POLITICA DE USO DE ANTIBIOTICOS UNIDAD DE CUIDADOS INTENSIVOS ADULTOS CLINICA MINERVA

INTRODUCCIN La prescripcin de antibiticos en los pacientes crticos se ha convertido en una de las estrategias teraputicas ms frecuentemente empleada en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI). La utilizacin de los antimicrobianos de forma adecuada influye a corto plazo en la evolucin de los pacientes que los utilizan (1,2,3,4), y a largo plazo, condiciona cambios en las resistencias de aquellos patgenos hospitalarios que forman parte del ecosistema de cada UCI (5,6). Las normas que se han formulado a lo largo de los ltimos aos, para su correcta utilizacin, se han basado en la mayora de ocasiones, en recomendaciones de expertos, y reciben el nombre de poltica de antibiticos. Para asegurar el cumplimiento de una poltica de antibiticos en una Institucin Prestadora de Servicios de Salud como la Clinica Minerva S.A. es necesario la aplicacin de un conjunto de medidas, previamente consensuadas, y la participacin activa de varios especialistas de todas las unidades funcionales asistenciales (Internistas, Infectlogos, Cirujanos, Pediatras e Intensivistas, entre otros), especialmente aquellos que se han designado lideres de cada unidad, puesto que son ellos quienes se enfrentan a la decisin de iniciar tratamiento antimicrobiano y a la implementacin de medidas para la prevencin de las infecciones. Todos ellos, en colaboracin con representantes de las especialidades bsicas (Bacterilogos, Microbilogos, Qumicos farmaceutas) son los responsables de disear las estrategias teraputicas ms adecuadas a la situacin de cada IPS en este caso la Clinica Minerva S.A. Esta poltica de uso de antibiticos se describe a modo de declogo y se gua por las recomendaciones del Grupo de Trabajo de Enfermedades Infecciosas de la Sociedad Espaola de Medicina Intensiva, Critica y Unidades Coronarias (SEMICYUC) las cuales no siguen una metodologa especfica sino que se hacen en conferencias de consenso, basndose en opiniones de expertos y se presentan como recomendaciones de buenas prcticas clnicas. Asi mismo se hace una reflexin sobre las bases farmacolgicas que definen la dosis de los antibiticos aplicados a los pacientes luego de una revisin de la literatura cientfica reciente, cuya primera aparicin se hace presente en el libro Enfermedades Infecciosas En Uci: Una Aproximacin Basada En Las Evidencias (referencia).

Declogo de normas de poltica de antibiticos en pacientes crticos 1. Utilizar antibiticos slo cuando existe la sospecha clnica y/o microbiolgica de una infeccin.

2. Obtener muestras de los tejidos infectados antes de iniciar un tratamiento con antibiticos. 3. Elegir los consensuados. antibiticos empricos utilizando protocolos teraputicos

4. Obtener una respuesta rpida del laboratorio de microbiologa. 5. Seleccionar un tratamiento dirigido cuando se conozca la etiologa de la infeccin. 6. Monitorizar la eficacia del tratamiento. 7. Vigilar la aparicin de efectos secundarios y/o flora emergente multirresistente. 8. Limitar la duracin del tratamiento en funcin de la respuesta clnica y/o microbiolgica. 9. Responsabilizar a un mdico intensivista del control, vigilancia y tratamiento de las infecciones. 10. Corresponsabilizar a todo el equipo mdico de la necesidad del cumplimiento de las normas de poltica de antibiticos.

DESCRIPCION y EXPLICACION PRIMERA NORMA: UTILIZAR ANTIBITICOS SLO CUANDO EXISTE LA SOSPECHA CLNICA Y/O MICROBIOLGICA DE UNA INFECCIN Los antibiticos slo sern utilizados cuando exista la sospecha clnica y/o microbiolgica de infeccin. La dificultad de decisin radica en diferenciar entre respuesta inflamatoria infecciosa y respuesta inflamatoria sistmica no infecciosa, que puede ser debida a traumatismo, poli artritis, pancreatitis, hemorragia, entre otras (7,8). Asimismo, el aislamiento de microorganismos en muestras en las que existe de forma habitual una flora endgena (esputo, aspirado traqueal, heces, piel) o el aislamiento de patgenos escasamente virulentos (Staphylococcus coagulasa negativos, Corynebacterium spp.) en sangre o en muestras obtenidas con mtodos invasivos (catteres endovasculares simples o tunelizados, lavado bronco alveolar, toracentesis, paracentesis, sonda vesical) en ausencia de clnica sugestiva de infeccin, no debe ser motivo de inicio de antibiticos de forma mecnica. En todos los casos, se debe relacionar la situacin clnica del paciente con los hallazgos microbiolgicos.

Antes de continuar recordemos: En 1992 y luego en 2001 el American College of Chest Physicians y la Society of Critical Care Medicine realizaron una reunion de expertos con el fin de llegar a un consenso de los trminos que son relevantes en la discusin de sndrome sptico: Infeccin: es un fenmeno biolgico patolgico caracterizado por la aparicin del Sindrome de Respuesta Inflamatoria Sistemica (SIRS por sus siglas en ingls) en presencia de un inoculo de microorganismos en los liquidos corporales o en los tejidos del husped en los que en condiciones de normalidad no se encuentran dichos microorganismos. Colonizacion: es la presencia de inoculo sin aparicin del Sindrome de Respuesta Inflamatoria Sistemica S.I.R.S. Inoculo: es la cantidad de Unidades Formadoras de Colonias bacterianas virales micoticas que logra un crecimiento estable. En la mayoria de ensayos in vitro se ha demostrado que el inoculo esta entre 10.000 y 100.000 UFC. Sndrome de respuesta inflamatoria sistmica: (S.I.R.S. por sus siglas en ingls) El sndrome de respuesta inflamatoria sistmica es fruto de multiples fenomenos cuya via final comn produce clnicamente la presencia de 2 o ms de los siguientes signos clnicos o paraclinicos:

Temperatura >38C o <36C Frecuencia cardiaca >90 latidos/min Frecuencia respiratoria >20 respiraciones/min o PaCO2 <32 mmHg Recuento de glbulos blancos >12.000 clulas/mm3, <4000 clulas/mm3, o >10 % de formas inmaduras (en banda)

En la actualidad gracias al avance tecnolgico y de conocimiento sobre la fisiopatologa se han ido adicionando como criterios de SIRS otros hallazgos clnicos o de laboratorio que se han reconocido tambien como parte de la definicin de sepsis. Sepsis: es la presencia de sndrome de respuesta inflamatoria sistmica junto con la evidencia definitiva de un inoculo y una localizacin de infeccin. A continuacin se muestra un cuadro que resume los criterios del consenso de 2001 sobre la definicin de sepsis:

TABLA 1. CRITERIOS DIAGNOSTICOS DE SEPSIS. Bacteremia: Es la presencia de fiebre (>38,3 C) y al menos un Hemocultivo con germenes viables, excepto en los casos de: Staphylococcus Coagulasa Negativa, Bacillus Sp, Corynebacterim Sp y Micrococcus Sp; en los cuales deben existir 2 hemocultivos tomados en diferentes tipos y sitios de puncion.

Sepsis severa: la Sepsis es considerada severa cuando est asociada con disfuncin orgnica, hipoperfusin o hipotensin. Las manifestaciones de hipoperfusin se pueden incluir pero no estn limitadas a acidosis lctica, oliguria, o alteracin aguda en el estado mental.

Hipotensin: Hipotensin es definido como una tensin arterial sistlica de <90 mmHg o una reduccin de >40 mmHg del basal, en ausencia de otras causas de cada de la presin arterial. Shock sptico: Shock sptico es sepsis con hipotensin a pesar del adecuado aporte de fluidos. Esto incluye trastornos de la perfusin como la acidosis lctica, oliguria, o alteracin aguda en el estado mental. Los pacientes que se encuentran recibiendo agentes inotrpicos o vasopresores pueden no tener hipotensin en el momento que las anormalidades de perfusin son mensuradas. Sndrome de disfuncin multiorgnica: El sndrome de disfuncin multiorgnica (SDMO) se refiere a la presencia de funcin orgnica alterada en un paciente agudamente enfermo en el que la homeostasis no puede ser mantenida sin intervencin. Bibliografa:
1. Members of the American College of Chest Physicians/Society of Critical

Care Medicine Consensus Conference Comittee: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med. 1992 Jun;20(6):864-74 2. Levy M, Fink M, Marshall JC et al for the International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med. 2003 ;31:1250-56

Ahora sigamos En ausencia de datos clnicos especficos de una infeccin determinada, si la situacin clnica del paciente lo permite (ausencia de signos de sepsis grave y/o shock sptico) debe confirmarse la infeccin empleando mtodos microbiolgicos y/o utilizando exploraciones complementarias. As en los casos de sospecha clnica de infeccin respiratoria de vas bajas (esputo purulento, leucocitosis, fiebre), sin infiltrado radiolgico, en pacientes con ventilacin mecnica, es conveniente la comprobacin de patgenos antes de iniciar el tratamiento (realizacin de tincin de Gram o KOH) y la realizacin de exploraciones complementarias que confirmen la existencia del proceso inflamatorio tales como Fibrobroncoscopia o tomografa axial computadorizada (TAC) de trax. Otra situacin frecuente en pacientes crticos, es la aparicin de fiebre en ausencia de un foco de infeccin concreto, relacionado en la mayora de las ocasiones con los catteres vasculares. En ausencia de respuesta sistmica grave (escalofros, hipotensin, oligoanuria, desorientacin) el recambio y/o retirada de los dispositivos medicos puede ser suficiente para solucionar el proceso infeccioso. La administracin de antibiticos, sin esperar la respuesta al cambio de

vas vasculares, ha sido uno de los motivos por los que probablemente ha aumentado el consumo de glucopptidos en las UCI (9).

En la UCI de la clnica minerva no se tiene como parte de la teraputica la utilizacion de antibiticos profilcticos en los pacientes crticos, aunque en la ltima dcada se ha demostrado la eficacia del empleo de antibiticos locales no absorbibles (tobramicina, polimixina, anfotericina entre otros) en tubo digestivo y en orofaringe para prevenir la aparicin de infecciones endgenas tardas (10,11,12,13) as como la administracin de antibiticos sistmicos, en pautas cortas (de uno a cuatro das) para prevenir la aparicin de infecciones respiratorias precoces en pacientes en coma que precisan ventilacin mecnica (14). A pesar de las numerosas evidencias que se han demostrado en estudios individuales y en metaanlisis (10,11,12,13) realizados por diferentes grupos de investigacin, la utilizacin de antibiticos locales se reserva para grupos de alto riesgo como trasplantados (heptico, pulmonar), traumticos graves o quirrgicos complejos (ciruga esofgica) (15,16,17). Recientemente se han realizado estudios que investigan su efecto profilctico en la aparicin de complicaciones infecciosas durante la pancreatitis aguda grave, con resultados pendientes de confirmacin (18,19). Cuando se utilizan antibiticos con finalidad profilctica es necesario realizar estudios de seguimiento microbiolgico para conocer su impacto sobre la flora endgena de los pacientes a los que se les administra.

SEGUNDA NORMA: OBTENER MUESTRAS DE LOS TEJIDOS INFECTADOS ANTES DE INICIAR UN TRATAMIENTO CON ANTIBITICOS En la Unidad de Cuidados Intensivos Adultos de la CLINICA MINERVA el inicio de un tratamiento con antibiticos debe ir precedido, en todos los casos, por la recoleccin de liquidos o secreciones corporales (sangre, pus, orina, exudados abdominales, secreciones pulmonares bajas, u otras, que se consideren adecuadas en cada foco) utilizando, si es preciso, mtodos invasivos, como broncofibroscopia, puncin de cavidades, dirigidas o no por imagen (toracentesis, paracentesis) o tcnicas quirrgicas (minitoracotoma, laparotoma), entre otras. En los casos en que no sea posible la utilizacin de procedimientos de seguridad, que requieran la colaboracin de otros especialistas (laparotoma, broncofibroscopia, puncin dirigida por tcnicas radiolgicas), se deben obtener muestras de menor seguridad, como secreciones traqueales (aspiracin traqueal simple), exudado abdominal (drenajes, fstulas o heridas externas) o exudado orofarngeo, nasal y/o rectal (20,21).

La identificacin por laboratorio clnico de agentes patgenos permite la identificacin del agente etiolgico de la infeccin y en algunas situaciones clnicas (bacteriemia, neumona, infeccin del tracto urinario) permite confirmar la infeccin (diagnstico de certeza). La prescripcin de antibiticos sin obtener muestras de tejidos infectados, liquidos corporales, secreciones y/o sangre no est justificado en ninguna ocasin. Si el paciente est utilizando antibiticos, en el momento de detectarse una nueva infeccin, deben tomarse las muestras con la mxima rapidez, sin esperar que disminuya la accin de los antibiticos circulantes, ya que es muy posible que los patgenos responsables de la infeccin sean resistentes a los antibiticos que recibe, y a continuacin se iniciar una nueva estrategia teraputica. En los casos en los que no se cambien los antibiticos se aconseja la obtencin de nuevas muestras en el momento previo a la administracin de la siguiente dosis, puesto que se corresponde con su mnima concentracin plasmtica.

TERCERA NORMA: ELEGIR LOS ANTIBITICOS EMPRICOS TERAPUTICOS CONSENSUADOS UTILIZANDO PROTOCOLOS

La eleccin de los antibiticos empricos que se utilizan en la mayora de los procesos infecciosos, presentes en pacientes crticos, deben estar especificados en protocolos de actuacin, previamente elaborados en cada UCI. Para algunos autores (1,2,3,4) la utilizacin de antibiticos empricos adecuados, de forma precoz, es el factor ms importante que influye en la evolucin de pacientes con neumonas relacionadas con ventilacin mecnica. Los protocolos contemplan diferentes situaciones clnicas, para cada uno de los procesos infecciosos (tratamiento de primera y segunda eleccin, tratamiento de rescate), e incluyen aquellas caractersticas diferenciales de los pacientes (insuficiencia renal, alergia a betalactmicos), en los que se proponen los antibiticos, dosis y vas de administracin ms adecuados para el tratamiento de los patgenos. En todos los casos se debe emplear la va intravenosa, para asegurar, lo antes posible, una elevada concentracin plasmtica y tisular, debe respetarse la dosificacin lmite recomendada, que se asocia con concentraciones plasmticas ptimas, y realizarse los ajustes necesarios segn el volumen de distribucion. En su elaboracin intervienen todos aquellos que estan comprometidos en la prevencin, diagnostico y tratamiento de las infecciones (microbilogos, farmacuticos, internistas, pediatras, cirujanos e intensivistas), aunque la responsabilidad de su aplicacin, as como la realizacin de auditoras sobre su cumplimiento, corresponden en este caso al Medico Intensivista que lidera la Unidad Funcional UCI.

La informacin peridica de los agentes patgenos que predominan en las muestras ms significativas, as como de su sensibilidad, permite disear los protocolos de terapia emprica ajustados a la realidad de la UCI Adultos de la Clinica Minerva S.A. La colaboracin con la unidad funcional de laboratorio clinico es fundamental para readaptar los protocolos peridicamente pues es la fuente primaria de informacin que permite valorar la evolucin de los indicadores de infeccin intra y extrainstitucional asi como de los patrones de resistencia microbiolgica a los antibiticos. En la Unidad de Cuidados Intensivos Adultos de la Clinica Minerva S.A. se usa como texto de referencia para iniciar el manejo empirico la gua de Manejo Antibitico Sanford.

CUARTA NORMA: OBTENER UNA MICROBIOLOGA RESPUESTA RPIDA DEL LABORATORIO DE

El conocimiento precoz de los agentes responsables de una determinada infeccin y/o de su sensibilidad permite y facilita el empleo de antibiticos de manera dirigida, evitando que las terapias empricas de amplio espectro se mantengan hasta el final del tratamiento. Para ello, es necesario organizar de forma sistemtica las tres fases que influyen en la respuesta microbiolgica: traslado de las muestras al Laboratorio, mtodos de procesamiento y difusin de la informacin. Las muestras que se recogen con finalidad diagnstica deben seguir unos procedimientos previamente establecidos, que contemplan no slo la tcnica de extraccin/obtencin de la muestra, sino tambin los medios de transporte y los tiempos mnimos en los que las muestras deben llegar a los laboratorios para su procesamiento (22). El retraso en el transporte de una muestra al laboratorio puede influir no slo en el tiempo de respuesta, sino en la calidad de la misma, ya que se aumenta el riesgo de contaminacin por un lado y se facilita, en algunos casos, la multiplicacin in situ lo que distorsiona el resultado de estudios cuantitativos. En los ltimos aos se han incorporado nuevas tcnicas de diagnstico rapido, basado en estudios serolgicos, que permiten el diagnstico etiolgico precoz de infecciones graves (Legionella pneumophila, Streptoccoccus pneumoniae), as como nuevos procedimientos que acortan el perodo de cultivo y la identificacin de patgenos en sangre y en dispositivos intravasculares (23,24,25). Es necesaria la incorporacin progresiva de estos mtodos de trabajo en los laboratorios de microbiologa, ya que un diagnstico precoz de la etiologa de una infeccin grave permitir la utilizacin de los antibiticos ms adecuados y especficos. La informacin obtenida en los Laboratorios de Microbiologa, incluso la ms sencilla (tincin de Gram) debe llegar con rapidez a los clnicos responsables del

paciente, ya que si eso no es as, disminuye la eficiencia de cuantos esfuerzos se realicen en el traslado y en el procesamiento de las muestras. El contacto telefnico para informar de aquellos resultados de mayor impacto (hemocultivos, lquidos biolgicos pericrdico, cefalorraqudeo, pleural o muestras obtenidas en procedimientos quirrgicos) as como del aislamiento de patgenos multirresistentes (marcadores de multirresistencia), debera organizarse con la colaboracin de todos los interesados.

QUINTA NORMA: PRESCRIBIR EL TRATAMIENTO DIRIGIDO CUANDO SE CONOZCA LA ETIOLOGA DE LA INFECCIN

La informacin que se genera en los Servicios de Microbiologa es la base de la terapia dirigida. El aislamiento de uno o ms microorganismos en muestras de seguridad (sangre, lquido pleural, lquido cefalorraqudeo, tejidos, material purulento obtenido en intervenciones quirrgicas, etc.) permite readaptar el tratamiento inicial. Siempre que sea posible se deben escoger aquellos antibiticos con el espectro de actividad ms seguro y selectivo ante los agentes patgenos, en los que existan evidencias contrastadas de su eficacia clnica y microbiolgica, as como de sus efectos secundarios (mejor relacin costebeneficio). En la mayora de las infecciones en las que se ha documentado el agente responsable de la infeccin, el tratamiento puede realizarse utilizando slo un antibitico (monoterapia). En aquellos microorganismos en los que se conoce la aparicin rpida de resistencias durante el tratamiento, o en los que se ha documentado una proporcin elevada de fracasos teraputicos con monoterapia, se recomienda el empleo de dos o ms antimicrobianos. Estos argumentos se han utilizado para justificar el tratamiento combinado en las infecciones producidas por Pseudomonas aeruginosa o Acinetobacter baumannii, aunque no existen suficientes estudios que demuestren mayor eficacia con los tratamientos combinados. El elevado ndice de fracasos en la erradicacin de estos patgenos o la seleccin de cepas resistentes ha sido demostrado en estudios, en los que se ha empleado monoterapia para tratar infecciones respiratorias graves (26,27). Cuando se aslan dos o ms agentes patgenos en una misma muestra, se plantea el problema de interpretacin de la importancia relativa de cada uno de los microorganismos identificados (alguno de ellos puede colonizar o contaminar la muestra). Si se acepta la etiologa polimicrobiana de una determinada infeccin, se debe tener en cuenta, en los casos en que se realicen anlisis cuantitativos, el ndice bacteriano, que es la suma de los exponentes de las concentraciones de bacterias (ufc/ml), de cada una de ellas, tal como recomienda Johanson et al (28)

en infecciones respiratorias de vas bajas, e intentar una cobertura global con el mnimo nmero de antibiticos. SEXTA NORMA: MONITORIZAR LA EFICACIA DEL TRATAMIENTO: VARIABLES FARMACOCINETICAS / FARMACODINAMICAS (RELACION pk/pd). SEGUIMIENTO CLINICO y DE LABORATORIO.

En la Unidad de Cuidados Intensivos Adultos de la Clinica Minerva S.A. la utilizacin de antibiticos no debe ser un acto rutinario que tranquiliza al mdico que los indica, sino que tiene que acompaarse de un conjunto de medidas activas para monitorizar la eficacia de los mismos. La primera valoracin de la respuesta teraputica tiene que hacerse a las 72 horas de iniciado el tratamiento emprico. La aparicin de nuevos signos de infeccin, o el empeoramiento de los signos iniciales debe hacer sospechar que los antibiticos que se administran no son adecuados para tratar los agentes patgenos responsables de la infeccin. En este caso se debe repetir la obtencin de muestras de tejidos infectados (si es posible) de liquidos corporales as como de sangre, y proceder al cambio de los antibiticos iniciales, aumentando el escaln teraputico con antimicrobianos ms potentes, de mayor amplio espectro y con cobertura para patgenos menos frecuentes. En el caso contrario, en el que se observa una disminucin de los signos iniciales, se continuar el tratamiento hasta la identificacin de los patgenos y de su sensibilidad, en cuyo caso se procede a su readaptacin, tal como se ha indicado anteriormente. En los casos en los que el tratamiento sea adecuado (segn antibiograma) y la evolucin no sea favorable, es necesario comprobar que los antibiticos que se administran tienen una buena penetracin en los tejidos infectados, que se dan a las dosis adecuadas o que se dan con los intervalos necesarios para asegurar una relacin farmacocintica / farmacidinamica (pK/pD), la cual redunda en concentraciones mantenidas en el foco, entre seis y diez veces superiores a la concentracin mnima inhibitoria (CIM) de los agentes patgenos (29).

Antes de continuar recordemos conceptos de farmacologa bsica aplicada al tratamiento de los pacientes: FARMACOCINETICA:

La accin de la mayora de los frmacos en este caso los antibiticos se relaciona con el tiempo entre el aumento y la disminucin en la concentracin en el sitio donde actua. Los procesos que determinan esta concentracin son la absorcin, distribucin, el metabolismo y la eliminacin, procesos dinmicos que han dado en llamarse FARMACOCINETICA = LO QUE EL ORGANISMO HACE CON EL FARMACO y por contraposicin FARMACODINAMICA = LO QUE EL FRMACO HACE SOBRE EL ORGANISMO. La farmacocintica tiene una vertiente descriptiva representada por el estudio de los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo o eliminacin y una vertiente cuantitativa caracterizada por el estudio matemtico de los procesos que permite cuantificar y definir las velocidades de absorcin (Ka), su cantidad (biodisponibilidad), la eliminacin (Ke, vida media, aclaramiento) el volumen en el que se distribuye el frmaco (Vd) y la cantidad total presente en el organismo (rea bajo la curva = ABC) En este aparte es importante mencionar algunas definiciones::

Biodisponibilidad: Es el porcentaje del medicamento que luego de ser administrado por cualquier via alcanza el torrente sanguneo, en este caso solamente los medicamentos que se administran por via endovenosa tienen biodisponibilidad de 100%, cuando se administran por otras vas sufren el efecto de primer paso a nivel del hgado en el cual las enzimas hepticas hacen metabolismo inicial del frmaco administrado. Volumen de Distribucion: Es un espacio virtual y es el tamao que necesitara un compartimiento para contener el medicamento a una concentracin similar a la plasmtica, tiene que ver hacia donde se dirige el frmaco con su unin a los lpidos. En la medida que sea mas liposoluble va a ser mas capaz de atravesar los tejidos. Si es mas hidrosoluble lo mas probable es que se quede en el torrente sanguneo. Se representa con la siguiente formula: Vd= dosis / concentracin plasmtica. Los frmacos con un Vd menor de 0,5 L x Kg son muy activos en el torrente sanguneo, ya que van a tener su accin especficamente en el rbol vascular. El Vd indica si el frmaco se extiende ms all del torrente sanguneo pero no exactamente hacia adonde. El Clearance o Aclaramiento o Depuracin: es el volumen de sangre aclarada de frmaco por unidad de tiempo. Permanece constante cuando la distribucin es completa, hay que tener en cuenta el concepto de estado estable de un frmaco que es aquel que se alcanza cuando han transcurrido 4 vidas medias, despus de ese tiempo el frmaco se empieza a comportar en que la cantidad de medicamento administrado es similar a la cantidad de medicamento eliminado, antes no. Cuando se administran dosis se carga se busca llegar al estado estable del frmaco mas rpido. La cantidad de frmaco removida es mayor cuando la concentracin es mal alta. La mayora de antibiticos se elimina por va renal.

Vida media: es el tiempo que se demora un frmaco en disminuir su concentracin plasmtica a la mitad Resumiendo:

FIGURA 1. CURVA DE CONCENTRACION TIEMPO PARA FARMACOS. Y CUAL ES LA APLICACIN QUE SE DEBE HACER DE FARMACOCINETICA CLINICA EN LA FORMULACION DE ANTIBIOTICOS? LA

La importancia de conocer los conceptos bsicos de la Farmacocinetica radica en que todos los medicamentos deben alcanzar una concentracin de estado estable en la cual la tasa de administracin y exposicin sobre los tejidos diana es igual a la tasa de eliminacin, la cual se logra luego de 4 veces la vida media de eliminacion, por lo tanto, administrar los antibiticos con intervalos de tiempo de aplicacin de 4 veces la vida media asegura alcanzar y mantener una concentracin de estado estable que permite control del efecto esperado. (FIGURA 2).

FIGURA 2. FARMACOCINETICA EN ADMINISTRACION REPETIDA DE MEDICAMENTOS FARMACODINAMIA Es la interaccin entre la concentracin del frmaco en el sitio de infeccin y su efecto antimicrobiano. Para hablar del efecto antimicrobiano como tal debemos hablar de dos conceptos: Concentracin Inhibitoria Mnima (CIM): Es una concentracin bacteriosttica, en la cual el frmaco antimicrobiano inhibe el crecimiento de las bacterias. Sirve de parmetro para valorar el efecto del medicamento. Concentracin Bactericida Mnima (CBM): Es una concentracin bactericida, Mnima concentracin de un antibitico necesaria para destruir el 99.9% de la poblacin bacteriana. Pero un resultado es lo que se ve in vitro y otro es lo que se ve in vivo sobre el inoculo. A veces son iguales, a veces son diferentes y se deben tener en cuenta las variables. A diferencia de los otros medicamentos, la accin de los antimicrobianos depende de la relacin entre la concentracin plasmtica alcanzada y la CIM que presenta el microorganismo al frmaco que se est evaluando. La Figura 3 muestra el comportamiento habitual de los antimicrobianos, normalmente despus de la administracin de un antimicrobiano se observa una fase en que aumenta la concentracin de mismo, corresponde a la infusin, para luego llegar a la concentracin pico. Luego esta concentracin tiene una fase de disminucin acelerada (fase alfa) que corresponde con la distribucin del frmaco en los tejidos y luego, una fase de disminucin lenta (fase beta) que corresponde a su eliminacin del organismo sea por via renal o heptica.

Figura 3. CURVA FARMACODINAMICA DE ANTIBIOTICOS.

En farmacodinamia se evala la eficacia teraputica con base en la relacin entre la concentracin plasmtica del antibitico y la CIM del microoganismo a ese antimicrobiano. Desde este punto de vista se describen dos modelos de accin de los antimicrobianos, aquellos que son concentracin dependiente (su accin se relaciona a la concentracin plasmtica) y aquellos que son tiempo dependiente (su accin se relaciona al tiempo en que ellos estn presentes en concentraciones superiores a la CIM). Entre los primeros destacan dos modelos ntimamente relacionados:

aquellos cuya efectividad depende de la relacin entre la concentracin mxima alcanzada por el antibitico y la CIM del microorganismo que se est tratando (Cmx/CIM) y aquellos cuya efectividad depende del rea bajo la curva (AUC) sobre la CIM del microorganismo que se est tratando.

Ambos modelos, Cmx/CIM y AUC/CIM, son estrechamente relacionados. Un modelo distinto est dado por aquellos antimicrobianos en los cuales su actividad depende del tiempo durante el cual su concentracin supera a la CIM (T > CIM) y no depende de la concentracin mxima alcanzada. Estos distintos modelos pueden ser determinantes en el modo de administracin de los antimicrobianos, as como la monitorizacin de la terapia. Los antimicrobianos que actan segn estos distintos modelos se sealan en la tabla 1. TABLA 1. CLASIFICACION DE LOS ANTIBIOTICOS SEGN EL MODELO FARMACODINAMICO TIEMPO SOBRE LA MIC (T>MIC): Penicilinas Cefalosporinas Monobactamicos Carbapenemicos Macrolidos Lincosanidos. CONCENTRACION PICO SOBRE LA MIC (Cmax/MIC) Aminoglucosidos Quinolonas Metronidazol. AREA BAJO LA CURVA SOBRE LA MIC (AUC/MIC) Aminoglucosidos Quinolonas Azitromicina Tetraciclina Vancomicina. Esta clasificacin determina el modo de formulacin de los medicamentos, tanto en la dosis como en el intervalo, asi como tambien en la forma de aplicacin: por pulsos infusion continua previo bolo entre otros

ANTIBIOTICOS DE PRESCRIPCION FRECUENTE EN LA UCI ADULTOS DE LA CLINICA MINERVA.

ANTIBIOTICO DOSIS VIDA MEDIA INTERVALO DOSIS AMPICILINA SULBACTAM. 3g 1 hora 4 horas PIPERAZILINA TAZOBACTAM. 4,5 g 1 hora 4 horas MEROPENEM. 1g 1 hora 4 horas VANCOMICINA. 1g 4 horas 6 horas CEFOPERAZONA SULBACTAM. g - 2 g 2 horas 1,5 8 horas TIGECICLINA. 50 mg 40 horas 12 horas LINEZOLID. 600 mg 5 horas 12 horas CEFEPIME. 1-2g 2 horas 8 horas CLINDAMICINA. 600 mg 2 horas 8 horas AMIKACINA. 100 mg 2,5 horas 24 horas METRONIDAZOL. 500 mg 6 horas 8 horas ANFOTERICINA B. 50 mg 24 horas 24 horas

Ahora sigamos En ocasiones la utilizacin de antibiticos se acompaa de un empeoramiento incial de las manifestaciones clnicas, relacionado con la liberacin de toxinas, por la lisis bacteriana (reaccin de Herxheimer). En estos casos, es prudente obtener nuevas muestras de los tejidos infectados y mantener el mismo tratamiento, a la espera de nuevos resultados microbiolgicos. La valoracin del tratamiento se debe hacer atendiendo a la respuesta clnica y microbiolgica, tanto al finalizar el esquema antibiotico como en una revisin de seguimiento, que puede oscilar entre siete y 60 das, dependiendo de la infeccin tratada.

Se definen para la Unidad de Cuidados Intensivos Adultos de la Clinica Minerva S.A. los siguientes Criterios clnicos y de laboratorio para valoracin de la respuesta al tratamiento con antibiticos de un proceso infeccioso: Criterios Clinicos para la valoracin al finalizar el tratamiento: Curacin. Resolucin de los signos y sntomas de la infeccin, sin que se manifiesten signos y sntomas nuevos asociados con la infeccin original.

Mejora. Disminucin significativa de los signos y sntomas de la infeccin sin que el paciente llegue a alcanzar la situacin clnica previa a la infeccin y sin que se observe agravamiento o aparicin de sntomas y signos nuevos asociados con la infeccin original Fracaso. Persistencia o empeoramiento de los signos y sntomas clnicos, o se observa agravamiento de uno o ms signos o sntomas o aparecen nuevos signos y sntomas asociados con la infeccin original Indeterminada.

Criterios Clinicos para la valoracin en el periodo de seguimiento: Recada. Aparicin de los signos y sntomas clnicos de la infeccin primaria que haban desaparecido al finalizar el tratamiento. Reinfeccin. Aparicin de signos y sntomas de una nueva infeccin, diferente a la infeccin primaria.

Criterios para la valoracin microbiolgica al finalizar el tratamiento: Erradicacin. Erradicacin completa de los patgenos iniciales Erradicacin supuesta o presuntiva. No hay material disponible para cultivo o estudio serolgico y se observa curacin o mejora clnica Persistencia. Persisten los patgenos basales Persistencia supuesta o presuntiva. No hay material disponible para cultivo o estudio serolgico y se observa fracaso clnico Superinfeccin. Aparicin de un patgeno nuevo o resistente, que no se identific como el patgeno causante original, y se asocia con signos y sntomas de la infeccin en estudio durante el tratamiento o en el seguimiento Patgenos mltiples con erradicacin parcial. Identificacin de ms de un patgeno etiolgico en la evaluacin basal y erradicacin de uno o ms patgenos pero persistencia de uno o ms al final del tratamiento o en el seguimiento Colonizacin. Aparicin de microorganismos nuevos durante el tratamiento o despus del tratamiento sin que vayan acompaados de signos y sntomas clnicos de la infeccin en estudio. Indeterminado. Falta de informacin basal o situaciones en las que no se cumplen las definiciones anteriores

Criterios para la valoracin microbiolgica, en el perodo de seguimiento Recurrencia. Erradicacin de los patgenos basales al finalizar el tratamiento pero reaparicin de los mismos patgenos en el perodo de seguimiento acompaados de signos y sntomas de la infeccin Reinfeccin. Erradicacin de los patgenos basales al finalizar el tratamiento pero aparicin posterior de patgenos nuevos en el perodo de seguimiento acompaados de signos y sntomas de la infeccin biolgica del paciente, que es un indicador de eficacia, sino la posible aparicin de efectos adversos y/o la seleccin de nuevos patgenos multirresistentes.

SEPTIMA NORMA: VIGILAR LA APARICIN DE EFECTOS EMERGENTE MULTIRRESISTENTE. SECUNDARIOS Y/O FLORA

Cada familia de antibiticos se ha asociado con efectos adversos especficos los cuales se muestran en la tabla 2 adems de aquellos que son comunes, aunque poco frecuentes, como nuseas, vmitos, dolor abdominal, diarreas, cefaleas o rash cutneo. Como muchos de los efectos adversos son comunes a ms de una familia de antibiticos y son potenciados por la utilizacin de otros productos farmacolgicos, en la mayora de las ocasiones, es difcil atribuir a un frmaco un determinado efecto adverso. Las principales interacciones de los antimicrobianos con otros frmacos se incluyen en la tabla 3. Algunos de los efectos adversos ms frecuentes (nefrotoxicidad, ototoxicidad, seleccin mutantes resistentes) han sido relacionados con concentraciones plasmticas inadecuadas en los focos de infeccin (30). La frecuente presencia de alteraciones hemodinmicas, insuficiencia renal y/o heptica, edemas generalizados, y otras complicaciones que interfieren el metabolismo, distribucin o eliminacin de los antibiticos, justifica la monitorizacin de niveles plasmticos y el ajuste de las dosis diarias. Los pacientes crticos, en especial los quirrgicos complicados, quemados y los cardipatas descompensados, presentan un importante aumento del volumen de distribucin corporal, lo que influye en las concentraciones plasmticas y/o tisulares alcanzadas. La inestabilidad hemodinmica y el fracaso renal condicionan asimismo la eliminacin de los antibiticos. Estas caractersticas modifican el comportamiento farmacocintico de los antibiticos y justifica la amplia variabilidad interindividual en los niveles sricos obtenidos cuando se administran las mismas dosis. Por ello, es conveniente determinar las concentraciones plasmticas de los antibiticos, en especial la de aquellos con un margen teraputico estrecho (diferencia entre concentraciones txicas y concentraciones teraputicas) como los aminoglucsidos y la vancomicina. La incorporacin de programas de farmacocintica diseados especficamente para la monitorizacin de estos frmacos permite ajustar su dosificacin para obtener la mxima eficacia clnica con la mnima incidencia de efectos adversos (31).

En condiciones ideales la determinacin de los niveles plasmticos debe realizarse el segundo da de la administracin del antibitico, en el que se supone que se ha alcanzado el equilibrio con el resto de compartimentos de distribucin. El elevado riesgo de desarrollar multirresistencia en los pacientes que precisan antibiticos durante largos perodos justifica los estudios de vigilancia epidemiolgica, que incluyen la obtencin de muestras de los pacientes de riesgo en el foco de infeccin y en mucosas (orofaringe, trquea, heces). El consumo de antibiticos en las UCI facilita la aparicin de microorganismos patgenos multirresistentes (MPMR), cuya presencia se asocia no slo al fracaso de la terapia administrada a un paciente concreto, sino a la seleccin de una flora endgena multirresistente que condicionar ms adelante la poltica de antibiticos de esa UCI. Las cepas multirresistentes pueden presentarse en los pacientes crticos de tres formas bien diferenciadas (32): 1. Aislamiento de MPMR en un paciente de riesgo (estancia prolongada, utilizacin previa de varias combinaciones de antibiticos de amplio espectro, elevado nivel de gravedad). En estos pacientes es frecuente en la fase final de su evolucin el aislamiento de cepas multirresistentes, como S. aureus resistentes a meticilina, Stenotrophomonas maltophilia, Candida albicans, Candida Flamata u otras especies de hongos, y Pseudomonas aeruginosa resistentes a la mayora de antibiticos antipseudomonisicos. Su aparicin es un marcador de gravedad e influyen poco en la evolucin final del paciente y en la poltica de antibiticos de la UCI. 2. Aislamiento de una o ms cepas de la misma especie, en forma de brote epidmico (Acinetobacter baumannii, Klebsiella spp. productoras de betalactamasas de amplio espectro, Hongos). En este caso las cepas problemas forman parte del medio ambiente de la UCI, por lo que los enfermos se colonizan con rapidez, independientemente de su gravedad. Esta forma de presentacin tiene un importante impacto en la poltica de antibiticos de la UCI, e influye principalmente en la evolucin de los pacientes con gravedad intermedia. En ocasiones, la presencia de cepas productoras de betalactamasas en forma endmica ha obligado a restringir la utilizacin de cefalosporinas de la tercera generacin. 3. Aparicin de resistencias en la cepa inicial durante el tratamiento con antibiticos, en especial con cefalosporinas (33-35). Se relaciona con la aparicin de enzimas inactivantes (betalactamasas) que son inducidas por los mismos antibiticos y afecta en especial a Germenes Gram Negativos: Enterobacterias y P. aeruginosa. Su presencia se asocia con fracaso de la terapia e incremento de la mortalidad relacionada.

OCTAVA NORMA:

LIMITAR LA DURACIN DEL TRATAMIENTO EN FUNCIN DE LA RESPUESTA CLNICA Y/O MICROBIOLGICA

No existen indicaciones precisas sobre la duracin del tratamiento de las infecciones en pacientes crticos. La respuesta clnica y microbiolgica al tratamiento, la etiologa de la infeccin y las caractersticas de los pacientes (inmunodepresin, prtesis, dispositivos intravasculares) son los principales factores a tener en cuenta para decidir la duracin del tratamiento. En primer lugar, en los casos en que la evolucin clnica y los estudios microbiolgicos descartan la presencia de una infeccin y/o existe la evidencia de un diagnstico alternativo, deben retirarse los antibiticos. La mayora de las infecciones presentes en los pacientes crticos precisan de tratamiento antibitico durante el tiempo necesario para que desaparezcan los signos y sntomas clnicos ms importantes de la infeccin como son la fiebre, leucocitosis, inestabilidad hemodinmica, intolerancia al aporte de glucosa y shunt pulmonar. A las 48-72 horas de controlarse estos sntomas puede retirarse el tratamiento antimicrobiano. La duracin promedio del tratamiento en pacientes no inmunodeprimidos con sepsis por bacilos gramnegativos es de 10 a 14 das (36). Cuando las infecciones estn producidas por patgenos multirresistentes, en los que existen evidencias de recidivas, como P. aeruginosa, S. aureus resistentes a meticilina o enterobacterias productoras de betalactamasas de espectro ampliado el tratamiento debe prolongarse por lo menos tres semanas. La persistencia de patgenos en la va area de pacientes con traqueostoma y/o ventilacin mecnica prolongada, en ausencia de signos clnicos de infeccin, no debe ser motivo de prolongacin del tratamiento. Las infecciones urinarias relacionadas con sonda uretral producidas por bacilos gramnegativos y cocos grampositivos suelen responder, en la mayora de casos, a una semana de tratamiento. La aparicin de fiebre elevada y en picos, sin evidencia de foco o relacionada con catteres vasculares, es una situacin frecuente en UCI. El inicio de tratamiento en ocasiones se justifica por la gravedad de la respuesta sistmica. Cuando los cultivos son negativos deben retirarse los antibiticos empricos en ausencia de manifestaciones clnicas de infeccin.

NOVENA NORMA: RESPONSABILIZAR A UN MDICO ESPECIALISTA VIGILANCIA Y TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES DEL CONTROL,

Uno de los objetivos de la UCI Adultos de la Clinica Minerva S.A., es monitorizar la morbilidad que se genera con su actividad. Entre los indicadores de calidad se incluye el conocimiento de la evolucin de las infecciones nosocomiales, as como del consumo de antibiticos. Siendo el Mdico Intensivista el lder del proceso asistencial, le corresponde adicionalmente promover la consolidacin de la poltica de antibiticos en estas reas de alto riesgo. Realizando actividades como las siguientes: 1. Conocer y dar a conocer la informacin obtenida con la vigilancia de infeccin nosocomial en la UCI, haciendo seguimiento a los enfermos ingresados en UCI. La informacin se transmite regularmente en los Comit de infecciones a la Direccin Mdica y al personal asistencial de la UCI. 2. Mantener relaciones fluidas con las Unidades Funcionales de Bacteriologa y de Farmacia. En colaboracin con dichas unidades, se recomienda elaborar el mapa epidemiolgico de la UCI en donde se informa, no slo las tasas de las principales infecciones, sino la evolucin de los principales marcadores de multirresistencia y de los patrones de sensibilidad de los agentes patgenos ms frecuentes en cada medio. En colaboracin con el Servicio de Farmacia debe controlar la utilizacin de los antibiticos, tanto en lo que se refiere a indicaciones, como dosis y duracin del tratamiento. Es el interlocutor con dichos servicios en las dos direcciones, informando de la situacin de pacientes de riesgo y recibiendo los datos de mayor inters, con la mayor rapidez.

DCIMA NORMA: CORRESPONSABILIZAR A TODO CUMPLIMIENTO DE LAS NORMAS EL PERSONAL DEL ADECUADO

El cumplimiento de las normas de poltica de antibiticos es responsabilidad de todos los especialistas que trabajan en la UCI Adulto de la Clinica Minerva S.A. Para ello es necesario no slo el conocimiento de las normas, que deben estar disponibles en los servicios por escrito, sino su aplicacin de forma continua por todos los mdicos que prescriben antibiticos. La realizacin de reuniones peridicas en las que se presentan los indicadores de consumo de antibiticos, as como la evolucin de las tasas de infeccin y de los patrones de sensibilidad de los patgenos ms frecuentes, permite la revisin de los protocolos de actuacin y corresponsabilizar a todos los mdicos para su cumplimiento. La realizacin de auditoras en las que se investiga el cumplimiento de un determinado protocolo permite conocer el grado de seguimiento de las normas de poltica de antibiticos, en un determinado servicio y por unos determinados profesionales.