Tabela de Conteudos Resumo Fundamentos Definicao Epidemiologia Etiologia Fisiopatologia Classificacao Prevengao Rastreamento Diagnostico Caso clinico Abordagem passo a passo do diagnéstico Fatores de risco. Anamnese e exame fisico Exames diagnéstico Diagnéstico diferencial Tratamento Abordagem passo a passo do tratamento Visao geral do tratamento Opgées de tratamento Novidades. Acompanhamento RecomendacGes Complicacoes Prognéstico Diretrizes Diretrizes de diagnéstico Diretrizes de tratamento Recursos online Referéncias Imagens Aviso legal eo etNKN ane ee eo 12 13 7 21 25 25 30 32 47 eas 50 50 51 52 60 62Resumo ‘Adenomas hipofisaios clinicamente no funcionantes (ACNF hipofisarios) sao abordados aqui ja 0s adenomas hipofisérios funcionantes (por exemplo, acromegalia, sindrome de Cushing, prolactinoma) sao tratados separadamente. ‘Tumores hipofisérios pequenos (<4 mm) so comuns e sao relatados em até 10% das ressonancias, nucleares magnéticas (RNMs) na populagao geral. Apenas uma pequena fragao desses tumores. esta associada a caracteristicas clinicas que sugerem disfuncao hipofisaria. Radiologicamente, os ACNF hipofisérios sao classiticados como microadenomas (<1 om de dimetro) ou macroadenomas (21 cm de diémetro); & possivel que tenham uma extenséo suprasselar em diregao ao quiasma éptico, uma extensao lateral nos seios cavernosos ou uma extensao inferior no esfenoide. Pacientes com microadenomas hipofisérios nao funcionantes necessitam de acompanhamento limitado, mas aqueles com macroadenomas hipofisarios devem ser acompanhados a vida toda, Macroadenomas hipofisérios no funcionantes geralmente sao notados clinicamente com caracteristicas de efeito de massa, como cefaleias, deficit no campo visual, hipopituitarismo e, raramente, paralisia do nervo craniano. Uma modesta elevacao da prolactina pode ocorrer nos ACNF hipofiséirios, decorrente da compressao do pedinculo hipofisério e da interrupgao do ténus dopaminérgico intrinseco. A cirurgia transestenoidal é uma terapia de primeira linha para pacientes com ACNF hipofisérios efeitos de massaBASICS Definigao ‘Adenomas hipofisarios so a terceira neoplasia intracraniana mais comum em adultos, responsaveis por cetea de 10% de todos 0s tumores intracranianos,) [2] Eles sdo diagnosticados quando um paciente se apresenta com hipersecrecao hormonal, além de deficit visual e neurolégico e hipopituitarismo, como resultado de um efeito de massa. Eles também podem ser encontrados como incidentalomas hipofisdrios. Adenomas hipofisarios que ndo causam uma sindrome caracteristica de hipersecre¢ao hormonal (adenomas de células nulas e a maioria dos adenomas gonadotréficos) so conhecidos como adenomas hipofisdrios clinicamente nao funcionantes (ACNF hipofisarios). Os ACNF hipofisarios € prolactinomas so os 2 adenomas hipofisdrios mais prevalentes. Os ACNF hipofisarios so considerados nesta monografia. Adenomas hipofisarios funcionantes (por exemplo, acromegalia, sindrome de Cushing e proiactinoma) nao sao abordados, Epidemiologia ‘Adenomas hipofisérios so a terceira neoplasia intracraniana mais corum em adultos (apés meningiomas e astrocitomas) ¢ sao responsaveis por cerca de 10% de todos os tumores intracranianos em adultos.) Nao ha diferenga conhecida, étnica ou de género, na prevaléncia. A prevaléncia de adenoma hipofisério varia de 19 a 28 casos em cada 100,000 individuos no Reino Unido a 94 casos em cada 100,000 individuos na Bélgica e aumenta com a idade.(15] [16] [17] Ocorre um pico de incidéncia entre os 30 ¢ 60 anos; pode apresentar-se mais cedo em mulheres (tipicamente entre os 20 e 45 anos) que em homens (35 a 60 anos), devido maior frequéncia de prolactinomas em mulheres jovens.(15] [18] Estudos de autépsia demonstram uma prevaléncia de massas hipofisérias incidentais de até 27%; e exames de imagem cranianos por ressonancia nuclear magnética (RNM) indicam uma prevaléncia de cerca de 10%. A maioria (99%) dos tumores hipofisérios 6 pequena e clinicamente ndo funcionante; apenas 0.4% 0 macroadenomas.| 19] Os adenomas hipofisérios clinicamente nao funcionantes (ACNF hipofisério) representam 14%-54% dos adenomas hipofisérios.(20] A incidéncia estimada é de 5.6 casos por milhao por ano.[21] E 0 segundo tipo mais comum de adenoma, depois do prolactinoma, na maloria dos estudos epidemiolégicos.[20) Etiologia ‘Aetiologia dos adenomas hipofisérios é desconhecida. Estudos feitos com o uso de biologia molecular sugerem alguns mecanismos possiveis. (Os adenomas hipofisérios tém origem monoclonal, sugerindo alteragdes genéticas intrinsecas como eventos desencadeantes.{22] [23] [24] Horménios hipotalémicos e outros fatores de crescimento locais podem ter um papel importante na promocao do crescimento de clones celulares hipofisarios ja transformados, assim como na expansao de adenomas pequenos em tumores grandes ou invasivos.{25] (26] A proliferacao e diferenciacao celular e a secreeao hormonal anormais podem resultar do ganho de fungao (ou seja, mutagdes ativadoras de oncogenes) ou da perda de funcao (mutagdes desativadoras de genes supressores de tumor).Fisiopatologia ‘Adenomas hipofisérios nao funcionantes esto associados com a hipermetilacao do locus p16, gene inibidor de quinases dependentes de ciclina 2A (CDKN2A), no cromossomo 9p21.3. 0 gene CDKN2A é um supressor tumoral e seu produto, a proteina CDKN2A, é importante para o controle da transi¢ao da fase G para aS no ciclo celular, por meio da inibigao da fosforlagao da proteina retinoblastoma 1 (RB1) mediada por CDK4. A hipermetilacao desse gene inativa 0 gene sem a sintese da proteina CDKN2A, conduzindo ao crescimento celular desregulado.(27] [28] Células de adenomas hipofisdrios, particularmente as de adenomas hipofisarios clinicamente nao funcionantes (ACNF hipofisérios), expressam o receptor ativado por proliferadores de peroxissoma (PPAR) gama in vitro. Foi demonstrado que a rosiglitazona, um ligante do receptor PPAR gama, reduz a proliferacdo de cétulas tumorais e o crescimento de tumores hipofisarios em modelos animais. A rosigltazona induz uma parada no ciclo celular de GO a G1, diminuindo o nimero de células que passam & fase S.(29) [30] [31] A European Medicines Agency (EMA) suspendeu a autorizacao de comercializagao dos medicamentos que contém rosiglitazona na Unido Europeia (UE) devido ao aumento do risco de problemas cardiovasculares.(32] A rosigltazona nao ¢ indicada para o tratamento de tumores hipofisarios. A superexpressao do gene transformador de tumores hipofisérios (PTTG) é um fator ativo na tumorigénese hipofiséria. O acido ribonucleico mensageito (RNAm) do PTTG apresenta-se elevado em tumores nao funcionantes e tumores produtores de horménio do crescimento e de prolactina. A proteina PTTG est envolvida na sinalizagao intracelular|33] © PTTG induz a expressao do fator de crescimento de fibroblastos 2 (FGF-2), que media o crescimento celular e a angiogénese.(34] Classificagao Classificagao patolégica[3] Nao funcionante versus funcionante: + Nao funcional: sem hipersecregao hormonal. A classificagao histopatolégica é feita pela identificagaio da linhagem de células adeno-hipofisérias do tumor. O conhecimento do subtipo histopatolégico & relevante porque determinados adenomas clinicamente nao funcionantes (ACNFs) apresentam uma evolugdo clinica mais agressiva.|4] Outros tumores raros, como oncocitomas de células fusiformes da adeno-hipéfise, podem ser clinicamente indistinguiveis de adenomas hipofisarios clinicamente nao funcionantes (ACNF hipofisérios) [5] + Funcional: hipersecregao hormonal. Alguns desses tumores podem se apresentar como ACNF hipofisarios com efeito de massa, decorrente de uma hipersecrecao hormonal sutlmente defeituosa ou ineficiente. Esses exemplos incluem adenomas silenciosos produtores de horménio adrenocorticotrético (ACTH) e de horménio do crescimento (GH), tendo o primeiro uma histéria natural mais agressiva, em alguns casos, com risco mais alto de invasao tumoral e recorréncia. A maioria dos adenomas gonadottéficos se apresenta como ACNF hipofisrios com efeito de massa, porque podem secretar apenas as subunidades alfa ou beta ou, entao, por ser ineficientes na hipersecregao hormonal. (5) ‘Aparéncia anatémica e neurorradiolégica: baseada no tamanho e grau de invasao local do tumor. Aparéncia histolégica: baseada na caracterizagao imunocitoquimica.BASICS Caracteristicas ultraestruturais: baseadas nas caracteristicas da microscopia eletrénica. E possivel suspeitar de alguns tipos raros de tumores, como adenomas hipofiséiios silenciosos de tipo Ill, com base nas caracteristicas histolégicas e imuno-histoquimicas, mas a confitmagao do diagnéstico requer uma avaliaco ultraestrutural Tamanho do tumor{7] [8] Microadenoma: tamanho do tumor <1 om. Macroadenoma: tamanho do tumor 21 om, Classificagao dos adenomas hipofisarios[7] Prolactinomas (35%): coloragdo e secregao de prolactina (prolactina e GH sao cossecretados por cerca de 7% dos adenomas hipofisérios). ‘Adenomas somatotréficos (20%): coloragao e secrego de GH (prolactina e GH sao cossecretados por cerca de 7% dos adenomas hipofisarios) ‘Adenomas corticotréficos (10% a 12%): coloragao e secregao de ACTH ‘Adenomas gonadotréficos (20%): coloragao e secreeao de horménio foliculo-estimulante, horménio luteinizante, subunidade alfa e subunidades beta. ‘Adenomas de células nulas (10%): coloragdo e secregao de hormdnios. ‘Adenomas tireotrOficos (1% a 2%): coloragao e produgao de horménio estimulante da tireoide Apoplexia hipofisaria Sintomatica: associada a deficit neurolégico (por exemplo, perda da viséo, estado mental alterado, visao dupla). Assintomético: exames de imagem mostram evidéncia prévia de hemorragia/intarto do adenoma, apesar de © paciente ter notado poucos sintomas ou nenhum sintoma.Rastreamento NEM-1 ‘A neoplasia endécrina multipla tipo 1 (NEM-1) é uma condigao autossémica dominante associada a adenomas hipofisdrios em 40% a 60% dos pacientes, causada por mutagdes do gene NEM-1 no cromossomo 11413. A NEM-1 pode estar associada a tumores hipofisarios nao funcionantes ou funcionantes, sendo 0 prolactinoma o mais comum deles. O rastreamento pode ser oferecido a pacientes com NEM-1 ou com caracteristicas que a ela se assemelhem (hiperplasia da paratireoide + adenomas hipofisarios + tumores endécrinos do pancreas). Quando uma mutacao é encontrada, testes adicionais em outros familiares podem se tornar muito mais faceis.(52] Descendentes, itmaos ou irmas assintométicos de um individuo com NEM-1 nascem com uma chance de 50% de terem herdado o gene. O teste ‘genético pode ser oferecido a eles. Aos 40 anos de idade, a maioria das pessoas com o gene da NEM-1 é hipercaleémica; de fato, a auséncia de hipercalcemia por volta dos 60 anos de idade uma forte evidéncia contra 0 diagnéstico da NEM-1 e, na maioria dos casos, testes adicionais ndo so necessarios. A neoplasia de ilhotas pancreaticas é a segunda manifestacao mais comum da NEM-1 e ocorrera, por fim, em 80% dos, pacientes. Em pacientes cuja mutagao genética é conhecida, é necessério realizar 0 rastreamento com calcio sérico, marcadores tumorais neuroendécrinos (inclusive gastrina, prolactina sérica e fator de crescimento semelhante a insulina 1 [IGF-1}) e exames de imagem abdominais e hipotisarios periédicos. O hiperparatireoidismo, muitas vezes o primeiro sinal da NEM-1, geralmente é detectado com exames de sangue anuais realizados entre as idades de 5 e 50 anos. Por esse motivo, tem sido recomendado 0 rastreamento de criangas com risco de desenvolverem NEM-1 assim que elas completem os 5 anos de idade. NOILN3AaudDIAGNOSIS Caso clinico Caso clinico #1 Uma mulher de 28 anos de idade apresenta cefaleia durante os ultimos 9 meses, que piorou recentemente. A revisdo dos sistemas é negativa, exceto por uma pequena irregularidade em sua ‘menstruacdo no iitimo ano. Ao exame fisico, ela nao apresenta estigmas da sindrome de Cushing ou acromegalia. Seus campos visuais apresentam-se normais ao teste de confrontacdo ¢ ela nao tem galactorreia. ico #2 Um homem de 52 anos de idade apresenta certa dificuldade ao dirigir 4 noite e relata nao ver carros. vindo das laterais. Ele também descreve uma perda progressiva da libido e inabilidade de atingir e manter uma ereco, com inicio hé cerca de 2 anos. Ele relata trombar com coisas em seu caminho. Ele ganhou cerca de 5 kg (11 Ib) de peso nos uitimos 2 a 3 anos. Ele também sente fadiga e no consegue fazer as mesmas tarefas que costumava fazer hé um ano. O exame revelou obesidade moderada (indice de massa corporal [IMC] 35) em conjunto com perda de massa muscular nos grupos musculares proximais da perna e do brago. Outros achados positives incluem a presenca de ginecomastia bilateral pequena, testiculos moles (12 mL) e campos visuais anormais ao teste de confrontacao, com hernianopsia bitemporal. Caso cli Outras apresentacdes AA diplopia pode ser causada por les6es nao adenomatosas ou, por vezes, por adenomas hipofisérios clinicamente ndo funcionantes (ACNF hipofisarios), decorrente de uma extensao do tumor nos seios cavernosos. A paralisia do terceiro nervo é a paralisia de nervo craniano mais comumente associada. Dores faciais e parestesia decorrentes da paralisia dos ramos V1 e V2 do quinto nervo craniano podem, por vezes, ocorrer(7] [8] Tumores hipofisarios podem se estender superiormente para o terceiro ventriculo, causando hidrocefalia.(7] [8] Geralmente, ha hiperprolactinemia leve a moderada (<4348 picomoles/L [<100 nanogramas/mL (<100 rmicrogramasiL}}) associada a interrup¢ao do efeito inibidor ténico da dopamina hipotalémica sobre a sectecao de prolactina hipofiséria, conhecido como “efeito de compressao do pedtinculo hipofiséirio”. Apoplexia hipofiséria pode ser 0 quadro clinico mais aparente, geralmente associada com cefaleia grave e outros sintomas associados com o efeito de massa.(9) [10] Convulsdes podem ocorrer e sao decorrentes do envolvimento do lobo temporal./7| [8] Ocasionalmente, adenomas gonadotréficos podem se apresentar com puberdade precoce, altos niveis de testosterona ou macro-orquidismo em homens ou hiperestimulagdo ovariana em mulheres.(1 1] [12] [13] [14] Abordagem passo a passo do diagnéstico ‘A maioria dos adenomas hipofisérios clinicamente nao funcionantes (ACNF hipofisarios) apresenta- se tardiamente por nao secretar horménios ou por secretar horménios funcionais de forma ineficiente. Raramente produzem as glicoproteinas intactas de horménio foliculo-estimulante (FSH) e horménioluteinizante (LH), e, mais comumente, produzem uma variedade de combinagdes da subunidade beta do FSH e/ou da subunidade beta do LH, juntamente com a subunidade mais comum, alfa.(38] (29] A idade média em que se apresentam esta entre os 50 € 55 anos.|40] Historia ‘Adenomas hipofisérios podem ser encontrados incidentalmente em exames de imagem ou apresentarem-se com sintomas e sinais de efeito de massa ou alteragdes neuroendécrinas. Cefaleias so comuns (19% a 75%), mas a fisiopatologia subjacente ainda é incerta. Mecanismos possiveis, incluem causas estruturais, como alongamento dural ou invasao do seio cavernoso.|7| (8) © crescimento do tumor no terceiro ventriculo pode causar hidrocefalia e sintomas associados, como cefaleia, perda do equilibrio e incontinéncia urinéria. © crescimento lateral do tumor no seio cavernoso pode causar visao dupla decorrente de paralisia nos terceiro, quarto e sexto nervos cranianos, além de dor facial e parestesia decorrente de paralisia nos ramos V1 e V2 do quinto nervo craniano. Convulsées podem ocorter em decorréncia do envolvimento do lobo temporal. Sinusite recorrente e rinorreia do liquido cefalorraquidiano podem resultar do crescimento para o interior do seio esfenoide. Os pacientes podem apresentar caracteristicas de hipopituitarismo:(7| (8] Os gonadotrofos somatotrofos se mostram extremamente suscetiveis ao dano por pressdo local de um adenoma hipofisério. O hipogonadismo em homens se manifesta com a perda de caracteristicas sexuais secundérias, humor instavel, perda da libido, disfungao erétl, infertlidade, anemia, perda de massa muscular e osteopenia. Em mulheres, estéo presentes amenorreia, diminuigAo da libido, infertiidade, afrontamentos, osteopenia e atrofia da mama. A deficiéncia da produgao do horménio do crescimento causa obesidade troncular, fadiga associada a toleréncia reduzida a esforgos, massa muscular reduzida e aumento da massa adiposa, osteopenia, depressao e perfil lipidico anormal. O hipotireoidismo causa fadiga, constipacao, aumento de peso, intolerancia a frio, pele seca, queda de cabelos, bradicardia, perda de meméria e depressao. A insuficiéncia adrenal causa fadiga, nauseas, anorexia, perda de peso, hiponatremia, fraqueza e tremores. Tipicamente, nao ha hipercalemia, pois a via dos mineralocorticoides permanece intacta e nao ha hiperpigmentagao. Geraimente, os adenomas gonadotrofos nao sao funcionais, mas em casos raros apresentam achados clinicos secundarios a hipersecrecao de gonadotrofinas, inclusive puberdade precoce em criangas, ‘macro-orquidismo em homens, hiperestimulagao ovariana em mulheres na pré-menopausa com tumores secretores de horm6nio foliculo-estimulante ou niveis de testosterona anormalmente altos e tumores secretores de horménio luteinizante.(1 [12] [13] (14 O diabetes insipido quase nunca ocorre como a primeira manitestacao em adenomas hipofisarios. Ele pode resultar ocasionalmente de cirurgia prévia de adenoma hipofisario. Apoplexia hipofisaria Pode ser a manifestacao inicial, cursando com cefaleia intensa de inicio stbito, febre, nduseas e vimitos, meningismo, nivel de consciéncia alterado, disturbios visuais e hipopituitarismo. A apoplexia hipofiséria clinicamente significativa um evento raro em pacientes com microadenomas hipofisarios. O risco de apoplexia é estimado entre 0.4% e 9.5% durante um acompanhamento médio de 2 a 6 anos. Ocorre devido a um répido aumento da hipéfise, resultante de hemorragia e/ou infarto do tumor (9} (10) [41] [42] Embora a maioria dos casos de apoplexia hipofiséria seja espontanea, fatores precipitantes podem incluir traumatismo cranioencefalico, terapia anticoagulante, agonistas dopaminérgicos, radioterapia ou testes dindmicos em endocrinologia. Em uma metanalise recente de pacientes com incidentalomas hipofisarios @ ACNF hipofisérios, a apoplexia hipofisaria ocorreu a uma taxa de 0.2 por 100 pessoas-anos, com umDIAGNOSIS tendéncia estatisticamente nao significativa de uma maior taxa de apoplexia com macroadenomas em comparagao com microadenomas.|43] ‘Se a hemorragia ou infarto do tumor tiver ocorrido anteriormente, o paciente poderd nao se lembrar de seus sintomas; e pode-se considerar que o paciente apresentou uma apoplexia hipofiséria assintomatica. Achados dos exames Na apresentagao, 18% a 78% apresentam deficit no campo visual como resultado de compressao da via 6ptica, manitestando-se mais comumente como hemianopsia bitemporal com compressao do quiasma. Os pacientes podem apresentar acuidade visual reduzida. A perda de campo visual tipicamente inicia com quadrantanopsia superior bitemporal. As paralisias do nervo craniano envolvend os terceiro, quarto, quinto (V1 e V2) e sexto nervos e midriase associada & paralisia do terceiro nervo podem estar presentes. Os pacientes com apoplexia hipofiséria podem ter graus variados de alteracao no estado mental ‘Achados relacionados & endocrinologia em pacientes com adenomas hipofisarios incluem: sinais de hipogonadismo (reducao dos pelos faciais e corporais, ginecomastia, massa muscular reduzida, testiculos moles em homens ¢ atrofia da mama em mulheres); hipotireoidismo (pele e cabelos secos, face inchada, perda ou diminui¢ao do volume das sobrancelhas); e deficiéncia do horménio do crescimento (perda de massa muscular, aumento da obesidade abdominal). Palidez e aumento das rugas na pele séo achados caracteristicos em pacientes com pan-hipopituitarismo. Exames por imagem Uma ressonancia nuclear magnética (RNM) dedicada da hipétise, pré-contraste e pés-contraste com gadolinio, ¢ preferencial em contraposicao a uma tomogratia computadorizada (TC). A RNM delineard as caracteristicas do tumor, a presenga de invasao tumoral nos seios cavernosos no seio esfenoidal, além de efeitos de massa no quiasma éptico. IFig-1] F92} Avaliagao oftalmica Exames oftalmolégicos e testes formais de campo visual (testes de Humphrey ou Goldmann) sao indicados se o diagnéstico por imagem indicar que o adenoma estiver causando pressao sobre 0 quiasma éptico ou estiver em contato com ele, a fim de documentar a acuidade visual e a ocorréncia de deficits do campo visual Exames de sangue de rotina ‘Além da avaliagao hormonal, um perfil metabélico basico e um hemograma completo deve ser feitos inicialmente. Hiponatremia pode ser observada na insuriciéncia adrenal e no hipotireoidismo e também esta associada a sintomas como néuseas, vomitos, cefaleia e mal-estar. Anemia pode ser uma caracteristica de pacientes com hipogonadismo, hipotireoidismo ou insuficiéncia adrenal de longa data ¢ também esté associada a fadiga e mal-estar. Um perfil lipidico pode ser realizado subsequentemente para determinar hiperlipidemia e risco de aterosclerose prematura combinados a deficiéncia do horménio do crescimento e hipogonadismo.Prolactina Hiperprolactinemia leve a moderada pode estar presente (<2000 mUIIL [<100 microgramasit). A excegao de pacientes sendo tratados com medicamentos como metoclopramida e antipsicéticos, um nivel de prolactina >4000 mUVL (>200 microgramas/L) quase sempre é diagnéstico de protactinoma. Outras causas fisiolégicas de hiperprolactinemia incluem gravidez, estimulacao da parede toracica ou do mamilo, insuficiéncia renal, hipotireoidismo e insuficiéncia adrenal Horménio do crescimento e fator de crescimento semelhante a insulina-1 AA deficiéncia de horménio do crescimento (GH) é uma das deficiéncias hormonais mais comuns associadas a ACNF hipofisairio. Niveis aleatorios de GH nao sfo iiteis para fazer um diagnéstico, e 0 fator de crescimento semelhante & insulina-1 (IGF-1) pode estar normal em até 65% dos pacientes com deficiéncia de GH; além disso nao é considerado um exame de rastreamento adequado. A presenca de 3 ou mais deficiéncias hormonais da adeno-hipétise, na presenca de IGF-1 baixo, quase sempre indicaré a presenga de deficiéncia de GH. Portanto, podem ser dispensados testes adicionais.|44] No entanto, um nivel de GH estimulado com um teste de tolerdncia a insulina (TT), teste de estimulo por glucagon, teste de estimulo por arginina/horménio de liberagao do hormdnio do crescimento (GHRH) ou teste de macimorelin costuma ser necessério para o diagnéstico. Embora o TTI seja um teste padrao ouro para 0 diagnéstico, deve ser realizado por um endocrinologista experiente, por conta dos tiscos associados: 2 hipoglicemia iatrogénica e da necessidade de administragao de glicose para a recuperago, quando necessério. O TT! é contraindicado em pacientes com hist6ria de transtorno convulsivo, doenca arterial coronariana e doenca cerebrovascular, com idade superior a 65 anos. O teste de estimulagéo com glucagon foi proposto como uma alternativa ao TTI para a avaliagdo de pacientes com suspeita de deficiéncia de GH.(45|Macimorelin 6 um agonista do receptor de secretagogo do GH oral que foi aprovado para 0 diagnéstico de deficiéncia de GH em adultos.|45] Horménio foliculo-estimulante, horménio luteinizante, subunidades alfa de horménios glicoproteicos hipofisarios humanos, estradiol e testosterona Baixo nivel de testosterona sética nos homens, ou estradiol nas mulheres, acompanhado por niveis normais/baixos de horménio foliculo-estimulante (FSH) e hormédnio luteinizante (LH), € um quadro consistente com deficiéncia de gonadotrofina em homens e em mulheres amenorreicas na pré- menopausa. A nao elevagao de FSH e LH em mulheres menopausadas também é um quadro consistente com deficiéncia de gonadotrofina. A presenga de um ciclo menstrual regular quase sempre indica um eixo gonadotréfico normal. Em mulheres com menstruagao irregular, a interpretagdo da elevagao hormonal no eixo gonadotréfico pode ser desafiadora e nao é geralmente indicada. Em pacientes com adenomas de células gonadotréficas, o FSH, LH e/ou a subunidade alfa podem estar elevados. A testosterona pode raramente estar elevada em pacientes com adenomas hipofisérios produtores de LH. horm6nio estimulante da tireoide e tiroxina livre ou total ‘Se houver suspeita clinica de hipotireoidismo secundario, o horménio estimulante da tireoide (TSH) e 0 4 livre (ou 0 indice de T4 livre) devem ser medidos em conjunto. Os pacientes costumam apresentar TSH baixo ou, mais comumente, normal em conjunto com um nivel baixo de T4 livre, em contraposigao a pacientes com hipotireoidismo primario, nos quais o TSH est elevado.DIAGNOSIS Horménio adrenocorticotrofico e cortisol O teste de estimulagdio com horménio adrenocorticotrético (cosintropina) e de nivel de cortisol no plasma pela manha (por exemplo, 8h) sao exames iniciais sensatos para a avaliagao do eixo corticotréfc. Um nivel de cortisol pela manha inferior a 83 nanomoles/L. (3 microgramas/dL) sugere fortemente a insuficiéncia adrenal; um valor superior a 414 nanomoles/L (15 microgramas/dL) torna esse diagnéstico altamente improvavel. Niveis de cortisol entre 83-414 nanomoles/L (8-15 microgramas/dL) nao sd considerados conclusivos e devem ser adicionalmente avaliados pelo teste de estimulo com 0 horménio adrenocorticotrético (ACTH), que pode ser realizado em qualquer momento do dia. O teste de estimulacdo com ACTH (cosintropina) padrao utiliza uma injegao intravenosa ou intramuscular de 250 microgramas de cosintropina, com determinagao dos niveis plasméticos de cortisol antes e 30 minutos apés a injegéo. Uma resposta normal seria uma concentragao plasmiética de cortisol superior 4.497 nanomoles/L (18 microgramas/dL) em 30 minutos. Pacientes com deficiéncia leve, parcial ou de inicio recente do ACTH hipofisario ou do horménio liberador de corticotrofina hipotalamico (por exemplo, em 2 a 4 semanas apés citurgia hipofiséria) podem ter uma resposta normal ao teste de estimulagao com ACTH (cosintropina) de 250 microgramas, pelo fato de as glandulas adrenais nao estarem suficientemente atrofiadas e ainda responderem a altissimas concentragdes de estimulacao com ACTH. A sensibilidade do teste de estimulo com o horménio adrenocorticotrético para identificar insuficiéncia adrenal leve ou parcial aumenta com uma dose baixa de cosintropina (1 micrograma de ACTH™-24 administrado por via intravenosa). No entanto, isso pode resultar em uma taxa mais alta de falso-positivos. Os niveis de ACTH nao sao confidveis para 0 diagnéstico, mas podem ser usados para diferenciar uma insuficiéncia adrenal priméria de uma secundaria em pacientes com niveis de cortisol baixos. Teste de estimulagao por horménio liberador de gonadotrofina Este teste pode ser itl na avaliagao do eixo gonadotrético em determinados pacientes peditricos, mas geralmente é desnecessério. Ha relatos de inducao de apoplexia hipofisdria decorrente do teste. Coloragdo imuno-histoquimica Realizada apés a ressecodo do tumor, podendo auxiliar na formago do diagnéstico e do tratamento com base na secregao hormonal subclinica. Fatores de risco Fortes neoplasia endécrina multipla tipo 1 (NEM-1) + ANEM-1 6 uma condigao autossémica dominante associada a adenomas hipofisarios em 40% a 60% dos pacientes. Ha uma mutacdo das linhas germinativas do gene NEM-1 no ctomossomo 11q13. O gene NEM-1 codifica a menin, uma proteina regulatéria que interage com uma ampla gama de alvos. A NEM pode estar associada a tumores hipofisérios nao funcionantes ou funcionantes, sendo o prolactinoma o mais comum deles. Em cerca de 10% dos pacientes com NEM-1, nenhuma mutagao génica é identificada. O sexo feminino esta associado com risco acrescido de desenvolver um tumor hipofisério. Adenomas hipofisérios na NEM-1 apresentam-se predominantemente como macroadenomas e tendem a ser mais agressivos.(35]adenomas hipofisarios familiares isolados (FIPA) + Adenomas hipofiséios familiares na auséncia de NEM-1 e do complexo de Carey sao raros. No entanto, um estudo retrospectivo sobre caracteristicas clinicas de adenomas hipofisérios familiares isolados, em 22 centros na Europa ocidental, apresentou 64 membros familiares, com 138 individuos afetados. Um parente de primeiro grau estava envolvido em cerca de 75% dos casos. Os pacientes costumam ser mais novos em comparacao a casos esporddicos e cerca de 20% apresentam adenomas hipofisérios nao funcionantes.(36] Mutacdes inativadoras que envolvem o gene da proteina de interagao com o receptor ari-hidrocarboneto (AIP) sao descritas nos FIPA. complexo de Carney (CNC) + OCNC € uma doenga familiar rara, caracterizada por lentigos, mixomas, tumores nas células de ‘Schwan, hiperplasia adrenal e anormalidades hipofisérias. O CNC esta associado a mutagdes no gene da subunidade regulatéria alfa tipo 1 da proteina quinase A (PRKAR1A) em 60% dos casos. A doenga hipofiséria é caracterizada pela hipersecrecao de prolactina e do horménio do crescimento. ‘Tumores hipofisarios podem ocorrer em cerca de 20% dos casos e tendem a exibir hiperplasia muttifocal em células de somatomamotropina.(37] Anamnese e exame fisico Principais fatores de diagnéstico presenca de fatores de risco (comum) + Principais fatores de risco incluem neoplasia endécrina multipla tipo 1, adenomas hipofisérios familiares isolados e complexo de Camey. sintomas progressivos e prolongados (comum) + Armaioria dos sintomas de adenomas hipofisarios podem ter progressao lenta e ser prolongados. cefaleias (comum) + Cefaleias podem ser inespeetficas. disfungdo erétil (comum) + Sintoma de hipogonadismo. testiculos pequenos e moles (comum) + Sintoma de hipogonadismo. ginecomastia (comum) + Sintoma de hipogonadismo. amenorreia (comum) + Sintoma de hipogonadismo. infertilidade (comum) + Sintoma de hipogonadismo. atrofia da mama (comum)DIAGNOSIS + Sintoma de hipogonadismo. perda da libido (comum) + Sintoma de hipogonadismo. fogacho (comum) + Sintoma de hipogonadismo.{47 diaforese (comum) + Sintoma de hipogonadismo.{47 ganho de peso (comum) + Sintoma de hipotirecidismo. fadiga (comum) + Sintoma de hipotireoidismo, hipogonadismo e insuficiéncia adrenal. Perda de energia e vitalidade pode ser um sintoma de deficiéncia de horménio do crescimento, anorexia (comum) + Sintoma de insuficiéncia adrenal. nauseas (comum) + Sintoma de insuficiéncia adrenal. vémitos (comum) + Sintoma de insuficiéncia adrenal. fraqueza (comum) + Sintoma de insuficiéncia adrenal. acuidade visual reduzida (comum) + Pacientes podem apresentar acuidade visual reduzida antes de se quelxarem de uma perda de visao como a hemianopsia bitemporal hemianopsia temporal (comum) + Uma quadrantanopsia temporal superior associada & dessaturago do vermelho (percepgao mais paca da cor vermelha) 6, geralmente, a caracteristica clinica mais precoce de pressao no quiasma. apoplexia hipofisaria comum) + Inicio agudo de cefaleia intensa associada a nauseas, vomitos, meningismo, niveis de consciéncia alterados, oftalmoplegia, hipotenséo em crise adrenal aguda. diplopia (incomum) + Diplopia e dorméncia facial secundirias a paralisias do nervo craniano que afetam os terceito, quarto, quinto (V1 e V2) e sexto nervos.Outros fatores de diagnéstico adiposidade central elevada (comum) + Sintoma de deficiéncia de horménio do crescimento € hipogonadismo. massa muscular reduzida (comum) + Sintoma de hipogonadismo em homens ¢ de deficiéncia de horménio do crescimento em homens mulheres. constipagao (comum) + Sintoma de hipotirecidismo. intolerancia ao frio (comum) + Sintoma de hipotirecidismo. pele ressecada (comum) + Sintoma de hipotirecidismo. queda de cabelos (comum) + Sintoma de hipotirecidismo. dificuldades de meméria (comum) + Sintoma de hipotireoidismo, deficiéncia de horménio do crescimento e extensao hipotalamica do tumor. humor deprimido (comum) + Sintoma de hipotireoidismo e hipogonadismo. osteopenia (comum) + Associada ao hipogonadismo ou & deficiéncia de horménio do crescimento. perda de peso (incomum) + Sintoma de insuficiéncia adrenal. nervosismo (incomum) + Sintoma de insurficiéncia adrenal; ndo é tipico, mas jé foi relatado anteriormente como mais frequente em pacientes com insuficiéncia adrenal. 48} dorméncia facial (incomum) + Diplopia e dorméncia facial secundirias a paralisias do nervo craniano que afetam os terceito, quarto, quinto (V1 e V2) e sexto nervos. desequilibrio (incomum) + Associado ao crescimento tumoral no terceiro ventriculo, resultando em hidrocefalia, ou podendo ser associado com hipotensao postural decorrente de insuiciéncia adrenal secundaria, incontinéncia urinaria (incomum) + Associada ao crescimento tumoral no terceiro ventriculo ou secundéria ao diabetes ins{pido.DIAGNOSIS sinusite recorrente (incomum) + Pode resultar do crescimento no seio esfenoidal. bradicardia (incomum) + Sintoma de hipotireoidismo. convulsées (incomum) + Podem ocorrer secundarias @ disfungao metabélica (como hiponatremia e hipoglicemia), resultantes de insuficiéncia adrenal ou envolvimento do lobo temporal. Esta versio em POF da monogralia do BM Best Practice baselase na versio disponivel no sitio web actuaizada pela dima vez em: Sep 05, 2019, [As monogralias do BMJ Best Practice eo actualzadas caguarmenee a verséo mais recente disponivel de ‘cada monogralia pode consular-se em beslpracice bmj.com . A ulkzagao deste contetdo esta euelta & nossa declaracto de exoneracio de responsabiidade, © BMJ Publishing Group Ltd 2020. Todos o8 datos reservadosExames diagnostico Primeiros exames a serem solicitados Exame Resultado prolactina pode estar elevada: niveis >4000 mUVL (2200 microgramas/ L)naauséncia de medicamentos, como metoclopramida e antipsicoticos, sera quase sempre diagnésticos de um prolactinoma + Medigdo preferencialmente na amostra em jejum. Em laboratérios ‘que nao utilizarem um ensaio com 2 etapas para a medicao de prolactina, a diluigdo seriada em individuos com macroadenomas hipofisarios grandes (>3 cm) deverd ser considerada para excluir 0 “efeito gancho" causado por altissimos niveis de prolactina. Um nivel elevado deve, geralmente, ser repetido antes de avaliagdes adicionais para afastar a possibilidade de gravidez e revisar medicamentos e comorbidades. Distirbios sistémicos, como hipotireoidismo, doenca hepética e insuficiéncia renal, podem estar associados a hiperprolactinemia. Um nivel de prolactina sérica inferior a 2000 mUI/L (100 microgramasiL) na presenga de um. macroadenoma hipofisério geralmente sera decorrente do efeito ‘de compressao do pediinculo hipofisario. A hiperprolactinemia tem sido descrita em casos em que ha ligagao de prolactina monomérica com imunoglobulina ou polissacarideos (macroprotactinemia). Ela 6 detectada no laboratério como hiperprolactinemia na auséncia de sintomas da hiperprolactinemia. Os niveis de prolactina monomérica, se medidos corretamente, estardo normais. fator de crescimento semelhante a insulina-t niveis baixos ou normais + Niveis do IGF-1 so relatados como sendo especificos a idade sao consistentes com € a0 sexo. A presenca de 3 ou mais deficiéncias hormonais da deficiéncia de GH; niveis adeno-hipétise, na presenga de IGF-1 baixo, geralmente indicaraa_ levados com excesso de presenga de deficiéncia de horménio do crescimento (GH). Portanto, GH. podem ser necessérios testes adicionais. No entanto, um IGF-1 normal em relagdo a idade e ao sexo pode ser observado em até 65% dos pacientes com deficiéncia de GH. A medigéo do IGF-1 também serve para fazer o rastreamento da acromegalia (excesso {de GH decorrente de um tumor hipofisario), principalmente em casos leves ou precoces que podem nao estar aparentes clinicamente. horménio luteinizante, horménio foliculo-estimulante niveis de LHe FSH baixos ou normais em mulheres menopausadas, em mulheres em idade reprodutiva com amenorreia e estradiol baixo e em homens com baixos niveis de testosterona (<6.9 nanomolesiL [<200 + Baixo nivel de testosterona sérica nos homens (estradiol nas mulheres) acompanhado por niveis normais/baixos de horménio {oliculo-estimulante (FSH) e horménio luteinizante (LH), é um quadro consistente com deficiéncia de gonadotrofina em homens e em mulheres amenorreicas na pré-menopausa. A no elevagao de FSH e LH em mulheres menopausadas também é um quadro consistente com deficiéncia de gonadotrofina. A medicao de gonadotrofinas e estradiol em mulheres em idade reprodutiva com menstruacao inregular nao é geralmente informativa. A presenca de menstruagao normal é 0 melhor indicador de integridade do eixo gonadotréfico em Nanegramas/dL]) mulheres em idade reprodutiva. subunidade alfa de horménios glicoproteicos hipofisarios normal ou elevado + Assubunidade alfa pode estar elevada em até 20% dos pacientes com adenomas hipofisdrios clinicamente nao funcionantes (ACFN), mas nao é um marcador tumoral confidvel para 0 acompanhamento de adenomas gonadotréficos apés cirurgia, jé que nao apresenta cortelacao com o tamanho residual do tumor./49}DIAGNOSIS Exame Resultado testosterona baixa em homens com deficiéncia de gonadotrofina, raramente alta em adenomas secretores de LH + O melhor horério para medir testosterona é logo pela manha. Ela tende a estar mais alta pela manha e mais baixa no fim do dia. Duas a3 medi¢des podem ser necesséirias em pacientes com niveis limitrofes <6.9-10.4 nanomolesit. (200-300 nanogramasidL). estradiol baixo em mulheres amenorreicas ena pré-menopausa com deficiencia de gonadotrofina + A medigdo de gonadotrofinas e estradiol em mulheres em idade reprodutiva com menstruacao irregular ndo é geralmente informativa Apresenga de menstruagao normal é o melhor indicador de integridade do eixo gonadotréfico em mulheres em idade reprodutiva. horménio estimulante da tireoide, tiroxina livre Télivre e indice de TA livre sao baixos no hipotireoidismo secundario e 0 TSH pode ser baixo ou normal + Aavaliagao concomitante de tiroxina livre e horménio estimulante da tireoide (TSH) é necesséria para o diagnéstico de hipotireoidismo central. Pacientes hospitalizados com doencas agudas graves podem ter a sindrome do doente eutireoidiano, que pode ser semelhante ao hipotireoidismo central. Esses pacientes costumam apresentar niveis de T3 significativamente mais baixos, em conjunto com uma histéria de doengas agudas. Nessas circunstancias, a medigao de T3 livre em conjunto com 0 TSH e 0 T4 livre recomendada. Em casos raros, 0 TSH pode estar leverente elevado em pacientes com hipotireoidismo central. Nesse caso, o TSH seré imunogénico mas nao biologicamente ativo. cortisol matinal cortisol matinal (8h) + Um nivel de cortisol matinal >414 nanomolesiL (15 microgramasidL) <83nanomolesit (3 toma 0 diagnéstico de insuticiéncia adrenal improvavel. Um nivel de microgramasidl) indica cortisol sérico matinal <3 microgramasidL geralmente é indicativo de _insuficiéncia adrenal insuficiéncia adrenal. No entanto, nao € incomum observar um nivel de cortisol matutino entre 8 a 15 microgramasidL. Esses pacientes devem ser avaliados adicionalmente por um teste de estimulo com © horménio adrenocorticotréfico, que pode ser realizado a qualquer momento do dia teste de estimulo com o horménio adrenocorticotréfico (ACTH) cortisol <497 nanomoles! + O teste de estimulo com o hormdnio adrenocorticotrético (ACTH) __L (18 microgramas/ pode ser realizado a qualquer hora do dia. Pacientes com deficiéncia dL) a0s 30 minutos leve, parcial ou de inicio recente do ACTH hipofisario ou do horménio @P¢S cosintropina liberador de corticotrofina hipotalamico (por exemplo, em 2 a 4 de 250 microgramas, semanas apés cirurgia hipofiséria) podem ter uma resposta normal @dministrada por via a0 teste de estimulo com 0 horménio adrenocorticotrético, pelo fato intramuscular ou por de as glandulas adrenais nao estarem suficientemente atrofiadas ‘Mieco intravenosa, e ainda responderem a altissimas concentracbes de estimulo com _Indicara insuficiéncia ACTH. A capacidade de o teste de detectar insuficiéncia adrenal adrenal leve é aprimorada quando é usada uma dose baixa de cosintropina (1 micrograma ACTH(1-24] administrado por via intravenosa). No entanto, isso pode resultar em uma taxa mais alta de falso-positivos. horménio adrenocorticotrético baixo ou dentro da faixa de variagdo normal ‘em pacientes com insuficiencia adrenal secundaria + Os niveis de horménio adrenocorticotrético nao sao confiaveis para 0 diagnéstico de insuficiéncia adrenal, mas podem ser usados para diferenciar uma insuficiéncia adrenal priméria de uma secundaria em pacientes com niveis de cortisol baixos.Exame Resultado teste de tolerancia a insulina para cortisol cortisol <18 microgramas/ + OTT1é geraimente usado na avaliagao de pacientes com suspeita dt € considerado anormal de insuficiéncia adrenal secundérria para avaliar a integridade do eixo HHA inteiro. © TTI € considerado como o teste definitive para avaliagao do eixo HHA. No entanto, ele geralmente nao 6 necessaio, porque o teste de estimulo com o horménio adrenocorticotréfico € mais simples de se realizar e, exceto se realizado em 2 a 4 semanas apés um evento agudo na hipétise, seré bem correlacionado com o TTI. Um nivel de cortisol sérico acima de 18 microgramas/dL durante um TTI geralmente é considerado uma resposta normal. O teste deve ser feito por um clinico experiente e, geralmente, nao é necessario para a avaliagao da funcao adrenal na pratica clinica geral || metabdlico basic hiponatremia pode ser observada no hipotireoidismo ena insuficiéncia adrenal per + Pacientes com insuficiéncia adrenal secundaria nao sao hipercalémicos porque o horménio adrenocorticotréfico desempenha uma funcao pequena na regulacao da aldosterona. Hemograma completo anemia + Aanemia pode ser uma caracteristica em pacientes com hipogonadismo, hipotireoidismo e insuficiéncia adrenal protongada. ressonancia nuclear magnética (RNM) da hipofise com contraste massa selar + ARNM da hipéfise ¢ preferivel em relagao & tomogratia computadorizada (TC). Ela delineia as caracteristicas do tumor, inclusive uma invasao dos seios cavernosos e esfenoidais, além ‘de compressao do quiasma. Também pode auxiliar na exclusao de outros diagnésticos. RNM é contraindicada em pacientes com marca-passos permanentes e deve ser evitada em pacientes com doenca renal em estadio terminal em dialise. (Fig-1] (Fig-2) ‘TC com contraste da hipéfise massa selar + Nos casos em que a RNM estiver indisponivel ou for contraindicada, a TC poderd ser usada para demonstrar o tumor.DIAGNOSIS Exames a serem considerados Exame Resultado teste de estimulo do horménio do crescimento niveis de pico da estimulagao com GH: <3 microgramasiL. (<3 nanogramasimL) (TTI ou estimulacao com glucagon); <11 microgramasiL (<11 nanogramasimL) (estimulacao com arginina + GHRH; indice de massa corporal [IMC] <25kg/ m2); <8 microgramas/ L (<8 nanogramasimL) (estimulacao com arginina + GHRH; IMC 25-30 kg/ m2); <4 microgramas/ L (<4 nanogramas/ mL) (estimulacdo com arginina + GHRH; IMC >30 kgim?); niveis de GH <2.8 microgramasiL. (2.8 nanogramasimL) (macimorelin). perfil lipidico hiperlipidemia + Ahipertipidemia pode ocorrer na deficiéncia de horménio do crescimento e no hipogonadismo. + Adeficiéncia de horménio de crescimento (GH) pode ser mais bem avaliada com testes dinémicos, incluindo um teste de tolerdncia & insulina (TT), um teste de estimulacdo com glucagon ou um teste de estimulagdo com arginina/horménio de liberacao do horménio do crescimento (GHRH) ou teste de macimorelin. O'TTI 6 considerado 0 teste mais sensivel e especifico para a avaliacao do eixo hipotélamo- hip6fise-adrenal (HHA). No entanto, ele precisa ser realizado por médicos experientes e é, geralmente, desnecessario na pratica da clinica geral. teste formal do campo visual de Humphrey ou Goldmann deficit do campo visual + Exames oftalmolégicos e testes formais de campo visual (testes de Humphrey ou Goldmann) sao indicados se o diagnéstico por imagem indicar que 0 adenoma estiver causando pressao sobre 0 ‘quiasma éptico ou estiver em contato com ele, a fim de documentar a acuidade visual e a ocorréncia de deficits do campo visual. coloracao imuno-histoquimica coloracao positiva para subunidade alfa e horménios da adeno- hipéfise + Pode auxiliar no estabelecimento do estado funcionante do tumor apés a resseccdo.Diagnostico diferencial Sinais/sintomas de CTT el diferenciagao ‘Adenoma secretor de prolactina (prolactinoma) Adenoma secretor de horménio do crescimento (acromegalia) Adenoma secretor de horménio adrenocorticotrotico (sindrome de Cushing) Appresenga de galactorreia € sugestiva de prolactinoma Embora macroprolactinomas possam se apresentar com quadros clinicos semelhantes a macroadenomas hipofisérios do funcionantes, microprolactinomas em mulheres na pré-menopausa podem se apresentar em Conjunto com amenorreia e galactorreia e, nos homens, com impoténcia @ auséncia de libido. O hipogonadismo em microadenomas hipofisérios rndo funcionantes € raro. Trata-se de macroadenomas em cerca de 75% dos casos. Pacientes costumam apresentam feigdes mais rudes e crescimento acral Outros sinais e sintomas podem incluir acrocérdones, macroglossia, hipertensao, artropatia, hiperidrose, sintomas associados com apneia do sono e diabetes! intolerancia a glicose. Esses tumores costummam ser microadenomas causam os sintomas cléssicos da sindrome de Cushing, inclusive atrofia da pele, facil hematoma, pletora facial, adiposidade central, perda de massa muscular € estrias largas (>1 cm) de cor violeta. E necessério considerar a diluicdo seriada em individuos com ‘mactoadenomas hipofisérios grandes (>3 cm), para eliminar 0 efeito gancho secundario a altissimos niveis de prolactina, resultando apenas em uma elevagao leve a moderada no nivel de protactina relatado no ensaio (néo necesséirio em laborat6rios que usarem o ensaio de 2 etapas na medicao de prolactina).(50] O nivel de fator de crescimento semelhante & insulina 1, ajustado para sexo eidade, apresenta-se habitualmente elevado. Os pacientes nao conseguem suprimir 0 horménio do crescimento (GH) a menos de 1 microgramal L (1 nanograma/mL), ou -<0.4 micrograma/L (<0.4 nanograma/mL) usando ensaios ultrassensiveis, durante o teste oral de tolerancia a glicose A coloragao imuno- histoquimica do tumor seré difusa para GH e podera também ser positiva para prolactina, Ahipercortisolemia € documentada com um elevado nivel de cortisol ‘apés um periodo de 24 horas sem urinar, cortisol salivar noturno elevado ou auséncia de supressao do cortisol (<50 nanomoles/ L[<1.8 micrograma/ dL) durante um teste de supressao com baixa dose de dexametasona de 2 dias.DIAGNOSIS Adenoma secretor de horménio estimulante da tireoide Cisto da fenda de Rathke Craniofaringioma Sinais/sintomas de diferenciagao + Pacientes apresentam caracteristicas tipicas de hipertireoidismo, como palpitagao, tremores, perda de peso e diaforese. + O tumor hipofisério 6, geralmente, um macroadenoma. + O.conteudo remanescente da bolsa de Rathke pode evoluir para cistos de diferentes tamanhos e se localizar nas regides selar € suprasselar. + Cistos da fenda de Rathke 40 geralmente descobertos incidentalmente, mas raramente se apresentam como lesdes com efeito de massa e se associam com efeitos em massa como 0 hipopituitarismo. + Comumente observado em criangas, mas também apresenta um segundo pico em adultos em sua sexta década. + Pacientes podem apresentar sintomas relacionados ao diabetes insipido, como poliiria, polidipsia e nocttria + Meningiomas ocorrem mais frequentemente em mulheres, atingindo a intensidade maxima entre 40 € 50 anos de idade. CTT el diferenciagao + Acoloragao imuno- histoquimica do tumor serd difusa para horménio adrenocorticotréfico (ACTH), e os pacientes poderdo desenvolver uma insuficiéncia adrenal apés a resseccdo bem-sucedida de um adenoma hipofisario produtor de ACTH, + Os niveis de T4 livre e T3 livre estardo elevados no contexto de um horménio estimulante da tireoide (TSH) normal ou elevado. A subunidade alfa geralmente estard elevada. + Acoloragao imuno- histoquimica do tumor seré difusa para TSH. + Occisto da fenda de Rathke caracteristico apresenta na tomografia computadorizada (TC) uma massa selar de baixa densidade, bem-circunscrita, sem realce, podendo estar associada com a extensao suprasselar. Na ressonancia ‘magnética (RM), os cistos da tenda de Rathke podem exibir diversas intensidades de sinal, ‘mas sao frequentemente hiperintensos nas imagens ponderadas em T2. + Uma lesao suprasselar cistica € sugestiva de craniofaringioma. A presenca de calcificagao, ‘mais bem observada em uma TC, em até 70% dos pacientes também embasa 0 diagnéstico. + Umrealce denso e homogéneo na RNM e a presenca de calcificagao na ‘TC embasao diagnéstico. A presenca do sinal da caudaPDE UN Clie CTT el diferenciagao diferenciagao dural é sugestiva deste diagnéstico. + Nove vezes mais comum + —A.associagao cronolégica & em mulheres e comumente gestago ou ao pés-parto @ afetando mulheres jovens a deficiéncia de horménio no final da gestagdo ou no adrenocorticotréfico isolada periodo pés-parto. podem ser pistas para 0 + Ha uma associagdo cada diagnéstic. ‘vez maior com outros distirbios autoimunes, como a tireoidite de Hashimoto. Sarcoidose + Neurossarcoidose & + Dentre os achados observada em cerca de sugestivos da RNM estao: 5% a 10% dos individuos peduinculo hipofisario portadores de sarcoidose. espesso e realce E mais comum em afro- leptomeningeo. Pacientes americanos e ocorre com devem fazer uma radiogratia mals frequéncia em adultos tordcica para procurar entre 25 a 60 anos de idade. evidéncias de doenca + Pode estar associada sistémica. O diagnéstico a graus variados de definitivo requer biépsia. hipopituitarismo e diabetes insipido. Infecgdes + Amaioria dos pacientes + Adiferenciagao entre com abscesso hipofisdrio abscesso hipotisdrio e apresentam sintomas adenomas nao funcionantes relacionados ao efeito de 6 dificil tanto clinica quanto massa (inclusive cefaleia) radiologicamente. 0 ‘que, por vezes, podem ser abscesso hipofisdrio pode extremamente debiltantes. ser observado & RNM + Um tuberculoma hipofisario como uma massa selar apresentando-se com no captante e de paredes tuma lesdo do sistema espessas. nervoso central isolada, sem envolvimento sistémico, & muito rato. Germinoma + Germinomas podem se + Na RNM, os germinomas apresentar na regiao geralmente aparentam ser suprasselar e s80 mais isointensos em sequéncias comuns em criangas. de Tt e, tipicamente, captam Apresentam-se, mais contraste de maneira comumente, em conjunto homogénea com gadolinio, com disfungao hipotalamical ou, caso haja presenga hipofisaria, inclusive de cistos, heterogénea. A o diabetes insipido, medigao de alfafetoproteina desenvolvimento puberal (AFP) sérica e beta- tardio ou puberdade precoce hCG no soro e no liquido (em criangas). cefalorraquidiano pode ser ‘itil em alguns casos. RNM de toda a coluna é essencial para o estadiamento adequado de germinomasDIAGNOSIS Hiperplasia hipofisaria Aneurisma vascular Lesdes metastaticas Sinais/sintomas de diferenciagao Anhipéfise aumentada, secundéria & hiperplasia hipofisaria, pode ser observada em gestantes, pacientes com hipotireoidismo primario, hipogonadismo primario € mulheres menopausadas. ‘A identificagdo adequada 6 importante para prevenir uma cirurgia desnecesséria. ‘Aneurismas suprasselares ou intrasselares das artérias carétidas, ou aneurismas suprasselares das artérias ‘comunicantes anterior e posterior, podem ser clinicamente semelhantes a tumores hipofisarios em expansao. Com base em sua localizagao, eles podem apresentar efeitos de massa (por exemplo, deficit no campo visual ¢ hipopituitarismo). Geralmente, hd uma historia ‘conhecida de malignidade, tipicamente cénceres da mama, pulmao e rim, CTT el diferenciagao ediatricos, visto que de 10% a 15% dos pacientes apresentarao disseminagao leptomeningea ARNM geralmente exibiré uma massa selar aumentada de formato abaulado com, captacao homogénea de contraste. ‘Aneurismas da regido selar podem apresentar intensidades de sinal variadas na RNM, se parcialmente trombosados. A angiografia por RM é usada para confirmar 0 diagnéstico. (Os achados da TC e RNM podem ser sugestivos deste diagnéstico em conjunto com erosao éssea, espessamento do pedinculo hipofisario e massa selar heterogénea. O diabetes insipido é um achado clinico comum em até 70% dos pacientes.(51] O crescimento tumoral rapido em uma RNM de acompanhamento embasa o diagnéstico.Abordagem passo a passo do tratamento Os objetivos da terapia para adenomas hipofisdrios clinicamente nao funcionantes (ACNF hipofisérios) com efeito de massa so: a remogao do tumor 0 mais completamente possivel, a reversao de qualquer deficit visual ou neurolégico, a reversao de deficiéncia hormonal e a preservacao da fungao da hipéfise nao afetada. A observacdo isolada ¢ indicada para microadenomas hipofisérios clinicamente nao funcionantes € macroadenomas sem efeito de massa nao contiguos ao quiasma éptico.(53} [54) (55] (56] [57] [58] Abordagem geral A terapia é direcionada pelo tamanho do tumor, presenga de extensao parasselar incluindo compressao da via éptica e/ou invasao dos seios cavernosos e seio esfenoidal, complicagdes como apoplexia hipofiséria e experiéncia do neurocirurgido. E preferivel que haja cuidados clinicos multidisciplinares envolvendo endocrinologistas, neurorradiologistas, neurocirurgides e rdio-oncologistas. As op¢des terapéuticas podem abranger observacdo isolada, cirurgia com ou sem radioterapia pés-operatéria e terapia medicamentosa. Tratamento para apoplexia hipofisaria ‘A apoplexia hipofisaria ¢ uma afecgao com potencialrisco de vida, pois pode estar associada a insuficiéncia adrenal aguda.(9] [10] O reconhecimento imediato desta afeocao deve ser seguido por administragao de corticosteroides parenterais em conjunto com fluidoterapia intravenosa e analgesia parenteral. Caso nao seja tratada, ela pode ser fatal. A intervengao cinirgica, preferencialmente em até 24 a 48 horas do inicio, 6 geralmente recomendada para casos com perda de visdo progressiva ou neuropatia craniana, para minimizaro risco de deficit neurolégico permanente. Observacao Microadenomas geralmente ndo apresentam crescimento e, mesmo que apresentem, nao costumam comprometer os campos visuais ou causar hipopituitarismo. Em um estudo com 166 pacientes com microadenomas, 17 (10.2%) demonstraram um aumento de 10% no tamanho do tumor (3%-40%) em um periodo médio de acompanhamento de 4.3 anos. A maioria (80%) permaneceu inalterada, enquanto 10% demonstraram uma redugao no tamanho do tumor.(59] Em pacientes com microadenomas hipofisérios clinicamente ndo funcionantes, a ressonancia nuclear magnética (RNM) pode ser repetida inicialmente apés 1 ano, com estudos por RNM adicionais apenas se o paciente desenvolver sintomas sugestivos de um efeito de massa. Macroadenomas s2o propensos ao crescimento: 87 (24%) de 356 macroadenomas aumentaram de tamanho, 45 (13%) diminuiram e 224 (63%) permaneceram inalterados em um periodo médio de acompanhamento de 4.3 anos.(59] Em pacientes com macroadenomas hipofisarios clinicamente 1ndo funcionantes, um planejamento adequado seria repetir a RNM a cada 6 meses, passando a uma repeticao anual por 5 anos, seguida por nova RNM a cada 2 a 3 anos, se estavel. A cirurgia é indicada se houver ctescimento do tumor. Cirurgia transesfenoidal A cirurgia transesfenoidal é indicada como terapia de primeira linha para: + Pacientes com apoplexia hipofisaria sintomatica PET PRETBike + Macroadenomas hipofisérios clinicamente nao funcionantes contiguos ao quiasma éptico & apresentando efeito de massa, como deficit no campo visual + Tumores que demonstrem aumento de tamanho progressivo + Maioria dos macroadenomas hipofisérrios, levando em consideragao o tamanho na apresentacdo a possibilidade de crescimento, além do impacto clinico se 0 crescimento ocorrer. A cirurgia podera ser indicada quando o diagnéstico for incerto, a fim de confirmé-lo, A disponibilidade de um neurocirurgido experiente comprovou-se util para melhora do desfecho cirdrgico.(60] ‘A maioria dos adenomas hipofisérios removida por meio de cirurgia transesfenoidal (>90%). Essa cirurgia é realizada por meio de técnicas minimamente invasivas e dispositivos de neuronavegagao Quiados por computador. A hipétise é abordada por meio de uma inciséo submucosa transnasal ou sublabial. A RNM intraoperatéria foi recentemente introduzida e pode melhorar os desfechos ciruirgicos. Dados sugerem que a abordagem endoscépica é segura e efetiva.(61] Uma abordagem endoscépica fornece, potencialmente, a visualizagao aprimorada do campo cirérgico em comparagao com uma abordagem transesfenoidal com base no uso de microscépios. A maioria dos estudos (mas nao todos) que comparam a abordagem endoscépica com a microcirirgica favorece a endoscopia devido & morbidade perioperatéria inferior.(62] [63] Uma abordagem endoscépica pode resultar em um melhor destecho para macroadenomas funcionantes com taxas de complicagao semelhantes.(64] No entanto, ainda nao foram conduzidos estudos grandes, prospectivos e randomizados para comparar as duas técnicas. A cirurgia transesfenoidal é um modo bastante efetivo de tratar ACNF hipofisérios. Hé resolugao dos deficits hormonais em 15% a 50% dos pacientes, assim como da hiperprolactinemia em mais de dois tercos dos pacientes.(65] A cirurgia pode induzir uma nova deficiéncia hormonal em 2% a 15% dos pacientes.(65] O diabetes ins{pido (D1) transitério pode ocorrer em até um tergo dos casos, mas 0 risco de diabetes insipido permanente é de apenas 0.5% a 5%,(65] O risco de mortalidade é de cerca de 0.3% a 0.5%(65] A recorréncia pés-operatéria do tumor varia de 12% a 46%.(66] Apés a cirurgia transesfenoidal, o deficit no campo visual melhora ou volta ao normal em 51% a 96% dos casos.(57] [68] [69] A methora da fungo visual pode inclusive continuar até 1 ano apés 0 tratamento cintirgico em alguns pacientes.(19] Os dados de estudos sobre a funcao hipofisaria pés-operatéria sao contlitantes: 5 em 8 estudos (62%) demonstraram uma methora, enquanto o restante (38%) nao demonstrou melhora significativa ou demonstrou piora da funcao hipofisaria apés a cirurgia.(19] O eixo do horménio do crescimento é que tem menor probabilidade de recuperagao apés a cirurgia transesfenoidal.(70] Uma avaliacdo da eficécia da cirurgia é recomendada em cerca de 4 meses subsequentes a esta, periodo em que as alteragdes pés-operatérias terdo tipicamente desaparecido,(19) Pacientes necessitam de um acompanhamento rigoroso, com repetigao de NM, por causa da presenca do risco de recorréncia em 6% a 46% dos pacientes.(19] A presenga de um tumor residual no pés-operatério na RNM 6 um preditor independente de recorréncia tumoral.(19] A craniotomia é reservada a tumores com grandes componentes intracranianos, particularmente os que afetam os lobos frontal (abordagem subfrontal) ou temporal (abordagem pterional) Um estudo observou que o destecho cirirgico de ACNF hipofisérios assintomaticos foi superior ao de incidentalomas sintomaticos e adenomas sintomaticos ndo incidentais, usados como controles. Embora 0 estudo nao defenda a remogao cirirgica de todos os ACNF hipofisérios incidentais assintométicos, dados sugerem que, ao ser indicada, a cirurgia pode proporcionar um desfecho mais favoravel em pacientes assintométicos com ACNF hipofisérios. O remanescente tumoral pés-operatério foi positivamenteassociado a extenso no seio cavernoso e didmetro tumoral maximo e negativamente associado & apoplexia tumoral e ocorréncia incidental.(7*] Radioterapia A radioterapia é tipicamente usada apés a cirurgia na presenga de massa tumoral residual significativa, particularmente em tumores invasores do seio cavernoso ou para tratar de uma recorréncia. Ela pode ser usada para 0 controle do crescimento tumoral em candidatos nao ideais a cirurgia. A radioterapia 6s-operatéria parece reduzir a recorréncia, apresentando uma taxa geral de recorréncia tumoral entre 2% € 36%,(65] Cerca de 10% de 224 pacientes irradiados apés a cirurgia, em comparagéo com 25% de 428 pacientes nao irradiados, apresentaram recorréncia tumoral. (54) Relat6rios recentes incorporando (©.uso de RNM logo apés a cirurgia avaliam o impacto da radioterapia pés-operatéria em remanescentes tumorais residuais. Dentre os pacientes com tumor remanescente visivel na RNM, 23% de 83 individuos que receberam radioterapia consistentemente apresentaram crescimento tumoral, em comparagao com 41% dos 200 individuos que nao receberam radioterapia.(65] Uma ressecgao tumoral subtotal e 0 uso de radioterapia pés-operatéria parecem reduzir 0 risco de recorréncia e/ou crescimento tumoral, embora sejam usados, de modo geral, apés a cirurgia para tumor residual e para tratar a recorréncia.(72] Uma faixa etéria mais nova (<60 anos) pode estar associada a tumores de crescimento mais rapidos em decorréncia de um tempo menor de dobra do volume tumoral.|73] Ha diversas formas de radioterapia que podem ser usadas: + Radioterapia convencional + Radiocirurgia estereotaxica + Radiocirurgia utiizando feixes de protons. A radioterapia convencional (conformacional ou de intensidade modulada), usando um acelerador linear, 6 administrada em doses tracionadas ao longo de 5 a 6 semanas, emitindo 45 a 50 Gy a <2 Gy por fracdo, em 25 a 30 fragdes. Essa técnica pode ser associada a complicacbes tardias substanciais: + Aiincidéncia de hipopituitarismo é superior a 50%.(65] + Hé risco 2 vezes maior de acidente vascular cerebral (AVC) e um risco de 3 a 4 vezes maior de tumores cerebrais secundérios. + E possivel que haja risco acrescido de disfungao cognitva tardia, risco de 1.5% de neuropatia 6ptica induzida por radiagao e risco de 0.2% de necrose dos tecidos cerebrais normais,(74] risco de hipopituitarismo depende da dose utilizada. Doses >20 Gy causam deficit detectaveis na fungao adeno-hipéfise, assim como hiperprolactinemia. O tempo até 0 inicio do deficit hormonal & mais curto com doses mais altas. Outros fatores de risco para o desenvolvimento de hipopituitarismo incluem um grande volume residual do tumor antes da radiagao, ressecgao cinirgica prévia e deficiéncia hipofiséria preexistente.(75] Na radiocirurgia estereotaxica, 0 objetivo é emitir uma alta dose de radiago com um alvo mais bem definido, minimizando os danos aos tecidos préximos. O aspecto cirirgico se correlaciona com 0 uso de sistemas de fixacao invasivos para imobilizar 0 paciente. RNMs e tomografias computadorizadas (TCs) so usadas para definir a anatomia do tumor e mapear 0 campo de radiagao. Uma tinica dose de radiacao é emitida, por meio de um acelerador linear (LINAC) ou de diversos feixes de cobalto (Gamma Knife). Na radiocirurgia estereotaxica, doses tnicas de 8 a 10 Gy sdo emitidas para tumores a 5 mm ou mais do aparato éptico para evitar neuropatia éptica. O controle de tumores com radiocirurgia PET PRETBike estereotaxica ¢ estimado como resultando em sobrevida livre de progressao de 88% a 96%, em 5 anos.74] O hipopituitarismo ocorre em 4% a 66% dos pacientes tratados acompanhados por 64 meses em média. Hé relatos de neuropatia éptica induzida por radiacao e dano por radiagao ao nervo craniano. Uma reviséo, incluindo 600 pacientes com ACNF hipofisarios que sofreram radiocirurgia, observou uma taxa de controle tumoral de 67% a 97% em pacientes anteriormente irradiados e de 95% a 100% em pacientes nao irradiados. A neuropatia craniana ocorreu em <1% dos pacientes. Deficiéncias hormonais da adeno-hipéfise de inicio recente ocorreram em 8% a 10% dos pacientes aps 2 a 3 anos e em 32% 4.42% apés 5 anos, semelhante ao risco apés a radioterapia convencional.(62] Entre 512 pacientes, tratados com cirurgia com Gamma Knife (GKS) que foram acompanhados por uma mediana de 26 meses (intervalo: 1-232 meses), a taxa de controle do tumor foi de 98%, 95%, 91% e 85% 3, 5, 8 € 10 anos apés a radiocirurgia.(76] Deficits hormonais de novo ou piorados foram notados em 21% dos pacientes, especialmente nos eixos adrenal e tireoidiano. Neuropatia craniana nova ou progressiva foi observada em 9% dos pacientes, enquanto que a neuropatia éptica nova ou agravada foi observada em 6.6% dos pacientes. O volume pequeno do adenoma e a auséncia de extensdo suprasselar foram significativamente associados a uma sobrevida melhor do tumor livre de progressao. A eficacia da GKS nos desfechos de adenomas hipofisarios nao funcionais foi avaliada em uma metandlise que inclui 17 estudos com 925 pacientes.(77] O estudo demonstrou que o volume do tumor estava inversamente relacionado ao destecho bem-sucedido. A taxa de controle do tumor foi de 99% quando o volume era <2 mL, 95% quando 0 volume do tumor era de 2 mL.a4 mL € 91% quando 0 volume do tumor era >4 mL. A taxa de neuropatia éptica e disfungao endécrina induzidas por radiocirurgia foram similares em 1% para volume do tumor <2 mL, 0% e 7% para volume do tumor de 2mLa4 mL, ¢ 2% e 22% para volume do tumor >4 mL, respectivamente. A posologia da radiagao foi similar entre os 8 grupos. O estudo concluiu que a GKS parece ser mais eficaz no tratamento de tumores com volume <4 mL. ‘Uma nova técnica cirirgica, chamada transposicao hipofisaria ou hipofisopexia, visa reduzir a dose de radiacao no tecido hipofisario normal em casos de radioterapia planejada do tumor residual no seio cavernoso. A técnica envolve a colocagao de um enxerto de tecido adiposo entre a hipéfise normal e o tumor residual no seio cavernoso, antes da radioterapia fracionada conformacional ou da radiocirurgia estereotaxica. Em um estudo, nenhum dos 34 pacientes (inclusive 19 pacientes com ACNF hipofisérios) submetidos a hipofisopexia desenvolveu um novo hipopituitarismo apés um periodo médio de acompanhamento de 4 anos.|78] O resultado desse estudo ainda deve ser validado por estudos adicionais de longo prazo. Tratamento hormonal (Os ACNF hipofisérios podem estar associados ao hipopituitarismo, resultando em insuficiéncia adrenal central, hipotireoidismo, hipogonadismo e deficiéncia do horménio do crescimento. A reposi¢ao hormonal pode ser necesséria com base na investigagao bioquimica e no quadro clinico. Horménios de reposicao incluem 0 horménio tireoidiano, glicocorticoides, estrogénio ou androgénio e horménio do crescimento (somatropina). Mulheres com iitero intacto que recebem doses dirias de estrogénio deverdo tomar progesterona para prevenir hiperplasia cistica do endométrio e uma possivel transformagao em cancer. Um estudo que avaliou 0 efeito de mortalidade de longo prazo em regimes de reposigao de dlicocorticoides, com doses baixa, média e alta, em pacientes com ACNF hipofisérios e insuficiéncia adrenal secundaria, observou que doses mais altas de reposi¢ao de glicocorticoides eram associadas ao aumento da mortalidade geral. O estudo reforca ainda mais a importancia de uma terapia de reposigaode glicocorticoides balanceada e adequada em pacientes com ACNF hipofisérios e insuficiéncia do eixo hipotalamo-hipéfise-adrenal (HHA).(79] Terapia medicamentosa A terapia medicamentosa pode ser utlizada como um tratamento de segunda linha para pacientes com ACNF hipofisarios, com doenga residual ou recorrente, precedida por terapia inicial com cirurgia transestenoidal e radioterapia. Agonistas dopaminérgicos (bromocriptina, cabergolina) tém sido usados em estudos pequenos com resultados mistos. Os ACNF hipofisérios expressam receptores de dopamina e somatropina em suas membranas celulares, ea adicao de agonistas dopaminérgicos a culturas de células tumorais de origem gonadotr6fica suprime a liberagao e a sintese de gonadotrofinas ¢ subunidades alfa.(80) [81] [82] [83] Em comparacao com anélogos da somatostatina, os agonistas dopaminérgicos sao mais efetivos na reducao do volume tumoral.(83} ‘A cabergolina, um agonista potente e especifico do receptor D2 de dopamina, pode ser usada ‘no tratamento clinico pés-cirargico de tumores residuais. Em um estudo de 9 pacientes com tumores residuais apés a cirurgia transesfenoidal, a cabergolina, tomada por 1 ano causou melhora visual significativa e diminuigao significativa do tumor em cerca de 80% e 60% dos pacientes, respectivamente.[80] Outro estudo fez a avaliagao em 13 pacientes. A reducao tumoral superior a 10% foi observada em 7 pacientes (54%), e 2 de 9 (22%) pacientes apresentaram melhora nas anormalidades da visdo.(84) Outro estudo avaliou 10 pacientes com ACNF hipofisérios tratados com octreotida e cabergolina por 6 meses. Sete pacientes apresentaram uma diminuigo significativa de pelo menos 50% nos niveis, de horménio luteinizante (LH), horménio foliculo-estimulante (FSH) e subunidades alfa, ¢ 6 deles apresentaram uma reducao tumoral significativa de pelo menos 18% e uma média de 30% (85] Uma reviséo adicional evidenciou que 0 uso de octreotida, ao longo de uma duragao média de 6 meses, estava associado a uma redugao tumoral em 5% e a uma melhora no campo visual em 32% dos pacientes.(83] O tratamento com octreotida pode estar associado a uma répida melhora de sintomas como cefaleia e deficit no campo visual, antes de qualquer alteragao significativa no tamanho do tumor. Pensa-se que isto esta relacionado a um eteito direto na retina e no nervo éptico.(83] Um estudo avaliou agonistas dopaminérgicos em pacientes com tumor residual apés a cirurgia. Ao longo de um periodo médio de acompanhamento de 40 meses, a terapia com agonistas dopaminérgicos estabilizou ou diminuiu 0 crescimento tumoral em 18/20 (90%), quando iniciada imediatamente apés a cirurgia, em comparacao com a estabilizacdo do crescimento tumoral de 18/47 (38%) dos controles sem a terapia com agonistas dopaminérgicos. O crescimento tumoral estabilizou-se em 8/13 (62%) dos pacientes que receberam agonistas dopaminérgicos e apresentavam evidéncias de crescimento tumoral durante 0 acompanhamento. A sobrevida livre de crescimento tumoral foi de 104 meses quando 08 agonistas dopaminérgicos foram administrados imediatamente apés a cirurgia; 44 meses quando (08 agonistas dopaminérgicos foram administrados mediante evidéncia de crescimento tumoral durante © acompanhamento; e de 37 meses quando os agonistas dopaminérgicos néo foram usados apés a cirurgia.(86] Em outro estudo envolvendo 19 pacientes com ACNF hipofisérios (11 apés a cirurgia na hip6fise), o tratamento com cabergolina resultou em uma redugao do volume tumoral >25% em 31% dos pacientes, ao longo de um periodo de acompanhamento de 6 meses.(87| PET PRETBike A terapia medicamentosa constituida de uma combinagao de anélogos da somatostatina e agonistas dopaminérgicos foi pouco investigada em pacientes com ACNF hipofisérios.(83] Doses altas de cabergolina (>3 mg por dia) foram associadas a valvopatia cardiaca significativa em pacientes com doenga de Parkinson.(88] [89] [90] A maioria dos estudos nao apresenta evidéncia de valvopatia cardiaca nas doses mais baixas geralmente usadas para tratar pacientes com prolactinomas. Visao geral do tratamento Por favor, atente-se que formulas, rotas e doses podem se diferenciar de acordo com nomes de medicamentos e marcas, formulérios de medicamentos ou localizacdes. Recomendagdes de tratamentos so especificas para grupos de pacientes. Ver aviso legal Agudo (Gc apoplexia hipofisaria = semefeito de massa ou 1a glicocorticoides + levotiroxina deficit neurolégico mais observacao adjunto _avaliacao para a cirurgia transesfenoidal (transnasal ou translabial ou endoscépica) + reposi¢ao hormonal continua = comefeito de massa e/ou 1a glicocorticoides parenterais deficit neurolégico mais _cirurgia transesfenoidal (transnasal ou translabial ou endoscépica) + reposicao hormonal continua adjunto analgesia parenteral + hidratacao por via intravenosa com fluidos adjunto _levotiroxinamicroadenoma 1a observacao macroadenoma sem efeito de massa e nao contiguo ao quiasma éptico adjunto adjunto observacao reposicdo hormonal avaliacéo para a cirurgia transesfenoidal (transnasal ou translabial ou endoscépica) macroadenoma sem efeito de massa, mas contiguo ao quiasma éptico 1a adjunto 2a adjunto adjunto adjunto cirurgia transestenoid: translabi reposicdo hormonal observacao reposicdo hormonal radioterapia agonistas dopaminérgicos ou andlogos da somatostatina macroadenoma com efeito de massa 1a adjunto adjunto adjunto cirurgia transesfenoidal (transnasal ou translabial ou endosedpica) reposicdo hormonal radioterapia agonistas dopaminérgicos ou andlogos da somatostatina PET PRETBike Opgcoes de tratamento Por favor, atente-se que férmulas, rotas e doses podem se diferenciar de acordo com nomes de medicamentos ¢ marcas, formulérios de medicamentos ou localizagdes. Recomendagdes de tratamentos ‘sao especificas para grupos de pacientes. Ver aviso leaal Esta versio em POF da monogralia do BM Best Practice baselase na 5, 2019 versio dlsponivel no sitio web actualizada pela ditima w [As monogralias do BMJ Best Practice eo actualzadas caguarmenee a verséo mais recente disponivel de nogralia pode consular se em bestpeact Auilizacio deste contauido est sueita& nossa declaracdo de exoneracio de responsabildade, © BMJ Publishing Group Ltd 2020, Todos 08 direitos reservados.apoplexia hipofisaria = semefeito de massa ou ta adjunto glicocorticoides + levotiroxina Opeses primarias » hidrocortisona: 100 mg por via intravenosa acada 8 horas -ou- » dexametason: cada 8 horas » levotiroxina: 1 microgramalkg/dia inicialmente, ajustar de acordo com os testes de fungao tireoidiana mg por via intravenosa a » Aapoplexia hipotisaria é uma afeccao ‘com potencial risco de vida, pois pode estar associada a insuficiéncia adrenal aguda.(9} [10] O reconhecimento imediato desta afeccéio deve ser seguido por administragao de corticosteroides parenterais em conjunto com {luidoterapia intravenosa e analgesia parenteral. Caso no seja tratada, ela pode ser fatal » Se a levotiroxina for necessaria, deverd ser iniciada assim que glicocorticoides forem iniciados, observacao ‘Tratamento recomendado para TODOS os pacientes do grupo de pacientes selecionado » Aressonéncia nuclear magnética (RNM) deve ser repetida em 6 a 12 meses para avaliar ‘© crescimento tumoral, com intervalos de ‘acompanhamento adicionais com base no tamanho do tumor. Testes do campo visual deverdo ser monitorados periodicamente, se 0 tumor for contiguo ao quiasma dptico. Testes de funcdo da hip6fise deverdo ser repetidos se ‘© tumor crescer ou se houver evidéncia clinica sugestiva de hipopituitarismo. Pacientes com macroadenomas precisam de acompanhamento para toda a vida, por causa do risco potencial de crescimento tumoral avaliacéo para a cirurgia transesfenoidal (transnasal ou translabial ou endoscépica) + reposi¢ao hormonal continua ‘Tratamento recomendado para ALGUNS dos pacientes do grupo de pacientes selecionado Opeses primarias PET PRETBike icrograma/kg/dia por via oral inicialmente, ajustar de acordo com os testes de fungao tireoidiana » hidrocortisona: 10-20 mg/dia por via oral administrados em 2-3 doses fracionadas OU » testosterona: 0 mg por via bucal duas vezes ao dia -ou- » cipionato de testosterona: 100-200 mg por Via intramuscular a cada 1-2 semanas -ou- » testosterona por via tépica: (1%) 5 g (50 mg de testosterona) uma vez ao dia pela manha jalmente, ajustar a dose de acordo com a resposta e o nivel de testosterona sérica, maximo de 10 g/dia -ou- > testosterona por via transdérmica: adesivo de 5 mg/dia uma vez ao dia inicialmente, ajustar a dose de acordo com a resposta e 0 nivel de testosterona sérica, maximo de 7.5, mgidia PER » somatotrofina (recombinante): 0.15 a 0.3 mg por via subcutanea uma vez ao dia, aumentar em inerementos de 0.1 0.2 mgidia a cada 1-2 meses com base na resposta e no nivel de fator de crescimento ssemelhante a insulina-1 sérico C= » estradiol: 0.5 a 2 mg por via oral uma vez 20 dia por 21 dias de cada ciclo de 28 dias; adesivo de 0.025 a 0.05 mg/dia uma vez por semana 20 » progesterona micronizada: 200 mg por via ‘ral uma vez ao dia por 12 dias de cada ciclo de 28 dias (se titero intacto) -ou- » medroxiprogesterona: 5-10 mg por via oral uma vez ao dia por 14 dias de cada ciclo de 28 dias (se Utero intacto) » A cirurgia transesfenoidal pode ser considerada para alguns pacientes, com base no tamanho do tumor e na proximidade da via optica. » A eposigo hormonal continua envolve glicocorticoides + levotiroxina + estrogénio! androgénio + horménio do crescimento. Mutheres com Gtero intacto que recebem doses diarias de estrogénio deverdo tomar Esta versio em POF da monogralia do BMJ Best Practice basela-se na vel no sito web actual [As monogralias do BMJ Best Practice eo actual nogralia pode consular se em bestpeact om A utlizacdo Publishing Group Ltd 2020, Todos os direitos reservados ularment @ a versdo mais recente disponivel deito de massa e/ou neurolégico 1a mais ;progesterona para prevenir hiperplasia cistica do endométrio e uma possivel transformagao em cancer. Glicocorticoides parenterais Opeses primarias » dexametasona: 4 mg por via intravenosa a cada 8 horas ou » hidrocortisona: 100 mg por via intravenosa acada 8 horas » Aapoplexia hipotisaria é uma afeccao ‘com potencial risco de vida, pois pode estar associada a insuficiéncia adrenal aguda.(9} [10] O reconhecimento imediato desta afeccéio deve ser seguido por administragao de corticosteroides parenterais, em conjunto com {luidoterapia intravenosa e analgesia parenteral. Caso nao seja tratada, ela pode ser fatal. cirurgia transestenoid: translabial ou endoscépica) + reposicao hormonal continua ‘Tratamento recomendado para TODOS os pacientes do grupo de pacientes selecionado Opeses primarias » levotiroxina: 1 microgramalkg/dia inicialmente, ajustar de acordo com os testes de fungao tireoidiana » hidrocortisona: 10-20 mg/dia por via oral administrados em 2-3 doses fracionadas SEIU » testosterona: 30 mg por via bucal duas vezes ao dia -ou- » cipionato de testosterona: 100-200 mg por via intramuscular a cada 1-2 semanas -ou- » testosterona por via t6pica: (19%) 5 g (50 mg de testosterona) uma vez ao dia pela manha inicialmente, ajustar a dose de acordo com a tesposta e o nivel de testosterona sérica, maximo de 10 gidia -ou- » testosterona por via transdérmica: adesivo de 5 mgidia uma vez ao dia inicialmente, alustar a dose de acordo com a resposta e 0 nivel de testosterona sérica, maximo de 7.5 mgjdia PET PRETBike ENT To Lo) adjunto adjunto » somatotrofina (recombinante): 0.15 a 0.3, mg por via subcuténea uma vez ao dia, ‘aumentar em incrementos de 0.1 a 0.2 mgidia a cada 1-2 meses com base na resposta e no nivel de fator de crescimento semelhante a insulina-1 sérico » estradiol: 0.5 a2 mg por via oral uma vez ao dia por 21 dias de cada ciclo de 28 dias; adesivo de 0.025 a 0.05 mg/dia uma vez por semana » progesterona micronizada: 200 mg por via oral uma vez ao dia por 12 dias de cada ciclo de 28 dias (se titero intacto) -ou- » medroxiprogesterona: 5-10 mg por via oral uma vez ao dia por 14 dias de cada ciclo de 28 dias (se utero intacto) » Aintervencdo cirtigica, preferencialmente em até 24 a 48 horas do inicio, é geralmente recomendada para casos com perda de visdo progressiva ou neuropatia craniana, para minimizar 0 risco de deficit neurolégico permanente. » Terapia com esteroides sexuais e horménio do ccrescimento poderd ser iniciada posteriormente se houver indicagao clinica. » A reposigéo hormonal continua pode envolver glicocorticoides * levotiroxina + estrogénio/ androgénio + horménio do crescimento. Mulheres com dtero intacto que recebem doses didrias de estrogénio deverao tomar progesterona para prevenir hiperplasia cistica do ‘endométrio e uma possivel transformagao em cancer. analgesia parenteral + hidratacao por via intravenosa com fluidos ‘Tratamento recomendado para ALGUNS dos pacientes do grupo de pacientes selecionado » Neurocirurgides fornecem controle & dor para pacientes com apoplexia hipofisaria com base em suas preferéncias pessoais. » Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a evidéncia de distarbio eletrolitico secundério a liberagao de arginina- vasopressina disfuncional e/ou deficiente. levotiroxinaENT To Lo) ‘Tratamento recomendado para ALGUNS dos pacientes do grupo de pacientes selecionado Opeses primarias » levotiroxina: 1 microgramalkg/dia icialmente, ajustar de acordo com os testes de fungao tireoidiana » Reposigo hormonal da tireoide deveré ser iniciada se o paciente apresentar niveis de T4 baixos apés a terapia com glicocorticoides ter sido iniciada. PET PRET Esta versio em POF da monografia do BM Best Practice basela-se na versio dlsponive no sitio web actualizada pela itima vez em: Sep 08,2019. [As monografas do BMJ Best Practice so actualzadas raguarmente a versdo mais recente disponivel de ‘cada monogralia pode consular-se em beslpracice bmj.com . A ulkzagao deste contetdo esta euelta & nossa declaracio de exoneracio de responsabiidade. © BMJ Publishing Group Lid 2020. Todos os direitos reservados.Bike microadenoma 1a observacao » Ha dados observacionais relevantes de que a evolucao natural desses tumores ocorra de tal modo que apenas a observacdo seja suficiente para seu tratamento, (58) [65 [66] (67) [68] [69] Cerca de 10% dos microadenomas crescem, 6% diminuem de tamanho e 84% permanecem inalterados.(59} (65] macroadenoma sem efeito de massa e nao contiguo ao quiasma éptico ta adjunto Esta versio em POF da monogralia da BM vel no sito web actual declaracdo de exoneracio de responsabildade ‘observacao » A observagao pode ser adequada a esse ‘grupo de pacientes. {58} [65] (66) [67] [68] [69] O risco de crescimento tumoral deve ser discutido. Cerca de 20% a 50% dos macroadenomas crescem, 11% diminuem de tamanho e o resto permanece inalterado.(59} (69] [70] reposicéo hormonal ‘Tratamento recomendado para ALGUNS dos pacientes do grupo de pacientes selecionado Opeses primarias 1 micrograma/kg/dia por via oral inicialmente, ajustar de acordo com os testes de fungao tireoidiana Se » hidrocortisona: 10-20 mg/dia por via oral administrados em 2-3 doses fracionadas HEU » testosterona: 30 mg por via bucal duas vezes ao dia -ou- » cipionato de testosterona: 100-200 mg por Via intramuscular a cada 1-2 semanas -ou- » testosterona por via tépica: (1%) 5 9 (50 mg de testosterona) uma vez ao dia pela manha jalmente, ajustar a dose de acordo com a resposta e o nivel de testosterona sérica, méximo de 10 gidia -ou- > testosterona por via transdérmica: adesivo de 5 mg/dia uma vez ao dia inicialmente, ajustar a dose de acordo com a resposta 0 nivel de testosterona sérica, maximo de 7.5, mgidia est Practice basela se na nie disponivel de Publishing Group Ltd 2020, Todos os direitos reservados» somatotrofina (recombinante): 0.15 a 0. mg por via subcuténea uma vez ao dia, ‘aumentar em incrementos de 0.1 a 0.2 mgidia a cada 1-2 meses com base na resposta e no nivel de fator de crescimento semelhante a insulina-1 sérico OU » estradiol: 0.5 a 2 mg por via oral uma vez ao dia por 21 dias de cada ciclo de 28 dias; adesivo de 0.025 a 0.05 mg/dia uma vez por semana 0 » progesterona micronizada: 200 mg por via coral uma vez ao dia por 12 dias de cada ciclo de 28 dias (se titero intacto) -ou- »» medroxjprogesterona: 5-10 mg por via oral uma vez ao dia por 14 dias de cada ciclo de 28 dias (se Utero intacto) » Areposigao de levotiroxina, corticosteroides, androgénios, estrogénios horménio do ccrescimento deve ser iniciada com base em investigagao bioquimica. » Mulheres com tero intacto que recebem doses didrias de estrogénio deverao tomar progesterona para prevenir hiperplasia cistica do ‘endométrio e uma possivel transformacao em cancer. avaliacdo para a cirurgi: (transnasal ou translabi endoscépica) transesfenoidal Lou ‘Tratamento recomendado para ALGUNS dos pacientes do grupo de pacientes selecionado » O crescimento tumoral é um indicador para a cirurgia, mesmo na auséncia de efeito de massa decorrente da invasao do quiasma éptico. adjunto macroadenoma sem efeito de massa, mas contiguo ao quiasma éptico 1a adjunto cirurgia transesfenoidal (transnasal ou translabial ou endosedpica) » Acirurgia é geralmente a primeira linha de tratamento neste grupo de pacientes, devido ‘a0 tamanho do tumor e & proximidade ao trato 6ptico, se nao tratado poderd causar deficit do campo visual. reposicdo hormonal ‘Tratamento recomendado para ALGUNS dos pacientes do grupo de pacientes selecionado PET PRETBike Opeses primarias » fevotiroxina: 1 micrograma/kg/dia ialmente, ajustar de acordo com os testes de tuned tireoidiana C= » hidrocortisona: 10-20 mg/dia por via oral administrados em 2-3 doses fracionadas EU » testosterona: 0 mg por via bucal duas vezes ao dia -ou- » cipionato de testosterona: 100-200 mg por Via intramuscular a cada 1-2 semanas -ou- » testosterona por via tépica: (1%) 5 g (50 mg de testosterona) uma vez ao dia pela manha jalmente, alustar a dose de acordo com a resposta e o nivel de testosterona sérica, méximo de 10 gidia -ou- » testosterona por via transdérmica: adesivo de 5 mg/dia uma vez ao dia inicialmente, ajustar a dose de acordo com a resposta 0 nivel de testosterona sérica, maximo de 7.5 mgidia SOUS » somatotrofina (recombinante): 0.15 a 0.3 mg por via subcuténea uma vez ao dia, aumentar em incrementos de 0.1 0.2 mgidia a cada 1-2 meses com base na resposta e no nivel de fator de crescimento semelhante & insulina-1 sérico Ee » estradiol: 0.5 a 2 mg por via oral uma vez ao dia por 21 dias de cada ciclo de 28 dias; adesivo de 0.025 a 0.05 mg/dia uma vez por semana EIU » progesterona micronizada: 200 mg por via ‘ral uma vez ao dia por 12 dias de cada ciclo de 28 dias (se ditero intacto) -ou- » medroxiprogesterona: 5-10 mg por via oral uma vez ao dia por 14 dias de cada ciclo de 28 dias (se Utero intacto) » A terapia de reposigao de glicocorticoides, levotiroxina, androgénios, estrogénios e horménio do crescimento deve ser iniciada com base em investigacao bioquimica. » Mulheres com Utero intacto que recebem doses diarias de estrogénio deverao tomar Esta versio em POF da monogralia da BM vel no sito web actual est Practice basela se na nie disponivel de declaracdo de exoneracio de responsabildade sto contoddo esta sujet & nossa Publishing Group Ltd 2020, Todos os direitos reservadosadjunto Esta versio em POF da monogralia da BM vel no sito web actual declaracdo de exoneracio de responsabildade progesterona para prevenir hiperplasia cistica do ‘endométrio e uma possivel transformagao em cancer. ‘observacao » Pacientes nao dispostos a cirurgia ou ‘com comorbidades significativas podem ser cuidadosamente observados. reposicéo hormonal ‘Tratamento recomendado para ALGUNS dos pacientes do grupo de pacientes selecionado Opeses primarias 1 micrograma/kg/dia por via oral inicialmente, ajustar de acordo com os testes de fungao tireoidiana Se » hidrocortisona: 10-20 mg/dia por via oral administrados em 2-3 doses fracionadas HEU » testosterona: 30 mg por via bucal duas vezes ao dia -ou- » cipionato de testosterona: 100-200 mg por Via intramuscular a cada 1-2 semanas -ou- » testosterona por via tépica: (1%) 5 9 (50 mg de testosterona) uma vez ao dia pela manha jalmente, ajustar a dose de acordo com a resposta e o nivel de testosterona sérica, méximo de 10 gidia -ou- > testosterona por via transdérmica: adesivo de 5 mg/dia uma vez ao dia inicialmente, ajustar a dose de acordo com a resposta 0 nivel de testosterona sérica, maximo de 7.5, mgidia SOUS » somatotrofina (recombinante): 0.1 a 0.3 mg por via subcuténea uma vez ao dia, aumentar em incrementos de 0.1 0.2 mgidia a cada 1-2 meses com base na resposta e no nivel de fator de crescimento semelhante & insulina-1 sérico Se » estradiol: 0.5 a 2 mg por via oral uma vez ao dia por 21 dias de cada ciclo de 28 dias; adesivo de 0.025 a 0.05 mg/dia uma vez por semana 0 » progesterona micronizadas 200 mg por via oral uma vez ao dia por 12 dias de cada ciclo de 28 dias (se Utero intacto) est Practice basela se na nie disponivel de Publishing Group Ltd 2020, Todos os direitos reservados PET PRETBike adjunto adjunto -0u- »» medroxjprogesterona: 5-10 mg por via oral uma vez ao dia por 14 dias de cada ciclo de 28 dias (se Utero intacto) » Aterapia de reposigao de glicocorticoides, levotiroxina, androgénios, estrogénios e horménio do crescimento deve ser iniciada com base em investigacao bioquimica. » Mulheres com Utero intacto que recebem doses didrias de estrogénio deverao tomar progesterona para prevenir hiperplasia cistica do endométrio e uma possivel transformagao em cancer. radioterapia ‘Tratamento recomendado para ALGUNS dos pacientes do grupo de pacientes selecionado » Aradioterapia, preferencialmente via Gamma Knife estereotaxica, pode ser indicada caso haja tumor residual significativo apés a cirurgia, ou ‘com o primeiro sinal de recorréncia apés uma remogao bem-sucedida do tumor. » Inclusive Gamma Knife, acelerador linear (LINAC) ou feixe de protons se houver tumor residual apés a cirurgia. agonistas dopaminérgicos ou andlogos da somatostatina ‘Tratamento recomendado para ALGUNS dos pacientes do grupo de pacientes selecionado Opeses primarias » bromocriptina: 1.25 a 2.5 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, aumentar em incrementos de 2.5 mgidia a cada 2-7 dias de acordo com a resposta, maximo de 30 mg/dia ou » cabergolina: 0.5 a 1 mg por via oral duas vezes por semana ou » octreotida: 50 microgramas por via subcutanea trés vezes ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta para 100-200 microgramas trés vezes ao dia » Agonistas dopaminérgicos podem ser considerados para pacientes com tumor residual significativo ou recorréncia, caso a cirurgia e aradioterapia nao tenham atingido 0 controle do tumor. » Doses altas de cabergolina (>3 mg por dia) foram associadas a valvopatia cardiaca significativa em pacientes com doenca de Parkinson.(88] [89] (90] A maioria dos estudos no apresenta evidencia de valvopatia cardiaca nas doses mais baixas geralmente usadas para tratar pacientes com protactinomas. » Uma revisdo adicional evidenciou que o uso de octreotida, um andlogo da somatostatina, ‘com uma duracao média de 6 meses, estava associado a uma redugéo tumoral em 5% € ‘a.uma methora no campo visual em 32% dos pacientes.(83] O tratamento com octreotida pode estar associado a uma rdpida melhora de sintomas como cefaleia e deficit no campo visual, antes de qualquer alteragao significativa ‘no tamanho do tumor. Pensa-se que isto esta relacionado a um efeito direto na retina € no nervo éptico.(83] » Em comparagao com andlogos da somatostatina, 0s agonistas dopaminérgicos sao mais efetivos na redugao do volume tumoral.(83] macroadenoma com efeito de massa 1a adjunto cirurgia transesfenoidal (transnasal ou translabial ou endosedpica) » Acirurgia transesfenoidal é a terapia de primeira linha. A abordagem transcraniana pode ser indicada para tumores grandes com componentes suprasselares significativos. reposicdo hormonal ‘Tratamento recomendado para ALGUNS dos pacientes do grupo de pacientes selecionado Opeses primarias » levotiroxina: 1 microgramalkg/dia inicialmente, ajustar de acordo com os testes de fungao tireoidiana » hidrocortisona: 10-20 mg/dia por via oral administrados em 2-3 doses fracionadas | » testosterona: 30 mg por via bucal duas vezes ao dia sour » cipionato de testosterona: 100-200 mg por via intramuscular a cada 1-2 semanas sour PET PRETBike adjunto » testosterona por via topica: (1%) 5 g (50 mg de testosterona) uma vez ao dia pela manha inicialmente, ajustar a dose de acordo com a tesposta e o nivel de testosterona sérica, maximo de 10 gidia -ou- » testosterona por via transdérmica: adesivo de 5 mgidia uma vez ao dia inicialmente, alustar a dose de acordo com a resposta e 0 nivel de testosterona sérica, maximo de 7.5 mgjdia » somatotrofina (recombinante): 0.15 a 0.3, mg por via subcuténea uma vez ao dia, ‘aumentar em incrementos de 0.1 a 0.2 mgidia a cada 1-2 meses com base na resposta e no nivel de fator de crescimento semelhante a insulina-1 sérico » estradiol: 0.5 a2 mg por via oral uma vez ao dia por 21 dias de cada ciclo de 28 dias; adesivo de 0.025 a 0.05 mg/dia uma vez por semana » progesterona micronizada: 200 mg por via oral uma vez ao dia por 12 dias de cada ciclo de 28 dias (se ditero intacto) -ou- » medroxiprogesterona: 5-10 mg por via oral uma vez ao dia por 14 dias de cada ciclo de 28 dias (se utero intacto) » Aterapia de reposigao de glicocorticoides, levotiroxina, androgénios, estrogénios e horménio do crescimento deve ser iniciada com base em investigagao bioquimica. » Mulheres com Utero intacto que recebem doses didrias de estrogénio deverao tomar progesterona para prevenir hiperplasia cistica do endométrio e uma possivel transformagao em cancer. radioterapia ‘Tratamento recomendado para ALGUNS dos pacientes do grupo de pacientes selecionado » Aradioterapia, preferencialmente via Gamma Knife estereotaxica, pode ser indicada caso haja tumor residual significativo apés a cirurgia, ou ‘com o primeiro sinal de recorréncia apés uma remogao bem-sucedida do tumor. Se houver tumor residual apés a cirurgia, inclui Gamma Knife, acelerador linear (LINAC) ou feixe de protons.adjunto agonistas dopaminérgicos ou andlogos da somatostatina ‘Tratamento recomendado para ALGUNS dos pacientes do grupo de pacientes selecionado Opeses primarias » bromoeriptina: 1.25 a 2.5 mg por via oral uma vez ao dia inicialmente, aumentar em incrementos de 2.5 mgidia a cada 2-7 dias de acordo com a resposta, maximo de 30 mg/dia ou » cabergolina: 0.5 a 1 mg por via oral duas vezes por semana ou » octreotida: 50 microgramas por via subcutanea trés vezes ao dia inicialmente, aumentar gradualmente de acordo com a resposta para 100-200 microgramas trés vezes ao dia » Agonistas dopaminérgicos podem ser considerados para pacientes com tumor residual significativo ou recorréncia, caso a cirurgia e a radioterapia nao tenham atingido 0 controle do tumor. » Doses altas de cabergolina (>3 mg por dia) foram associadas a valvopatia cardiaca significativa em pacientes com doenca de Parkinson.(88} [89] (90] A maioria dos estudos no apresenta evidéncia de valvopatia cardiaca nas doses mais baixas geralmente usadas para tratar pacientes com protactinomas. » Uma revisdo adicional evidenciou que o uso de octreotida, um andlogo da somatostatina, ‘com uma duracdo média de 6 meses, estava associado a uma redugéo tumoral em 5% € ‘a.uma melhora no campo visual em 32% dos pacientes. |83] O tratamento com octreotida pode estar associado a uma répida methora de sintomas como cefaleia e deficit no campo visual, antes de qualquer alteragao significativa ‘no tamanho do tumor. Pensa-se que isto esta relacionado a um efeito direto na retina eno nervo éptico.(83] » Em comparagao com andlogos da somatostatina, 0s agonistas dopaminérgicos sao mais efetivos na redugao do volume tumoral.(83] PET PRETBike Novidades Temozolomida ‘Atemozolomida, um agente alquilante de segunda geracdo da classe da imidazotetrazina, pode ser considerada em pacientes com adenomas hipofisérios agressivos. Em comparagao com prolactinomas (73%) e tumores secretores de horménio adrenocorticotrético (60%), os adenomas hipofisérios clinicamente do funcionantes exibem uma taxa de resposta menor (40%). Uma resposta positiva costuma ser evidente nos 3 primeiros meses de terapia, podendo ser dramética e sustentada. Baixos niveis de uma proteina reparadora de Acido desoxirribonucieico (DNA), O6-metiiguanina-DNA metitransterase (MGMT), foram sugeridos como um biomarcador para predizer a resposta a temozolomida em tumores hipofisarios. A imuno-histoquimica da MGMT, mas nao sua andlise de metilagao, exibe resultados promissores como uma ‘erramenta preditiva da resposta tumoral a temozolomida,(9'Recomendagoes Monitoramento © acompanhamento apropriado para pacientes com adenomas hipofisarios clinicamente néo funcionantes (ACNF hipofisarios) apés a cirurgia transesfenoidal & controverso, sem recomendacdes ou diretrizes baseadas em evidéncias. Pacientes com evidéncia de tumor residual apés a cirurgia devem ter um acompanhamento mais cuidadoso. Uma metanalise coletou dados de 19 estudos de pacientes com ACNF hipofisarios apés a cirurgia, seguida por uma duracao média de 5.7 anos: a taxa de recorréncia foi de 12% em individuos que nao apresentaram evidéncias de tumor residual e de 46% em pacientes com doenga residual apés a cirurgia.( 02] CM en aloe ‘A recomendagao dos autores para pacientes com microadenomas hipofisarios, especialmente com tumores com dimensdes <6 mm, é obter uma ressonancia nuclear magnética (RNM) de acompanhamento em 1 ano, sem exames de imagem de rotina adicionais se o tumor estiver estavel, a ‘menos que o paciente desenvolva sinais ou sintomas subsequentes sugestivos de efeito de massa.(59] ‘A Endocrine Society recomenda a repeticao da RNM em 1 ano e, subsequentemente, a cada 1 a 2 anos or cerca de 3 anos, reduzindo gradualmente a frequéncia de exames de imagem se o tamanho do tumor permanecer estavel.(103] Pacientes com macroadenomas hipofisérios nao funcionantes devem ser acompanhados por toda a vida. Pode haver risco acrescido de morte, especialmente secundério a doenca cardiovascular (8) Espera-se que 0 risco de crescimento tumoral em macroadenomas hipofisrios seja maior pelo fato de o tumor jé ter demonstrado propensao a crescer. Uma revisao de 14 estudos observacionais com pacientes com ACNF hipofisérios indicou crescimento do tumor, ao longo de um periodo de observacao de 1 a 8 anos, em 10% dos pacientes com microadenomas e 23% dos pacientes com macroadenomas.( 104] Nao ha consenso, mas uma abordagem pragmatica obter uma RNM de acompanhamento aos 6 meses e, entéo, anualmente por 5 anos.|59) Isso podera ser seguido por um exame de imagem a cada 2.a3 anos, se 0 tumor hipofisério estiver estavel. Essa recomendacao esté alinhada a da Endocrine Soviety.(103] Alguns desses pacientes podem necessitar de intervengao cirirgica e necessitarao de acompanhamento cuidadoso com RNM repetidas por causa do risco elevado de recorréncia. Em um estudo com 50 pacientes com ACNFs e acompanhamento médio de 8 anos, todos os pacientes com indice de marcacdo Ki-67 >2.2% apresentaram crescimento do tumor, o que sugere que eles podem precisar de intervalos mais curtos para a RNM de acompanhamento e/ou terapia adjuvante precoce.| 05] Instrugées ao paciente Pacientes com adenomas hipofiséirios clinicamente no funcionantes, em observagao ou tratados cirurgicamente, devem ser integralmente informados de sua condi¢ao e histéria natural Pacientes com hipopituitarismo devem usar um bracelete MedicAlert®, com diagnésticos e tratamentos, rele inscritos. Devem ser orientados a aumentarem a ingestdo de glicacorticoides em caso de indisposigdo. [NIH Clinical Center: managing adrenal insufficiency] Pacientes e suas familias devem ser orientados a buscarem imediatamente cuidados médicos caso apresentem sinais e sintomas associados com a apoplexia hipotiséria.FOLLOW UP Complicagées Complicagées Periodode Probabilidad: Cre t er To) rinorreia liquérica curto prazo baixa Ocorre em cerca de 2% dos pacientes apés cirurgia transesfenoidal requer procedimentos cirtirgicos para cortigir 0 defeito.(1 00] curto prazo baixa Ocorre em menos de 1% dos pacientes apés cirurgia transesfenoidal,{1 00] mortalidade cinirgica curto prazo baixa Mortalidade ocorre em 0.3% a 0.5%, geralmente com tumores grandes que requerem craniotomia.(65] diabetes insipido (0!) curto prazo baixa Di transit6rio é observado em até um tergo dos pacientes apés a cirurgia transesfenoidal, mas o DI permanente ocorre em 0.5% a 5%(65] hipopituitarismo longo prazo baixa Pacientes com hipopituitarismo precisam ser diagnosticados precocemente e tratados apropriadamente com reposigao hormonal. Cerca de 2% a 15% dos pacientes podem necessitar de reposi¢ao hormonal adicional, (65) ‘A maioria dos pacientes desenvolve certo grau de hipopituitarismo induzido por radiagao ao longo dos anos.(65] Podem haver complicagdes adicionais relacionadas ao hipopituitarismo (por exemplo, doenga cardiovascular). deficits neurolégicos longo prazo baixa Novos deficits neurolégicos ocorrem em cerca de 3% dos pacientes e so causa de morbidade significativa.[100] neuropatia éptica induzida por radiacao longo prazo baixa Extremamente rara com a radioterapia convencional. Descrita em poucos casos de radiocirurgia com Gamma Knife. Pode ser relativamente mais comum em cirurgia com acelerador linear (LINAC).(10'] malignidades secundarias induzidas por radiacao longo prazo baixa Os pacientes precisam ser cuidadosamente acompanhados com exames de imagem, preferencialmente ressonancia nuclear magnética (RNM),Prognostico Pacientes com adenomas hipofisatios clinicamente nao funcionantes (ACNF hipofisérios) geralmente apresentam um bom prognéstico. A sobrevida livre de progressao de 10 anos do adenoma hipofisario € de 80% a 94%,(72] Microadenomas apresentam resultados positivos quando sob observacao. O risco de crescimento tumoral em pacientes com microadenomas hipofisarios é pequeno — cerca de 0% a 14% 0 longo de um periodo médio de acompanhamento de 1.8 a 6.7 anos. Esses tumores sao geralmente benignos e de crescimento lento. Macroadenomas s4o propensos ao crescimento e, mesmo quando diagnosticados em pacientes assintométicos, necessitam de monitoramento cuidadoso. Em uma metandlise de pacientes com incidentalomas hipofisarios e adenomas hipofisarios nao funcionantes, a taxa de crescimento tumoral foi mais alta em macroadenomas, a 12.5 por 100 pessoas-anos, em comparagao com 3.3 por 100 pessoas-anos em microadenomas e 0.05 por 100 pessoas-anos em individuos com lesdes cisticas.(43] CM en aloe Em um estudo retrospectivo, uma maior taxa de recuperagao de hipopituitarismo foi relatada em pacientes <45 anos de idade, em comparacao com pacientes nas faixas etdrias de 45 a 64 anos e 65 anos de idade ou mais.(93] Em outro estudo, um desfecho hormonal mais favordvel foi relatado em mulheres na pré- menopausa em comparagao com mulheres menopausadas e homens. (94) Pacientes com hipopituitarismo precisam ser diagnosticados precocemente e tratados apropriadamente com reposigéio hormonal. Um risco mais alto de sindrome metabdlica, especialmente dislipidemia, foi relatado em pacientes com ACNFs em comparacao com a populagao geral, 0 que foi explicado apenas parcialmente pela presenga de hipopituitarismo ou terapia de reposi¢ao hormonal.(95] Pacientes com ACNF podem apresentar aumento do risco de morte, especialmente secundario & doenga cardiovascular.|8] ‘Sequelas de longo prazo decorrentes de radioterapia so um fator preocupante, particularmente 0 hipopituitarismo, observado em cerca de 50% dos pacientes apés 10 anos.|74| Outros efeitos colaterais raros incluem: neuropatia dptica, acidentes vasculares cerebrais, necrose do cérebro e malignidade secundérias.|74] Os pacientes precisam ser cuidadosamente acompanhados com exames de imager, preferencialmente ressonancia nuclear magnética (RNM) Pacientes com adenomas hipofisarios apresentaram uma qualidade de vida (QdV) pior antes e apés a cirurgia da hipéfise em comparagao com individuos sem adenomas hipofisarios, embora alguns nao concordem com esta observacao.|2' [96] (97) {98] Um estudo relatou achados sobre a QdV de 193 individuos com ACNF hipofisérios. Os pacientes foram avaliados por meio de 3 questionérios validados de QdV relacionada a satide. Em comparagao com controles saudaveis no Reino Unido, pacientes com ACNF hipofisarios tinham uma QdV e uma percepgao subjetiva de satide nao significativamente comprometida, Em analises multivariadas de subgrupos, os seguintes fatores foram associados com pontuacoes significativamente comprometidas nos questionérios de QdV: idade, sexo feminino, hipogonadismo nao tratado, recorréncia do tumor e a presenca de deficit do campo visual. (99)GUIDELINES Diretrizes de diagnostico Suspected cancer: recognition and referral Publicado por: National Institute for Health and Care Excellence Ultima publicacao em: 2017 UK guidelines for the use of thyroid function tests Publicado por: Association for Clinical Biochemistry; British Thyroid Uma publicacao em: Association; British Thyroid Foundation ONE Molo ola Pituitary incidentaloma: an Endocrine Society clinical practice guideline Publicado por: Endocrine Society Ultima publicacao em: 2011 Diretrizes de tratamento Uh TUE TATE Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas Publicado por: Pituitary Society Ultima publicacao em: 2006 Stereotactic radiosurgery for patients with pituitary adenomas Publicado por: Intemational RadioSurgery Association Ultima publicagao em: 2004 ONE Molo ola Hormonal replacement in hypopituitarism#n adults: an Endocrine Society clinical practice guideline [92] Publicado por: Endocrine Society Ultima publicacao em: 2016 Pituitary incidentaloma: an Endocrine Society clinical practice guideline Publicado por: Endocrine Society Ultima publicacao em: 2011 Esta versio em POF da monografia do BM Best Practice basela-se na versio dlsponive no sitio web actualizada pela itima vez em: Sep 08,2019. [As monografas do BMJ Best Practice so actualzadas raguarmente a versdo mais recente disponivel de ‘cada monogralia pode consular-se em beslpracice bmj.com . A ulkzagao deste contetdo esta euelta & nossa declaracio de exoneracio de responsabiidade. © BMJ Publishing Group Lid 2020. Todos os direitos reservados.Recursos online 1, NIH Clinical Center: managing adrenal insufficiency (extemal link) ° Fe Zz i Fy i ay fe} = Ey fe} m a Esta versio em POF da monografia do BM Best Practice basela-se na versio dlsponive no sitio web actualizada pela itima vez em: Sep 08,2019. [As monografas do BMJ Best Practice so actualzadas raguarmente a versdo mais recente disponivel de ‘cada monogralia pode consular-se em beslpracice bmj.com . A ulkzagao deste contetdo esta euelta & nossa declaracio de exoneracio de responsabiidade. © BMJ Publishing Group Lid 2020. Todos os direitos reservados.Tassel} Artigos principais + Chanson P, Salenave S. Diagnosis and treatment of pituitary adenomas. Minerva Endocrinol. 2004 Dec;29(4):241-75. Resumo + Sibal L, Ball SG, Connolly V, et al. Pituitary apoplexy: a review of clinical presentation, management and outcome in 45 cases. Pituitary. 2004;7(3):157-63. Resumo + Dekkers OM, Pereira AM, Romijn JA, et al. Treatment and follow-up of clinically nonfunctioning pituitary macroadenomas. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Oct;93(10):3717-26. Resumo + Shomali ME, Katznelson L. Medical therapy of gonadotropin-producing and nonfunctioning pituitary adenomas. Pituitary. 2002;5(2):89-98, Fesumo + Dekkers OM, Hammer S, de Keizer RU, et al. The natural course of non-functioning pituitary macroadenomas. Eur J Endocrinol. 2007 Feb;156(2):217-24. Resumo + Karavitaki N, Collison K, Halliday J, et al. What is the natural history of nonoperated nonfunctioning pituitary adenomas? Clin Endocrinol (Oxf). 2007 Dec;67(6):938-43. Resumo + Molitch ME. Nonfunctioning pituitary tumors and pituitary incidentalomas. Endocrinol Metab Clin North ‘Am, 2008 Mar;37(1):151-71. Resumo + Dekkers OM, Pereira AM, Roelfsema F, et al. Observation alone after transsphenoidal surgery for nonfunctioning pituitary macroadenoma. J Clin Endocrinol Metab. 2006 May:91(5):1796-1801 Resumo + Mortini P, Losa M, Barzaghi R, et al. Results of transsphenoidal surgery in a large series of patients with pituitary adenoma. Neurosurgery. 2005 Jun;56(6):1222-33. Resumo + Brada M, Jankowska P. Radiotherapy for pituitary adenomas. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 Mar;37(1):263-75. Resumo + Pivonello R, Matrone C, Filippella M, et al. Dopamine receptor expression and function in clinically nonfunctioning pituitary tumors: comparison with the effectiveness of cabergoline treatment. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Apr:89(4):1674-83. Resumo Referéncias 1. Surawicz TS, McCarthy BJ, Kupelian V, et al. Descriptive epidemiology of primary brain and CNS tumors: results from the Central Brain Tumor Registry of the United States, 1990-1994. Neuro Oncol. 1999 Jan;1(1):14-25. Texto completo Resumo 2. Freda PU, Post KD. Differential diagnosis of sellar masses. Endocrinol Metab Clin North Am. 1999, Mar;28(1):81-117. Resumo10. "1 12 13. 14. 16. 16. 17. 18. Ironside JW. Best Practice No 172: pituitary gland pathology. J Clin Pathol. 2003 Aug;56(8):561-8 Texto completo Resumo Manojlovic-Gacic E, Engstrém BE, Casar-Borota O. Histopathological classification of non-functioning pituitary neuroendocrine tumors. Pituitary. 2018 Apr:21(2):119-129. Texto completo Resumo Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, et al, eds. WHO classification of tumours of the central nervous system. Lyon, France: IARC Press; 2016. Lloyd RV, Osamura RY, Kldppel G, et al, eds. World Health Organization classification of tumours of endocrine organs. 4th ed. Lyon, France: IARC Press; 2017:39-40. Arafah BM, Nasrallah MP. Pituitary tumors: pathophysiology, clinical manifestations and management. Endocr Relat Cancer. 2001 Dee;8(4):287-805. Texto completo. Resumo Chanson P, Salenave S. Diagnosis and treatment of pituitary adenomas. Minerva Endocrinol. 2004 Dec;29(4):241-75. Resumo Vertes M, Arafah BM, Selman WR. Pituitary tumor apoplexy: characteristics, treatment, and outcomes. Neurosurg Focus. 2004 Apr 15;16(4):£6. Resumo Sibal L, Ball SG, Connolly V, et al. Pituitary apoplexy: a review of clinical presentation, management and outcome in 45 cases. Pituitary. 2004;7(3):157-63. Resumo Heseltine D, White MC, Kendall-Taylor P, et al. Testicular enlargement and elevated serum inhibin concentrations occur in patients with pituitary macroadenomas secreting follicle stimulating hormone. Clin Endocrinol (Oxf). 1989 Oct;31 (4):41 1-28. Resurno Cooper ©, Geller JL, Meimed S. Ovarian hyperstimulation syndrome caused by an FSH-secreting pituitary adenoma. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2008 Apr:4(4):234-8. Resumo Djerassi A, Coutifaris C, West VA, et al. Gonadotroph adenoma in a premenopausal woman secreting follcle-stimulating hormone and causing ovarian hyperstimulation. J Clin Endocrinol Metab. 1995 Febi80(2):591-4. Resurno ‘Snyder PJ, Sterling FH. Hypersecretion of LH and FSH by a pituitary adenoma. J Clin Endocrinol Metab. 1976 Mar;42(3):544-50. Resumo Davis JR, Farrell WE, Clayton RN. Pituitary tumours. Reproduction. 2001 Mar;121(3):363-71. Texto completo Resumo Daly AF, Rixhon M, Adam C, et al. High prevalence of pituitary adenomas: a cross-sectional study in the province of Liege, Belgium. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Dec:91(12):4769-75. Resumo Monson JP. The epidemiology of endocrine tumours. Endocr Relat Cancer. 2000 Mar:7(1):29-36. Resumo Faglia G. Epidemiology and pathogenesis of pituitary adenomas. Acta Endocrinol (Copenh). 1993 Jul:129 Suppl 1:1-5. ResurnoTassel} 19. 20. 24 22. 23, 24, 25. 26. 27. 28, 29, 30. at 32, 33, Dekkers OM, Pereira AM, Romijn JA, et al. Treatment and follow-up of clinically nonfunctioning pituitary macroadenomas. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Oct;93(10):3717-26. Resumo Niali G, Wass JA. Epidemiology, clinical presentation and diagnosis of non-functioning pituitary adenomas. Pituitary. 2018 Apr21(2):111-118, Resumo Nielsen EH, Lindholm J, Laurberg P, et al. Nontunctioning pituitary adenoma: incidence, causes of death and quality of life in relation to pituitary function, Pituitary. 2007;10(1):67-73. Resumo Billestrup N, Swanson LW, Vale W. Growth hormone-releasing factor stimulates proliferation of somatotrophs in vitro. Proc Natl Acad Sci USA. 1986 Sep:83(18):6854-7. Texto completo Resumo Herman V, Fagin J, Gonsky R, et al. Clonal origin of pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab. 1990 Dee;71(6):1427-33. Resumo Alexander JM, Biller BM, Bikkal H, et al. Clinically nonfunctioning pituitary tumors are monocional in origin. J Clin Invest. 1990 Jul:86(1):336-40. Texto completo Resumo ‘Shimon |, Meimed S. Genetic basis of endocrine disease: pituitary tumor pathogenesis. J Clin Endocrinol Metab. 1997 Jun;82(6):1675-81. Texto completo Resumo Melmed S. Pathogenesis of pituitary tumors. Endocrinol Metab Clin North Am. 1999 Mar;28(1):1-12 Resumo ‘Simpson DJ, Bicknell JE, McNicol AM, et al. Hypermethylation of the p16/CDKN2A/MTSI gene and loss of protein expression is associated with nonfunctional pituitary adenomas but not somatotrophinomas. Genes Chromosomes Cancer. 1999 Apr;24(4):328-36. Resumo Ruebel KH, Jin L, Zhang S, etal. Inactivation of the p16 gene in human pituitary nonfunctioning tumors by hypermethylation is more common in null cell adenomas. Endocr Pathol. 2001 Fall;12(3):281-9. Resumo Occhi G, Albiger N, Berlucchi S, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma in the human pituitary gland: expression and splicing pattern in adenomas versus normal pituitary. J Neuroendocrinol. 2007 Jul:19(7):552-9. Resumo Emery MN, Leontiou C, Bonner SE, et al. PPAR-gamma expression in pituitary tumours and the functional activity of the gltazones: evidence that any anti-prolferative effect of the glitazones is independent of the PPAR-gamma receptor. Clin Endocrinol (Ox!). 2006 Sep:65(3):389-95. Resumo Heaney AP, Fernando M, Melmed S. PPAR-gamma receptor ligands: novel therapy for pituitary adenomas. J Clin Invest. 2003 May:111(9):1381-8. Texto completo Resumo European Medicines Agency. Questions and answers on the suspension of rosiglitazone-containing medicines (Avandia, Avandamet and Avaglim). Sep 2010 [internet publication. Texto completo Zhang X, Horwitz GA, Heaney AP, et al. Pituitary tumor transforming gene (PTTG) expression in pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Feb:84(2):761-7. Resumo