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OPTIMIZACION EN PROCESO DE PRODUCCION DE MEDICAMENTOS ESTERILES EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA

Yeison Camilo Malpica Gutierrez yeison.malpica@vitrofarma.com / 20071283016 Homar Alirio Lopez Quintero homar.lopez@vitrofarma.com / 20082283017

AbstractEn este documento se presentara una breve introduccin de la propuesta de proyecto de grado, desarrollada para el laboratorio farmaceutico Vitrofarma s.a., haciendo una breve descripcin de la problematica encontrada en el proceso de Despirogenizacin del rea de produccin Zanasi de P1. Index TermsAutomatizacin, Despirogenizacn, medicamento esteril, proceso, Tnel de despirogenizacn.

medicamentos esteriles en solucin inyectable. Seguidamente se estudiaran los aspectos de validacin del proceso, deniendo claramete el de Despirogenizacin y conociendo los equipos que intervienen como el Tnel de despirogenizacin y su calicacin. En nuestro proyecto cumpliremos trabajos de automatizacin, asi que daremos una descripcin de este tema, incluyendo tipos y tecnologias aplicadas, asi como las razones que se deben tener en cuenta a la hora de pensar en una automatizacin de la industria farmaceutica. JUSTIFICACIN El proceso actual que se lleva en vitrofarma s.a. est generando perdidas de tiempo en produccin y dinero. Debido que los tres equipos que intervienen son de diferentes fabricantes y no se han empalmado para optimizar y sincronizar su eciencia. Se presenta un nmero signicativo de problemas en esta rea como los son: 1. Rupturas de envase debidas a la falta de sincronizacin entre las bandas transportadoras. 2. Deterioro de ltros HEPA por sobrecalentamiento del aire. 3. Incomodidad del operario por sobrecalentamiento del ambiente. 4. Gracas de proceso con un amplio rango de Histresis. 5. Los tiempos muertos por tareas de mantenimiento aumentan, el cambio de ltros y de termocuplas entre otros. 6. El consumo de gas es elevado debido al actual sistema de control, ON/OFF, que durante un buen tiempo mantiene la vlvula al 100%.

INTRODUCCION La industria farmacuetica dia a dia viene evolucionando y desarrolando nuevos medicamentos cuyo principal n es el de preservar la salud, Vitrofarma s.a. como laboratorio farmaceutico Colombiano esta presente en todo el pais y en diferentes partes del mundo, sus productos ya son conocidos y exportados a toda America, cuenta con planta propia de produccin en Mexico, en Europa, Asia, India y Africa tambien esta presente. Vitrofarma s.a. con mas de 30 aos en la produccin de medicamentos esteriles de alta calidad, cuenta con diferentes plantas productivas en Bogot y en el municipio de Sopo (Cundinamarca), entre las cuales esta P1 ubicadae en la Zona industrial de Montevideo, la misma cuenta con diferente procesos productivos, el de nuestro interes es el de produccin de Sefalosporinas y Penicilinas, conocida como linea de produccin Zanasi. Los aspectos mas importantes dentro de la validacin de todo el proceso, es el de Lavado, Despirogenizado y llenado, en el cual centraremos nuestro proyecto. Primero plantearemos el problema luego de un riguroso estudio del proceso que se lleva acabo actualmente dentro de la linea de produccin Zanasi. En el Marco teorico deniremos claramente lo que son los medicamesntos y sus aplicaciones, asi como los modelos de produccin adoptados actualmente, y enfocados a los

PLANTAMIENTO DEL PROBLEMA Luego de hacer un estudio al proceso de despirogenizacion que actualmente se lleva en Vitrofarma s.a. se ha llegado a encontrar lo siguiente: 1. La lavadora no se encuentra comunicada con el tnel de despirogenizacin. 2. La velocidad de lavado y la banda del tnel no tienen relacin con la envasadora. 3. El ambiente para el operario es demasiado clido por no tener un sistema de ltrado de aire caliente. 4. El actual sistema de control es ON/OFF, lo cual permite un incremento considerable en la temperatura y una Histresis amplia. 5. Por el exceso de calor en ocasiones los ltros HEPA se queman. MARCO TEORICO La industria farmacutica Los productos farmacuticos son agentes qumicos utilizados teraputicamente para tratar enfermedades. Actualmente, los medicamentos son usados para prevencin, as como para el tratamiento de enfermedades o sus consecuencias. Otra aplicacin importante de los medicamentos en la actualidad es mantener la salud y aliviar el dolor durante la enfermedad. En nuestro caso el proceso que vamos a manejar es para productos inyectables que son medicamentos, soluciones y suspensiones esterilizadas empaquetadas administradas a travs de una inyeccin hipodrmica. El uso de los inyectables esterilizados es un reejo de la verdadera necesidad teraputica en el cuidado de pacientes. Cuando el paciente est inconsciente, o cuando el medicamento no es absorbido oralmente, este es administrado por medio de una inyeccin, produciendo una respuesta inmediata. Los materiales de los inyectables esterilizados son suministrados por medios fsicos o qumicos, estos incluyen la exposicin a altas temperaturas, ionizacin de luz ultravioleta, radiacin, adicin de qumicos esterilizadores, pasaje a travs de varios tipos de ltros para remover las bacterias. Por lo tanto, en la esterilizacin y en el uso posterior del producto farmacutico, el proceso no debe tener un efecto nocivo en el material. La preparacin del inyectable esterilizado debe ser realizada evitando su contaminacin y debe ser protegido durante su almacenamiento. Las productoras farmacuticas estn adoptando los estndares GMP. El GMP es un estndar de aseguramiento de la calidad de la produccin farmacutica y de salvaguardar la salud de los usuarios. El estndar GMP tambin es utilizado para

reducir el error humano en la produccin, para prevenir la contaminacin de las medicinas y para establecer un sistema de produccin que asegure una buena calidad[1], [2].

Figura 1. Diagrama de ujo PROCESO DE PRODUCCION MEDICAMENTOS ESTERILES

-A.

LA VALIDACION EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA

La validacin es una parte integral de la garanta de calidad, implica el estudio sistemtico de los sistemas, instalaciones y procesos destinados a determinar si cumplen con sus funciones previstas de forma adecuada y siempre segn lo especicado. Un proceso validado es un proceso que ha demostrado que proporciona un alto grado de garanta de que los lotes que se han producido renen las especicaciones y han sido formalmente aprobados. El proceso validado debe garantizar la produccion de un producto en concordancia con la calidad requerida Una adecuada validacin es beneciosa para el fabricante en muchos casos y tiene las siguinetes ventajas:

Se profundiza la comprensin de procesos; disminuye el riesgo y ayuda a la prevencin de problemas y por lo tanto asegura el buen funcionamiento del proceso.

Disminuye el riesgo de los costos defecto. Disminuye el riesgo de incumplimiento normativo. Un proceso plenamente validado puede requerir menos controles en proceso y pruebas de producto nal.

La validacin por lo tanto debe ser considerados en el siguientes situaciones:

Proceso totalmente nuevo. Equipos nuevos de procesos y equipos que se modican para adaptarse a cambios en las prioridades. Proceso donde la prueba del producto nal es pobre y un indicador poco able de producto de calidad. Cuando se implemente cualquier nueva frmula de fabricacin o mtodo de preparacin, las medidas se deben tomar para demostrar su idoneidad para el procesamiento de rutina[3][4], [5].

Inactivacion: Empleo de calor seco, a mas de 250C. Para usar este mtodo el material ha de ser termoestable. Empleo de calor hmedo, este mtodo necesita de condiciones especiales por lo que casi no se usa. Inactivacion por reacciones qumicas: oxidacin con agua oxigenada o lejas; alquilacin con anhdrido actico; o hidrlisis cidas o alcalinas. Tambin podemos utilizar radiaciones ionizantes. Eliminacin: Por lavado, con agua exenta de pirgenos. Por destilacin. Por osmosis inversa Por ultraltracion. Mediante uso de ltros en profundidad. Mediante absorcin, que se suele acoplar a procesos de ltracin[4].

Figura 2.

Tipico tunel de despirogenizacion

-B.

DESPIROGENIZACION

-B1. CALIFICACIN DE TUNEL DE DESPIROGENIZACION Para realizar la calicacin del tnel de despirogienizacion se deben evaluar los siguientes puntos: : Integridad de ltros HEPA: Bajo la norma Federal Standard 209B. No se deben detectar fugas en el cuerpo, empaque y junta del ltro. Si existen, stas deben obturarse para cumplir con la prueba de integridad. Conteo de partculas. (Calidad de Aire): Bajo la norma Informe 32 OMS. Clase A/B. No deben existir ms 3530 partculas de 0,5 mm y 0 de 5,0 mm por m3. Bajo la norma Validation of aseptic pharmaceutical processes: Idealmente Clase 100 debera aplicar. Clase 100 000 es citada como la mxima condicin. Estudio de distribucin de calor en la cmara vaca Normas de referencia: USP 26. Pgina 2435. Un rango de temperatura tpico aceptable en la cmara vaca es +/- 15C cuando la unidad est operando a no menos de 250C. PHARMACEUTICAL PROCESS VALIDATION (Pgina 47): Las temperaturas en cada ciclo deben encontrarse a +/-15C de la temperatura programada. (En periodo estable). Adicionalmente las diferencias de temperatura en cada punto entre ciclo y ciclo no deben ser mayores a 10C. Calicacin del control del horno Normas de referencia: USP 26. Pgina 2435. Un rango de temperatura tpico aceptable en la cmara vaca es +/- 15C cuando

Pirgenos son lipopolisacridos derivados de la pared celular externa de las bacterias gram-negativas. Son los materiales txicos que se conocen como "endotoxinas", para distinguirlas de las sustancias txicas sintetizada y excretada por la bacteria intacta. Los pirgenos tienen numerosas actividades biolgicas que incluyen la produccin de de ebre, activacin de los mecanismos de la coagulacin y la induccin del choque. Por consiguiente, es esencial que las sustancias pirognicas sean removidas o inactivadas y las bacterias causantes sean transformadas en inofensivas por la esterilizacin u otro tratamiento. Los pirgenos son hidrosolubles, por lo que es fcil que atraviesen membranas ltrantes. Suelen ser termorresistentes y se necesitan condiciones muy drsticas de temperatura para eliminarlos, y pocos materiales las soportaran. No son voltiles por lo que los podemos eliminar por destilacin. No resisten la accin de oxidantes fuertes como hipocloritos y agua oxigenada. Son sensibles a radiaciones gamma. Se hidrolizan con cidos y bases fuertes. A pH=2 se ionizan y es fcil eliminarlos con ltros ionizados. Se adsorben sobre partculas slidas namente divididas debido a la alta supercie especica de estas partculas, como por ejemplo el carbn activo, caolin y bentonitas. Hay mtodos que inactivan al pirgeno y otros que lo eliminan:

la unidad est operando a no menos de 250C. PHARMACEUTICAL PROCESS VALIDATION (Pgina 47): Las temperaturas en cada ciclo deben encontrarse a +/-15C de la temperatura programada. (En periodo estable). Calicacin de desempeo, Estudio de penetracin de calor: USP 26: El valor FH no debe ser menor a 30 min. Cuando se despirogeniza a 250C. Se sugiere 45 min por seguridad del 50 %[6].

para diferentes conguraciones del producto. Automatizacin exible, productos de diferentes de tiempo, atribuibles a equipos de proceso entre en donde es posible fabricar especicaciones sin prdidas los cambios y ajustes de los un producto y otro[8].

I.

AUTOMATIZACION

La automatizacin se ha entendido como una tecnologa en la cual se aplican los sistemas mecnicos, electrnicos y computarizados, con el n de operar y controlar la produccin, de bienes fsicos de consumo, adems involucra una gran variedad de sistemas y procesos que se ejecutan con mnima o ninguna intervencin del ser humano. La Automatizacin es la ejecucin automtica y coordinada de las tareas necesarias para operar el proceso en forma ptima, ajustando su desempeo a los lineamientos establecidos por los organismos de direccin. La automatizacin libera al ser humano no solo del trabajo fsico, si no tambin, y cada vez en mayor medida, de la actividad intelectual; por lo que las personas se ven obligadas a adoptar nuevas conductas y formas de pensar frente a los autmatas. La integracin de las aplicaciones de control y gestin de produccin se han convertido en una necesidad ineludible en la mayora de las empresas de produccin. Esta necesidad tiene su origen en la gran diversidad de soluciones que posee la empresa para llevar a cabo sus diferentes procesos productivos y de gestin. Muchos de estos productos provienen, por lo general, de diferentes proveedores de servicios. Otros emplean modelos conceptuales y paradigmas muy diferentes y no tienen, por consiguiente, la capacidad de comunicarse entre s o integrarse a otros procesos[7].

Figura 3. Tipos de automatizacin en funcin de los volmenes de produccin y variedad de producto.

I-B. TECNOLOGAS DE AUTOMATIZACIN EMPLEADAS EN LA INDUSTRIA FARMACUTICA A nivel mundial el empleo de estas tecnologas por la industria farmacutica se ha clasicado de acuerdo con el nivel de la organizacin en donde se utilizan, bien sea en funciones administrativas, en el diseo integrado de producto y proceso, en la planeacin de la produccin, o en el control de esta. I-B1. Grupo 1: Administracin de tecnologas que apoyan la integracin de los departamentos funcionales de la compaa. Entre estas se encuentran: planeacin de requerimientos de manufactura (Material Requirements Planning, MRP), planeacin de recursos de manufactura (Material Resources Planning, MRPII), justo a tiempo (Just in Time, JIT), tecnologa de grupo (Group Technology, GT), inteligencia articial (Articial Intelligence, AI), intercambio electrnico de datos (Electronic Data Interchange, EDI). I-B2. Grupo 2: Tecnologas que soportan las actividades de la planta para diseo, planeacin y control del proceso y de productos. En este grupo estn: diseo asistido por computador (Computer Aided Design, CAD), diseo y bosquejos asistidos por computador (Computer Aided Design Draft, CADD), ingeniera asistida por computador (Computer Aided Engineering, CAE), control de procesos por computador (Computer Process Monitoring), planeacin de procesos asistida por computador (Computer Aided Process Planning, CAPP). I-B3. Grupo 3: Tecnologas basadas en el computador que son directamente empleadas en la planta para la produccin, manipulacin y transporte de materiales y productos. Aqu se encuentran: robots, mquinas de visin articial, mquinas de control numrico (Computer Numerical Control, CNC), controladores lgicos programables (Programming Logic Controller, PLC), manipuladores automatizados de materiales

I-A.

TIPOS DE AUTOMATIZACION

Se ha clasicado la automatizacin en tres procesos diferentes de acuerdo a los requerimientos del proceso productivo, los volmenes de produccin y la variedad de productos que se fabrican:

Automatizacin ja, se caracterizan por la secuencia nica de operaciones de procesamiento y ensamble. Automatizacin programable o batch, la secuencia de operaciones es controlada por un programa y cambia

(AMH), sistemas automatizados de transporte (Automated Guided Vehicle Systems, AGVS), sistemas automatizados de almacenamiento y recuperacin (AR/AS)[9]. I-C. RAZONES PARA AUTOMATIZAR PLANTAS DE PRODUCCIN FARMACUTICA Los benecios de incorporar tecnologas de automatizacin en el campo farmacutico, se reejan en:

lotes y la necesidad de emplear el mismo equipo y lnea de produccin, requiere estrictos procedimientos de limpieza radical entre unos y otros lotes de fabricacin. El tipo de produccin por lotes, caracterstico de esta industria hace necesaria la realizacin de anlisis y controles de calidad tipo off line, entre cada uno de estos. Los requerimientos en sistemas de apoyo crtico, necesarios para la operacin de las tecnologas, elevan los costos de empleo de las mismas. En el caso de las materias primas empleadas en las lneas de produccin de slidos, se pueden presentar dicultades de manipulacin en los equipos que conllevan a cambios radicales en las formulaciones. Los tiempos de alistamiento de equipos en algunos casos resultan superiores, por tratarse de tecnologas ms complejas para su puesta a punto.

Flexibilizacin de los procesos de produccin para la elaboracin de diferentes productos que den respuesta a las demandas actuales y futuras de la organizacin. Disminucin de la manipulacin manual y almacenamiento intermedio de materiales en proceso. Mejoramiento y aseguramiento de la calidad y reproducibilidad de productos y posibilidad de vericar el estado del material en proceso; as como conabilidad en la informacin que se administra. Reduccin de los niveles de inventario concepto JIT, disminucin de inventarios en proceso. Aumento en la velocidad y eciencia para la transferencia entre etapas del proceso, incrementando la productividad. Reduccin en los tiempos de limpieza y optimizacin en el empleo de sistemas de apoyo crtico. Mayor seguridad por la eliminacin de la contaminacin cruzada en los alrededores y proteccin para el personal. Eliminacin de contaminacin por derrames de producto en el proceso. Manejo eciente de la documentacin en planta. Integracin en computador y control de todos los procesos y operaciones de produccin incluyendo almacenamiento y control ambiental. Disminucin de los niveles de accidentalidad, por sustitucin de personal en tareas de alto riesgo. Mejoramiento del nivel de calicacin del personal que opera las tecnologas. Aunque las razones que justican llevar a cabo un proceso de automatizacin en el sector farmacutico industrial son sucientemente vlidas, para algunas organizaciones la decisin de incorporar tecnologas de automatizacin a sus procesos productivos se pueden ver condicionadas por argumentos como: La gran variabilidad entre los principios activos y auxiliares de formulacin procesados en los distintos

Se suelen presentar diferencias en el desarrollo del equipo perifrico automatizado de soporte, frente al desarrollo de las lneas de produccin, dando lugar a diferencias en las velocidades de produccin de las lneas y muy frecuentemente a la generacin de cuellos de botella en la produccin[9].

CONCLUSIONES

La produccin de medicamentos esta constantemente en evolucin, la investigacin y desarrollo en esta area crece cada dia mas y consigo la nescecidad de mejorar continuamente los procesos productivos para abastecer las nescecidades de la himanidad, asi como el de una rentabilidad nanciera estable pra la comunidad y los accionistas. Vitrofarma s.a. como laboratorio de mas de 30 aos en el mercado no se puede quedar atras, la produccin China actualemnte mas barata abarca diferentes zonas y penden las exportaciones. Difernetes problematicas se han encontrado en las lines de produccin, Zanasi por ejemplo tiene una amplia capacidad de mejora, es en esta donde desarrollamos nuestro proyecto, mejorando en gran forma y manera el proceso productivo para llevar a la compaia a ser cada dia mas competitiva en el mercado internacional y lograr una estabilidad nanciera.

R EFERENCIAS
[1] S. F. de Mxico, Nueva farmacopea mexicana de la Sociedad farmacutica de Mxico. Ocina tipogrca de la Secretaria de fomento, 1904. [2] A. Korolkovas and J. H. Burckhalter, Compendio esencial de qumica farmacutica. Reverte, 1979. [3] U. S. P. Convention, Farmacopea de los Estados Unidos de Amrica, USP 30, 2007. United States Pharmacopeial Convention, 2006. [4] P. D. Association, Depyrogenation. The Association, 1985. [5] P. D. Association, Validacin de los mtodos de calor seco empleados en la esterilizacin y despirogenacin. A.E.F.I., 1981. [6] F. J. Carleton and J. P. Agalloco, Validation of pharmaceutical processes. Informa Health Care, 1999. [7] E. G. Moreno, Automatizacin de procesos industriales. Ed. Univ. Politec. Valencia, 1999. [8] S. M. Teja, Automatizacin neumtica y electroneumtica. Marcombo, 1995. [9] B. M. V. y Sandra B. Vallejo, Aspectos generales de la automatizacin industrial del sector farmacutico, Abril 10 de 2006, p. 17, Nov. 2005.