misma infeccin con el virus completo y en replicacin , no es suficiente estmulo para elaborar unas defensas adecuadas. El tratamiento antiretroviral ataca distintas dianas del VIH como la transcriptasa inversa y la proteasa. Sin embargo, dado que el resultado final de la infeccin por el VIH es la induccin de una profunda inmunosupresin, una alternativa sera el impedir la destruccin inmunolgica o potenciar la respuesta inmune frente al VIH para as contribuir al control de la replicacin viral.

52 Estos abordajes "inmunoestimuladores" se estn realizando de forma experimental en ensayos clnicos controlados y hasta el momento es importante sealar que ninguno ha mostrado un beneficio significativo para los pacientes. Es por tanto necesario finalizar los ensayos clnicos en desarrollo antes de poder concluir sobre la utilidad de este tipo de abordaje.

Con Tratamiento Para el Sida

Posibles Estrategias Para Vacunas del VIH Los investigadores tienen varias estrategias que pueden llevar hacia una vacuna eficaz contra el VIH. Los cientficos toman pequeas partes del virus del VIH para cambiarlas en el laboratorio y crear copias sintticas. Las vacunas experimentales no usan el virus entero o vivo. No pueden causar el VIH o SIDA. Las vacunas que se estn ensayando producen anticuerpos o linfocitos T citotxicas para combatir infeccin. Vacunas Anti VIH Las vacunas en general y especialmente las vacunas anti VIH contemplan diversos objetivos a conseguir: 1. Inmunidad esterilizante; se pretende que una vez que el virus penetre en el organismo, sea neutralizado inmediatamente por el sistema inmune; no cabe duda que esta primera positividad es la ms ptima y deseable, sin embargo esto no es factible y muy concretamente en el caso de la infeccin por VIH. 2. Infeccin transitoria; el virus penetra en el organismo y se mantiene por algn tiempo siendo destrudo posteriormente evitando as la aparicin de la infeccin crnica. 3. Infeccin suprimida, Tras la penetracin del virus, se multiplica y se mantiene conduciendo a la cronicidad, aunque la respuesta inmune consigue evitar la enfermedad controlando el nivel de la infecci y disminuyendo la viremian.

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Las estructuras vricas que nos van a interesar especialmente a la hora de obtener una vacuna eficaz son las ms superficiales dado que sern las que la respuesta inmune humoral o celular encontrar en el virus completo. En este sentido la protena gp160 y sus componentes gp120 y gp41 sern las que previsiblemente den lugar a una respuesta protectora ms eficaz ya que son precisamente las protenas que reaccionan especficamente con el componente CD4 presente en las clulas infectadas. Si se consiguiera bloquear estas glicoprotenas, no se produciran la adhesin ni la penetracin del virus y por lo tanto la infeccin. Desafortunadamente como ha sido sealado anteriormente, la gp120 y especialmente el anillo V3 contienen unas estructuras que son variables; esta variabilidad hace que la respuesta inmune frente a una estructura no sea protectora frente a la que ha variado. Las vacunas que utilizan al microorganismo completo o atenuado han sido muy empleadas en la prevencin de otras enfermedades infecciosas y constituyen el mtodo clsico; sin embargo, en este caso el empleo de este tipo de vacunas carece de momento de la necesaria seguridad; el cido nucleico viral podra eventualmente penetrar en la clula y producirse el fenmeno que tratamos de evitar. Estudios en macacos en los que la delecin del gen nef ha sido decisiva para evitar la puesta en marcha del material gentico viral, pudiera ser muy til en el futuro en la vacuna humana. Este mismo problema podran presentar las recientemente descritas vacunas del DNA desnudo en las que se inocula un segmento de DNA productor de la protena que se pretende con la idea de que se generen in vivo consiguiendo una mayor eficacia

Uso de Protenas del Virus en Vacunas El empleo de las protenas de membrana pudiera ser muy til, se viene ensayando con la protena completa (gp160 o gp120) producida en diferentes vectores de forma recombinante como los pptidos sintticos, es decir las estructuras especficas (eptopes) de las protenas responsables de la respuesta inmune. El empleo de protenas internas p17, p24 tiene menor inters por tratarse de estructuras que no se exhiben en la partcula vrica completa El uso de vectores vricos pudiera proporcionar un nuevo enfoque del problema al incorporar el segmento del DNA productor de la estructura interna gp160 gp120 en el genoma de otro microorganismo. Este procedimiento proporciona varias ventajas y especialmente conduce a una respuesta inmune ms eficiente especialmente involucrando a las clulas T citotxicas, sin embargo se presenta el inconveniente de que no slo

54 aparece la inmunidad frente a la protena del VIH que se desea sino tambin frente al microorganismo vector por lo que en subsiguientes inoculaciones pudieran producirse problemas; por ello el actual enfoque consiste en la inoculacin en primer lugar de la vacuna con el vector vivo para continuar en las subsiguientes inoculaciones con las protenas de membrana recombinantes o en forma de pptidos sintticos en lo que se han llamado vacunas combinadas. Tipos de Vacunas Se clasifican de acuerdo al objetivo a seguir las vacunas se clasifican en: Profilcticas, se trata de la vacunacin clsica, es decir la inoculacin de la vacuna en una persona sana susceptible. Teraputicas: la vacunacin se realiza en el individuo ya infectado; el objetivo es de estabilizar los niveles CD4 consiguiendo una mejora en el enfermo y por lo tanto limitar la progresin de la enfermedad Interrupcin de la transmisin vertical; conviene recordar que se infectan aproximadamente 15 a 30 % de los recin nacidos de madres infectadas, aproximadamente la mitad de ellos durante la gestacin y la otra mitad durante el parto o a travs de la leche materna. La vacuna peditrica presenta especiales problemas; por una parte presenta, los anticuerpos maternos IgG atraviesan la placenta conduciendo a una dificultad del estudio de la respuesta inmune del recin nacido y adems a una inhibicin del estmulo antignico al bloquear la vacuna; por otra parte sabemos que los nios de menos de dos aos responden responden mal a los antgenos carbohidratos y en el caso de las glicoprotenas del VIH el contenido de hidratos de carbono es de aproximadamente 50 %.

Utilizacion de Vacunas Teraputicas Previamente a la implantacin de las terapias antiretrovirales tipo HAART las vacunas terapeticas tenan escasas posibilidades de aportar un beneficio a los pacientes con infeccin por el VIH debido a dos motivos: 1. La elevada viremia que haca improbable un efecto positivo de un inmungeno idntico al propio VIH y suministrado en bajas cantidades -a pesar de realizarse la inmunizacin en presencia de adyacentes. 2. El estado de inmunosupresin de los pacientes que dificulta una respuesta inmune adecuada frente al "seudoneoantgeno". Sin embargo, la supresin de la viremia y la reconstitucin inmune suponen un nuevo contexto en el que la inmunizacin puede tener un beneficio potencial si consigue incrementar la memoria inmune frente al VIH en los pacientes vacunados. Los datos publicados hasta el momento no son muy alentadores. El nico estudio prospectivo no mostr un efecto beneficioso en el grupo con

55 vacunacin terapetica desde el punto de vista clnico. En otros trabajos se detecta un incremento en parmetros de respuesta especfica frente al VIH: induccin de CTLs, sntesis de citocinas en respuesta a antgenos virales in vitro, y en algunos ensayos disminucin de carga viral. Sin embargo, prcticamente la totalidad de los trabajos presentados son estudios abiertos con una gran heterogeneidad en cuanto al antgeno utilizado, las caractersticas de los pacientes y las condiciones de inmunizacin. Unicamente estudios controlados doble ciego a largo plazo permitirn evaluar la mejora en la respuesta inmune inducida por las vacunas terapeticas y si estos cambios inmunolgicos se traducen o no en un beneficio clnico para los pacientes.

DESARROLLO TEMTICO POR TTULOS 1.- Situacin Actual de VIH/SIDA en el PERU El potencial de expansin del VIH/SIDA en el pas es enorme debido a la confluencia de factores relacionados con la disminucin en el uso de mtodos anticonceptivos modernos por cambios en las polticas pblicas, el comercio sexual activo sin proteccin y la baja percepcin de riesgo a nivel social, segn VA LIBRE 2004, Lima y Callao concentran el 70-75% de los afectados, pero los departamentos desde el inicio de la epidemia son Lima, Callao, Ica, Loreto, La Libertad y Ancash.

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Fuente: GT ETS/VIH/SIDA OGE - MINSA

Fuente: Oficina General de Epidemiologa - MINSA

En el ao 2,000 la tasa de prevalencia de VIH/SIDA en el Per era de 0,20 %. El MINSA ha registrado 12,981 casos notificados desde 1,983 hasta el 2,003. Segn sus propias proyecciones el MINSA estima que hasta el 2,003 hay 76,633 personas viviendo con VIH/SIDA en el Per, de las cuales 18,000 seran mujeres y 4,500 nios y nias menores de 15 aos. El nmero de mujeres infectadas con VIH/SIDA aumenta diariamente. De acuerdo con los clculos del MINSA, el porcentaje de mujeres dentro del total de casos creci de 4 % a 20 % entre 1,987 y el 2,003.

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La prevalencia de VIH entre las mujeres embarazadas de 15 a 24 aos ha sido calculado por tres fuentes y metodologas distintas no comparables durante la dcada de 1,990, las cuales dan como resultado tasas oscilantes de prevalencia en este grupo.

Una encuesta ms focalizada, la encuesta domiciliaria de ETS y Conducta Sexual realizada por el proyecto PREVEN hall tasas de prevalencia de VIH en adultos jvenes entre 18 y 29 aos de 0,4 % en hombres y 0,1 % en mujeres en el 2,002, para 24 ciudadanos con ms de 50,000 habitantes. A nivel geogrfico, las regiones con mayor prevalencia son Ucayali, Madre de Dios, Lima y Callao.

58 Por otro lado en el 2,003 el MINSA tiene registradas 1,974 gestantes seropositivas. El mismo ministerio estima que esta cifra presenta un subregistro altsimo, el cual se debera al velo de estigmatizacin que rodea el tema, el consecuente miedo de las mujeres a hacerse alguna prueba que permita detectar la infeccin; las bajas coberturas de control prenatal y la limitada oferta de servicios de diagnstico especialmente en reas andinas y amaznicas. El porcentaje de uso de preservativos dentro del uso de anticonceptivos en mujeres de 15 a 24 aos casi se duplic en la dcada de 1,990 en el promedio nacional y en las zonas urbanas, ms no en el de las reas rurales. La utilizacin de preservativos como se ha sugerido en la discusin sobre el ODM 5, est asociada con el ejercicio del derecho a la salud sexual y reproductiva por parte de la mujer y el contexto consecuente de equidad o inequidad de gnero, con las oportunidades econmicas de la mujer, con patrones socioculturales y con los niveles de educacin. En los grupos ms excluidos y los sectores de ingresos ms bajos, la utilizacin de anticonceptivos es relativamente reducida; en estos grupos el uso del preservativo tiende a ser relegado a favor del uso de mtodos ms tradicionales.

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Fuente: GT ETS/VIH/SIDA OGE- MINSA

Si bien el pas no cuenta con informacin oficial sobre el nmero de nias y nios hurfanos por causa del VIH/SIDA, el MINSA menciona la cifra de 17,000 hurfanos en el 2,001 en varios reportes. Dada la estigmatizacin an persistente, estos hurfanos y hurfanas tienden a ser discriminados en sus escuelas y comunidades, incluso en algunos casos se vulnera su derecho a asistir a la escuela. El mal ha dejado de ser principalmente un problema de minoras de alto riesgo. La relacin hombre/mujer ha variado sustancialmente. El principal modo de transmisin es la va sexual (87 %) y desde 1,994 la fuente de transmisin principal se desplaz de las relaciones homosexuales a las relaciones heterosexuales. En cuanto a los grupos etreos ms afectados se tiene que entre 1,983 y 1,999 cerca del 70 % del total acumulado de casos de VIH/SIDA se present en adultos de 20 a 39 aos; en ese periodo la edad mediana pas de 38 a 29 aos, por lo que se calcula que la infeccin ocurre entre los 15 y 19 aos; as dentro del grupo ms afectado se hallan las mujeres en edad y apogeo reproductivo. Esta seal de alarma v complementada por cambios en las formas principales de transmisin de la enfermedad: actualmente, el primer y segundo lugar estn ocupados respectivamente por la transmisin sexual especialmente en relaciones heterosexuales y la transmisin vertical de madre a hijo. El incremento de mujeres en edad reproductiva con seroprevalencia permite proyectar crecimientos sostenidos en el peso de la transmisin vertical.

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Fuente: GT ETS/VIH/SIDA OGE- MINSA

En conclusin El estudio de los mecanismos de dao inmunolgico revelan que el VIH es un virus especialmente adaptado para destruir el sistema inmune. Por otra parte, aunque la respuesta inmune es relativamente eficaz en el control de la infeccin viral, los mecanismos de escape del propio virus -variabilidad, rpido establecimiento de reservorios latentes- hace que estos mecanismos sean insuficientes. En ltimo trmino asistimos a la enorme dificultad que representa erradicar un virus que infecta una clula central en la generacin de la respuesta inmunolgica. Sin embargo, el estudio y comprensin de estos mecanismos de dao viral y respuesta inmune frente al VIH nos permitirn disear estrategias de inmunizacin y potenciacin inmunolgica que contribuyan al control de la replicacin viral.

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