INTRODUCCION En 1937, Alfred Wiskott, un pediatra alemn, describio a tres hermanos que presentaban trombocitopenia, diarrea con sangre,

eczema y infecciones de odo recurrentes, y que murieron a temprana edad por hemorragia intestinal y sepsis. Wiskott asocio la ditesis hemorrgica con disfuncin plaquetaria. En 1954, Aldrich reporto que en 6 generaciones de una familia, 16 de los 40 hombres, sin afectacin a las mujeres, murieron de una enfermedad similar a la descrita por Wiskott, lo que sugiere un modo de herencia ligada al cromosoma X. Hoy en da, el sndrome de Wiskott-Aldrich (WAS), se define como un trastorno hereditario ligado al cromosoma X asociado a inmunodeficiencia combinada, trombocitopenia, plaquetas pequeas, eczema, y un mayor riesgo de trastornos autoinmunes y canceres.WAS tiene una amplia gama de fenotipos clnicos. En este artculo, se discute la funcin de la protena WAS (WASP), las manifestaciones clnicas y patolgicas asociadas con las mutaciones del Gen WASP, el tratamiento actual y resultados de los pacientes con WAS. WASP: FUNCIONES, MUTACIONES, Y FENOTIPOS RESULTANTES WAS es un raro trastorno de inmunodeficiencia ligada al cromosoma X con un fenotipo clnico variable que se correlaciona con el tipo de mutacin en el gen WASP. WASP es un regulador clave de la polimerizacin de la actina de las celulas hematopoyticas que tiene dominios bien definidos involucrados en la sealizacin, locomocin celular, y la formacin de sinapsis inmunolgica. WASP consta de 12 exones, codifica un amino acido de 502 proteinas que se expresa de forma selectiva en linajes hematopoyticos, y contiene varios dominios nicos con propiedades caractersticas funcionales. El WAS clsico, la trombocitopenia ligada al cromosoma X (XLT) e XLT intermitente, se caracterizan por microtrombocitopenia crnica, causada por mutaciones en el gen WASP. Un tercer fenotipo clnico, neutropenia congnita ligada al cromosoma X, ha sido encontrado en los hombres con mutaciones sin sentido en el dominio de unin Cdc42 de WASP. MANIFESTACIONES CLINICAS Y PATOLOGICAS Incidencia de Fenotipos Clnicos La incidencia estimada de individuos sintomticos con mutaciones del gen WASP es de aproximadamente 1 de cada 100.000. Las manifestaciones clnicas que sugieren WAS / XLT con frecuencia estn presentes al nacimiento e incluyen petequias, contusiones y diarrea sangrienta. Una hemorragia excesiva despus de la circuncisin es una clave diagnstica temprana, como es el eczema en la infancia y la niez. El hallazgo mas comun al momento de hacer el diagnostico de WAS y XLT es la trombocitopenia y el tamao pequeo de las plaquetas. Infecciones frecuentes incluyen a otitis media con drenaje de material mucoide, neumona bacteriana, e infecciones de piel. Los pacientes con XLT tienen menos problemas de eczema e infecciones y, a menudo son diagnosticados con trombocitopenia idioptica. Los pacientes con neutropenia ligada al cromosoma X se ven afectados desde el nacimiento, pero sus sntomas no resemblan los clsicos de WAS o XLT. Un sencillo sistema de puntuacin basado en la sintomatologa clnica ha sido desarrollado para diferenciar estos fenotipos clnicos causados por mutaciones de WASP.

Defectos del Sistema Inmune Las funciones de los linfocitos T y B se encuentran afectados en el Sindrome de Wiskott-Aldrich. En el WAS clasico, el nmero absoluto de linfocitos normalmente disminuye con el tiempo, dando lugar a una linfopena de gravedad variable. IgG e IgM se encuentran generalmente dentro del rango normal, mientras que la IgA y IgE se encuentran elevados. La respuesta de los anticuerpos puede ser suficiente para algunos antgenos e insuficiente para otros, incluyendo las respuestas anormales de anticuerpos a los antgenos polisacridos y bacterifago X174. En contraste, la mayora de los pacientes con XLT exhiben una respuesta al bacterifago FX174, a menudo comparable a la observada en los sujetos de control sanos. Un aumento en la incidencia de la neumona causada por Pneumocystis jiroveci en pacientes con WAS clsico apunta a un defecto significante de las clulas T. Estudios ms recientes sugieren que la funcin de clulas B se encuentra igualmente afectada. Ausencia o un WASP truncado tambin afecta la inmunidad innata, incluyendo a la funcin de las celulas natural killer (NK) y la coexpresin de WASP y F-actina en la sinapsis inmunolgica. La participacin de la actina del citoesqueleto en la migracin celular y el trfico celular de las clulas mieloides, macrfagos, clulas dendrticas, y las clulas de Langerhans hace que estos linajes sean a mutaciones WASP. La falta de WASP causa la incapacidad de montar podosomas en monocitos, macrfagos y clulas dendrticas, lo que resulta en graves defectos en la adhesin y la motilidad. Alteraciones Plaquetarias La mayora (84%) de los pacientes con WAS / XLT tienen una historia de hemorragia, incluyendo petequias, epistaxis, hematemesis y melena. Los sangrados que ponen en peligro la vida, as como las hemorragias gastrointestinales e intracraneales, se producen en un 30% de los pacientes con WAS. Una expresin incrementada de fosfatidilserina en la superficie de las plaquetas circulantes se ha interpretado como una indicacin del aumento de la fagocitosis y la destruccin de las plaquetas en el bazo de pacientes con WAS / XLT. Una explicacin alternativa postula una disminucin en la produccin de plaquetas como resultado de una trombocitopoyesis ineficaz. Manifestaciones Autoinmunes La anemia hemoltica autoinmune es la manifestacin autoinmune mas comun de WAS / XLT, seguida de vasculitis, enfermedad renal, prpura tipo Henoch-Schonlein, y enfermedad inflamatoria intestinal. La incidencia de enfermedad autoinmune en general, es menor en pacientes con XLT comparado a aquellos con WAS clsico. Una alta concentracin en suero de IgM se ha vinculado al desarrollo de la enfermedad autoinmune.

Malignidades Tumores malignos pueden ocurrir durante la niez, pero son ms frecuentes en adolescentes y adultos jvenes con el clsico fenotipo de WAS. Los tumores malignos mas frecuentemente reportados son el linfoma de clulas B (a menudo positivo Virus de Epstein-Barr) y la leucemia. La incidencia de tumores malignos en los pacientes del fenotipo XLT es alta, pero es menor comparado al WAS clsico. Base Molecular

Varios dominios funcionales basados en la estructura genmica de la WASP, incluyendo al dominio de la homologa pleckstrine (PH); protenas interactivas WASP (PIW) dominio de unin, una regin base, un dominio de unin para guanosina trifosfatasa, tambin llamado Cdc42; una regin rica en prolina, y la terminal- N, dominio verproline de homologa, el dominio cofilina homologa, y regin (AVC) cida. El dominio PH, situado cerca a la regin N-terminal de WASP, se considera importante para la localizacin de protenas a travs de interaccin con otras protenas o lpidos y puede desempear un papel en la unin de protenas citoplasmticas de membranas. Al asociarse con WIP, WASP es estabilizado en la conformacin inactiva. La fosforilacion de WIP permite la desconecin WASP del complejo WIP-WASP, lo que induce la activacin de WASP. WASP reconoce la guanosina-5'-trifosfato (GTP), pero no la guanosina 5'-difosfato (PIB) - forma ligada de Cdc42 y se une a Cdc42-GTP con una afinidad 500 veces mayor que a Cdc42 con el PIB. El proceso conduce a la polimerizacin de la actina y estabilizacin de los filamentos de actina. El Cdc42 vinculante de dominio, que se encuentra en los exones 7 y 8 del gen WASP, regula la formacin de filopodios, clulas polaridad y la quimiotaxis. El dominio de AVC juega un papel clave en la regulacin de la polimerizacin de la actina. Cuando WASP es activado por Cdc42-GTP, la regin de la terminal- C de WASP se une a Arp2 / 3 y promueve la nucleacin de los filamentos de actina.

El dominio de union SH3, una regin rica de prolina en exn 10, permite a WASP interactuar con los dominios de molculas seleccionadas SH3, incluyendo a las protenas citosolicas adaptadoras, Grb2, P47nck, Fyn, Lck, c-Src y P47phox. WASP tambin interacta con la familia Tec de tirosina quinasas citoplasmticas, Btk, Tec, PLC-1, y Itk. Por lo tanto, WASP posee funciones claves en celulas hematopoyticas que participan en le sealamiento intracelular, cytoesqueleto y polimerizacin de la actina , quimiotaxis, la fagocitosis, y la interaccin de clula-clula a travs de la formacin de sinapsis que permite contacto entre clulas T y B y entre clulas citotoxicas y sus celulas blanco.

ESPECTRO DE LAS MUTACIONES WASP A travez del analisis de miembros afectados, 270 familias WAS no realacionadas de 3 grandes areas en remisin (Estados Unidos, Italia y Japn), se identificaron un total de 158 mutuaciones unican del gen WASP. Las mutuaciones comunes fueron sin sentido, seguido por mutuaciones de sitio de empalme, deliciones cortas y las mutuaciones sin sentido. La mayora de las supresiones e inserciones implican menos de 10 nucletidos y resultan en el cambio de marco a temprana tewrminacion de la transcripcion. Las sustituciones de aminocidos normalmente se encuentran en los exones 1-4. Mutacionesde sitio de empaleme se presentan predominantemente en la parte baja del en WASP (intrones 6-12). Las mutaciones que afectan la invariante de los sitios de empalme pueden resultar en mltiples productos de empalme, que a menudo incluyen pequeas cantidades de WASP cDNA normal . Seis puntos de acceso de mutuacin, son defininidas como van occurriendo en menos del 2.5% de la poblacin. Tres de estos puntos de acceso representan mutaciones puntuales dentro de las regiones de codificacin , mientras que los otros tres implican sitios de empalme.

Genotype-Phenotype Correlation Usando el sistema de puntuacin para determinar la gravedad clnica (Tabla 1) ERA / XLT / neutropeniael, el genotipo/fenotipo mas observa cuando los pacientes fueron divididos en dos categoras: WASP1, en el que se expresa la protena mutada

y WASP-, en los que la protena est ausente o truncada. Con pocas excepciones, los pacientes con mutaciones que permiten la expresin de tamao normal de protena mutada, a menudo en cantidades reducidas, tienen el fenoyipo XLT. En contraste, los pacientes con linfocitos que no expresan WASP o expresar slo WASP truncada son ms propensos a tener el clsico fenotipo (P \ 001) FUE. Tomado en cuenta que el progreso hasta el 5to punto, causada por cualquiera de las enfermedades autoinmunes o cncer, se observ en ambos grupos, pero eran mucho ms frecuentes en los pacientes con WASP, con una puntuacin inicial del 3 o 4. Si hubo exepciones, sin embargo, lo que dificulta predecir con exactitud el curso clnico en los distintos casos exclusivos por el tipo de mutacin WASP . La reversin somtica y el mosaicismo observado en algunos pacientes con WAS no parecen influir en el fenotipo clnico, aunque s proporcionan informacin importante sobre el funcionamiento del WASP en la supervivencia de las poblaciones linfocitarias.

DIAGNOSTICO DE WAS/XLT Debido al amplio espectro de hallazgos clnicos, el diagnstico de WAS / XLT se debe considerar en cualquier paciente varon que se presenta con petequias, hematomas, y trombocitopenia congnita o de inicio precos asociada a plaquetas de tamao pequeo . La presencia de eczema leve o grave apoya el diagnstico. Infecciones o anormalidades inmunolgicas pueden ser leves, graves, o estar ausentes. Enfermedades autoinmunes se desarrollan con ms frecuencia en los pacientes con WAS comparado a aquellos con XLT. La deteccin de mutaciones WASP se realiza mediante una citometra de flujo utilizando un anticuerpo anti-WASP adecuado; sin embargo, esto podra eludir a pacientes con expresin de WASP mutada. Anlisis secuencial del gene WASP es esencial para establecer un diagnstico definitivo. Una combinacin de estos dos mtodos puede ayudar a estimar la severidad de la enfermedad.

TRATAMIENTO DE WAS/XLT La supervivencia mediana reportada en pacientes con WAS es 20 aos de edad. La muerte se debe a infecciones, complicaciones de sangrado, enfermedades autoinmunes y neoplasias. Actualmente no existe tratamiento curativo para WAS, aunque la terapia gnica est en estudio. Tratamiento convencional y cuidados de soporte incluyen el uso de antibiticos profilcticos, como trimetoprim con sulfametoxazol, para prevenir la neumona por Pneumocystis jiroveci; aciclovir para prevenir la infeccin por herpes simple; y el uso juicioso de transfusin plaquetaria para tratar los episodios de sangrado severos, como las hemorragias agudas del sistema nervioso central o hemorragia gastrointestinal, o para prevenir la prdida excesiva de sangre durante la ciruga. Los productos sanguneos deben ser examinados para descartar citomegalovirus. La terapia con inmunoglobulina intravenosa (IVIG) est indicada en pacientes con una deficiencia significativa de anticuerpos. El tratamiento inmunosupresor, por lo menos de forma intermitente, puede ser necesario si se presentan manifestaciones autoinmunes. Citopenia autoinmune a menudo responde a un anticuerpo monoclonal, el cual ataca al antgeno CD20 (rituximab), lo cual podra ser tratamiento relativamente aceptable para los pacientes que ya estn siendo tratados con IVIG. El uso de esplenectoma electiva ha sido recomendada en pacientes seleccionados con WAS / XLT, para revertir la trombocitopenia y detener la tendencia de sangrado mediante el aumento del nmero de plaquetas en la circulacin. Sin embargo, la esplenectoma aumenta notablemente el riesgo de septicemia y no es una recomendacin de rutina; los pacientes que se someten a una esplenectoma requieren profilaxis antibitica durante toda la vida. Tampoco es recomendada la esplenectoma en un nio que pueda someterse a trasplante de

clulas hematopoyticas en el futuro, debido al riesgo significativo en los ltimos tiempos de muerte por sepsis a pesar del uso profilctico de antibiticos en estos pacientes.

TRANSPLANTE DE CELULAS HEMATOPOYETICAS PARA WAS

Sin embargo, desde ese primer trasplante, HCT de un conjunto combinado de hermano de donantes se ha convertido en el estndar de cuidado. Ms informacin recientemente, despus de informes de HCTS con xito utilizando donantes no emparentados de cerca, muchos ms nios y los jvenes con estas enfermedades son tratadas con HCT a edades ms tempranas. Debido a la correccin de todos los aspectos de la SE requiere mieloide y linfoide injerto, hasta la fecha, la gran mayora de los pacientes sometidos a HCT para WAS han sido acondicionados con protocolos mieloablativo que consiste en busulfn, ciclofosfamida y antitimocito globulina. A pesar de esto, sin embargo, una pequea fraccin (10%) de los pacientes rechazan su primer trasplante (aunque retrasplante se realiza correctamente en la mayora), y una proporcin sustancial (un 30%) son quimeras mixtas a largo plazo. Pacientes mayores con ms comorbilidades que se someten a HCT con donadores no relacionados tienen menos posibilidades de supervivencia que pacientes mas jovenes y saludables. Un estudio del Centro Internacional de la Sangre e Investigacin de Trasplante de Medula Osea (CIBMTR) public en 2001 reflejando los resultados actuales con mieloablativo los regmenes preparativos de HCT de WS. Este anlisis examin los resultados de 170 alognicos HCT se presento en todo el mundo entre 1980 y 1996, con nfasis en examinar el impacto de tipo donantes (relacionado vs donante no relacionado) en la supervivencia. La supervivencia global a los 5 aos despus del HCT fue 87% en el beneficiario de transplante con hermano donador y 71% aos en los beneficiarios con trasplantes de donantes no relacionados en los pacientes < 5 aos. En beneficiarios de mayor edad, el resultado fue escaso(> 5 aos en el momento de HCT) de donantes no emparentados. La tasa de supervivencia fue de slo el 52% en receptores de trasplantes de otros donantes relacionados (haploidntico miembros de la familia). Cabe destacar que los pacientes de edad < 5 aos en el momento de HCT fovorablemente en comparacin experimentaron supervivencia igual al hermano o cerca con injertos de donantes. Esta tendencia en comparacin hacia la supervivencia en nios sometidos a HCT con los hermanos frente a donantes no relacionados por diversos transtornos esta ya bien reconocido y sostiene particularmente con trasplantes a cabo en centros con experiencia en el uso de injertos de mdula no relacionados y de sangre de cordn. Pero a pesar de supervivencia similares a largo plazo, transplantes relacionadas complicaciones fueron mas frecuentes y ms severas en pacientes que reciben injertos de donantes que no concuerdan, el 56% de los receptores de injertos no relacionados experimentan GVHD (aGVHD) aguda, en comparacin con slo el 16% de los receptores de donante compatible entre hermanos. El mdico inform de la evolucin clnica y estado (Lansky puntuacin) en el ltimo seguimiento para cada paciente se indica que la mayora de los sobrevivientes de hermanos y acertaron HCT no relacionados se haba "curado" o tuvieron significativamente un ''mejoramiento de la calidad de vida'', despus del procedimiento. Fueron mas pobres los resultados reportados despues de no coincidir (miembro por ejemplo, la familia haploidntico) HCT. Este anlisis retrospectivo basado en el registro no fue capaz de examinar los detalles de la situacin del injerto (por ejemplo, a largo plazo quimerismo), el impacto de la esplenectoma previa, HCT post-recuento de plaquetas, persistente o nueva clnica

complicaciones, o de cualquier evaluacin del paciente o familiar genera de la calidad de vida. Sin embargo, convencido de la mayora de los centros de trasplante que HCT debe llevarse a cabo para este diagnstico, y HCT que a una temprana edad confiere una ventaja de supervivencia. En resumen, en la poca actual, varios factores parecen para influir en el xito final de HCT de WS. Estos incluyen la edad del paciente en el trasplante y el estado general de salud. La juventud se asocia con menor nmero de comorbilidades y menos frecuentes pretrasplante la exposicin al virus del herpes y los virus entricos. Seleccin de donantes deberan tener en cuenta de alta resolucin de la tipificacin de tejidos, una edad ms joven, y especficos inmunidad viral. La cuidada seleccin de pre-trasplante acondicionado es fundamental para aumentar la probabilidad de injerto duradera y completa de los donantes clulas derivadas de linfohematopoytico. Un mieloablativo rgimen de acondicionamiento es el estndar de cuidado para WS pacientes y ha demostrado muy buenos resultados en tanto HCT de donantes relacionados y no relacionados encontrados en los pacientes ms jvenes. RIC puede reducir significativamente temprana morbilidad relacionada con el trasplante y la mortalidad, especialmente en nios mayores y adolescentes, que pueden tener ms comorbilidades pre-trasplante. Estos pacientes estn en mayor riesgo de quimerismo mixto, complicaciones asociadas, y el fracaso del injerto, sin embargo. Ms evaluacin y seguimiento de los pacientes que recibieron RIC es sea necesario. HCT est indicado en todos los pacientes con WAS clsico y en aquellos con XLT que tienen un hermano donante. En pacientes con XLT falta un hermano histocompatible donantes, HCT de donantes no relacionados de un 6 / 6 antigenmatched el cable o el 8.8 alelo sea compatible sigue siendo evaluacin de polmica, que requiere de los riesgos del trasplante- morbilidad y mortalidad relacionadas contra el probabilidad de una cura. Debido a que el turismo se han aceptado tratamiento de eleccin para los pacientes con WAS clsico, evaluacin cuidadosa de los beneficios a largo plazo y las complicaciones es esencial, con la documentacin de la integridad de quimerismo finales de los donantes-derivada, inmunolgicas correccin, y las medidas de mdicos, psicolgicos, y el bienestar social.