UTP – UNIVERSIDADE TUIUTI DO PARANÁ

Michelle Possebom Bortolini

BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA

CURITIBA 2009

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Michelle Possebom Bortolini

BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao curso de Especialização em Implantodontia da Universidade Tuiuti do Paraná (UTP), como requisito parcial para obtenção do Grau de Especialista em Implantodontia.

Orientadora: Professora Renata Ribas da Costa.

CURITIBA 2009

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TERMO DE APROVAÇÃO

Michelle Possebom Bortolini

BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA

Este Trabalho de Conclusão de Curso foi julgado e aprovado para a obtenção do Grau de Especialista em Implantodontia no Programa de Pós-Graduação da Universidade Tuiuti do Paraná – UTP.

Curitiba, 21 de agosto de 2009.

Curso de Especialização em Implantodontia Universidade Tuiuti do Paraná – UTP

Orientadora:

____________________________________ Professora Renata Ribas da Costa Universidade Tuiuti do Paraná – UTP

___________________________________ Professor Instituição/Departamento

___________________________________ Professor Instituição/Departamento

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RESUMO

Os bisfosfonatos fazem parte de um grupo de medicamentos utilizados no tratamento de doenças malignas metastáticas e em outras doenças ósseas como osteoporose e doença de Paget. Tais medicamentos são capazes de modificar o remodelamento ósseo, levantando questões sobre a influência da droga em procedimentos clínicos na área da Implantodontia. A despeito dos seus benefícios, uma importante complicação denominada de Osteonecrose dos Maxilares vem sendo observada nos pacientes usuários crônicos dos bisfosfonatos que se caracteriza clinicamente por exposições ósseas na região maxilofacial. Este trabalho tem por objetivo revisar a literatura sobre o uso de bisfosfonatos no contexto da Odontologia, principalmente por ser uma possível alternativa para a redução da perda e aumento da densidade óssea, bem como pela possibilidade do aparecimento de osteonecrose dos maxilares, o que requer medidas terapêuticas e preventivas no envolvimento de práticas invasivas. Palavras-chave: bisfosfonatos; osteonecrose; alendronato; implantes dentários.

4 LISTA DE SIGLAS ATP ALD AAOMS CT CTx DEI DERI DMO PAF LTB4 LPS OMS ONMAB PI PGE2 PGF2_ OVX TER – – – – – – – – – – – – – – – – – – Adenosina Trifosfato Alendronato Associação Americana de Cirurgiões Buco-Maxilo Faciais Calcitonina C-terminal Telopeptide Deficiência de Estrógeno Induzida Deficiência de Estrógeno Relacionada à Idade Densidade Mineral Óssea Fator l de Ativação Plaquetária Leucotrieno B4 Lipopolissacarídeos Organização Mundial de Saúde Osteonecrose dos Maxilares Associada ao Uso de Bisfosfonatos Periodontite Induzida Prostaglandinas E2 Prostaglandinas F2_ Ratas Ovariectomizadas Reposição Estrogênica .

...............2 BISFOSFONATOS: MECANISMOS DE AÇÃO E FARMACOLOGIA ........................................1 A INFLUÊNCIA DA OSTEOPOROSE NA ODONTOLOGIA .....6 2 REVISÃO DA LITERATURA ....................................14 2.........................................................................................................................20 3 DISCUSSÃO ......4 O USO DE BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA.....31 4 CONCLUSÕES ................................35 REFERÊNCIAS...............................................................................................................................................................................................................................................................5 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO .................8 2...3 OSTEONECROSE DOS MAXILARES ASSOCIADA AO USO DE BISFOSFONATOS (ONMAB) .....................................................36 ............................10 2........................................8 2.........................

8. 5.10.11.6 1 INTRODUÇÃO O uso de bisfosfonatos vem sendo investigado nesses últimos anos na área da Odontologia em virtude da Implantodontia estar diretamente ligada às implicações do modelamento e remodelamento ósseo1. hipercalcemia maligna e com osteoporose grave. Esses medicamentos vêm sendo utilizados mundialmente em larga escala e se estima que mais de três milhões de pacientes com câncer no mundo tenham recebido tratamento com bisfosfonatos intravenosos. Mais uma vez a ciência mostra o caminho para se quebrar dogmas e estabelecer uma mudança comportamental em que a interação entre médicos e cirurgiões dentistas é fundamental. Os bisfosfonatos têm sido indiscutivelmente associados à melhora significativa da qualidade de vida dos pacientes portadores de patologias ósseas como doença de Paget. 6. desde sua introdução. conhecidos pela sua capacidade de inibir a atividade osteoclástica e modificar o turnover ósseo4. Inúmeras pesquisas têm sido desenvolvidas com o objetivo de minimizar a reabsorção óssea e tornar superior a qualidade e quantidade de tecido ósseo regenerado ao redor dos implantes2.6. Um grupo de agentes químicos mediadores do metabolismo ósseo são os bisfosfonatos. osteogênese imperfeita. além de um grande número de pacientes que recebem bisfosfonatos orais.13. Em 2003 foi descrito pela primeira vez um novo efeito colateral associado ao uso de bisfosfonatos com manifestação bucal denominada Osteonecrose Associada aos Bisfosfonatos (ONMAB)12. pode ser dificultado por tais efeitos8. como alendronato (Fosamax®) e risedronato (Actonel®) para o tratamento de osteoporose pósmenopausa9. . 4.7. sob terapia medicamentosa. 3. como ácido zoledrônico (Zometa®).9. metástases ósseas. bem como a busca por literatura específica. O conhecimento dos efeitos adversos dos medicamentos tem fundamental importância na escolha das drogas a serem empregadas e o manejo de pacientes.

principalmente por ser uma possível alternativa para a redução da perda e aumento da densidade óssea. o que requer medidas terapêuticas e preventivas no envolvimento de práticas invasivas. bem como pela possibilidade do aparecimento de osteonecrose dos maxilares.7 O presente estudo faz uma revisão literária do entendimento do uso de bisfosfonatos no contexto da Odontologia. .

devido ao descompasso no remodelamento ósseo. um desvio-padrão.8 2 REVISÃO DA LITERATURA 2. A estrutura óssea é normal. A osteoporose é definida como uma desordem esquelética sistêmica.5 desvios-padrão da normalidade. apresentando amplos canais de reabsorção. alterando a micro-arquitetura dos ossos. no entanto.1 A INFLUÊNCIA DA OSTEOPOROSE NA ODONTOLOGIA A remodelação óssea ou turnover ósseo é um processo fisiológico constante no qual a formação óssea é correspondente à reabsorção. um processo patológico se estabelece quando ocorre um desequilíbrio na atividade dos osteoclastos e osteoblastos. A reabsorção óssea é necessária na remodelação fisiológica. – Osteoporose estabelecida: (fraturas): o valor da DMO está abaixo de 2.15.19. caracterizada por intensa atividade osteoclástica e formação reduzida de matriz óssea. – Osteoporose: o valor da DMO está abaixo de 2. influência hormonal. os critérios para diagnóstico da osteoporose.18. inclusive os da face e promovendo um osso de baixa qualidade e mais suscetível à fratura16. . Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS). – Osteopenia: o valor da DMO encontra-se entre -1 e -2. no máximo. Entretanto. abaixo do encontrado em mulheres adultas jovens.14.5 desvios-padrão da normalidade. fatores locais e externos1. resultando em maior reabsorção do que deposição óssea7.5 desvios-padrão na presença de uma ou mais fraturas por fragilidade óssea. as placas corticais tornam-se mais finas. ocorrendo ainda desmineralização avançada17. de acordo com a Densidade Mineral Óssea (DMO) são20: – Normal: o valor da DMO encontra-se dentro de. sendo regulada e equilibrada por diversos fatores como mecanismos regulatórios intracelulares. o padrão trabecular fica mais discreto.

16. Por essa razão. sendo a perda óssea mais intensa nos cinco anos que se seguem a ela. o que poderia afetar o sucesso de implantes dentais e a progressão das doenças periodontais16. Após 16 semanas. Portanto. A reabilitação com implantes dentários está se tornando amplamente difundida na sociedade e grande parte dos pacientes que procuram essa alternativa de tratamento encontra-se acima dos 60 anos de idade. quantidade e qualidade óssea ao redor de implantes. Assim como os ossos longos. terapia de substituição de estrógeno. Em pacientes com osteoporose é esperado que os bisfosfonatos consigam conter a perda da estrutura óssea. afirmando a relação entre osteoporose sistêmica e perda óssea na mandíbula. a doença parece atingir os ossos orais. diminuindo o risco de fraturas patológicas. bem como menor resistência ao torque21. Atualmente.17. já que a capacidade regenerativa prejudicada do tecido ósseo poderia reduzir a cura em torno dos implantes.6.19.3. além de aumentar a sua densidade. estudos em ratas ovariectomizadas são praticamente unânimes em demonstrar que a deficiência de estrógeno ocasiona menor área de contato.3.23. a prevenção e o tratamento da osteoporose é um cuidado importante a ser observado em pacientes possíveis candidatos ao uso de implantes dentários. Yang et al. essa condição é mais frequente e mais dramática nas mulheres. a literatura também tem demonstrado bastante interesse no estudo do efeito do alendronato de sódio na osseointegração de implantes dentais2. Em 2003. compararam as mandíbulas e tíbias de ratas. especialmente no gênero feminino4. Vinte e quatro ratas foram divididas em grupo-controle e ovariectomizadas. moduladores seletivos de receptores de estrógenos. Por isso. as ratas foram sacrificadas e analisadas suas . que chegam a perder cerca de 40%-50% da massa óssea até o final da vida1.9 A diminuição do estrógeno é o fator determinante e responsável pela gênese da osteoporose após a menopausa16. resultantes da progressiva perda de densidade óssea22.18. calcitonina e o uso de bisfosfonatos são os tratamentos propostos para a osteoporose pós-menopausa2. limitando assim o seu uso17. Embora estudos clínicos não tenham sugerido que a osteoporose seja um fator de risco para o insucesso dos implantes. Ratas ovariectomizadas são utilizadas como modelo de osteoporose pós-menopausa em mulheres. fase em que a osteoporose é bastante comum.

em 1996. descreveram o caso de uma paciente portadora de osteoporose severa que foi reabilitada com implantes dentais. a possibilidade de tratamento com implantes de maneira 2.. A densidade óssea realmente afeta o plano de tratamento. Fujimoto et al. o que além da solubilidade em água. Todos os implantes ósseos se integraram e nenhum problema foi observado após a fixação da prótese.. demonstrando satisfatória26. em 2001.3%) e homens com mais de 50 anos (7. a demora da cicatrização e a necessidade de uma carga progressiva24. embora essa diferença não tenha sido estatisticamente diferente (8. August et al. Houve maior tempo de espera para a cicatrização (seis meses).10 mandíbulas e tíbias. Estudos clínicos em pacientes com osteoporose ainda sugerem que a colocação de implantes em rebordos alveolares edêntulos pode levar ao remodelamento ósseo benéfico devido à carga empregada. Mulheres tratadas tiveram menor taxa de insucesso quando comparadas às não-tratadas. 75 com reposição hormonal.2 BISFOSFONATOS: MECANISMOS DE AÇÃO E FARMACOLOGIA Os bisfosfonatos são fármacos análogos sintéticos estáveis do pirofosfato inorgânico no qual o átomo central de oxigênio da ligação P-O-P é substituído por um átomo central de carbono (P-C-P). . com aumento dos espaços trabeculares nas ratas ovariectomizadas23. a abordagem cirúrgica. Mulheres sem reposição hormonal obtiveram nível de fracasso maxilar significantemente maior (13.6%). Entretanto. um período de espera maior é necessário para a aplicação de carga protética25. Tem sido relatado que a osseointegração de implantes dentais é possível em pacientes com osteoporose.6%) que mulheres pré-menopausa (6.1%)27. permitindo a estimulação do tecido ósseo de modo mais similar ao padrão fisiológico normal24. Foram verificadas alterações no padrão trabecular em decorrência da diminuição do volume ósseo.28. compararam 168 mulheres pós-menopausa sem terapia de reposição hormonal. 59 homens com menos de 50 anos e 110 homens com mais de 50 anos em relação ao sucesso da osseointegração. 114 mulheres prémenopausa.

que são os bisfosfonatos nitrogenados e os não-nitrogenados. No nível celular. No nível molecular tem se evidenciado que os bisfosfonatos modulam as funções dos osteoclastos pela interação com receptores da superfície celular ou por enzimas intracelulares9. é responsável pelas propriedades químicas e farmacocinéticas dos bisfosfonatos.30.29. diminuição do tempo de vida dos osteoclastos e inibição da atividade osteoclástica na superfície óssea (via direta)24.9. A primeira cadeia.29. Contudo. A cadeia longa R2 pode ser apresentada em duas categorias de estrutura química. inibindo assim enzimas intracelulares ATP-dependentes que provocam a morte da célula30. perda da membrana mitocondrial e ativação de proteases caspase-3 que clivam substratos peptídeos2. tais como: inibição do recrutamento dos osteoclastos pelos osteoblastos (via indireta). curta. Os bisfosfonatos apresentam em sua estrutura química dois grupamentos fosfato (po3) ligados covalentemente a um carbono central acrescidos de duas cadeias denominadas genericamente de R1 e R2. em conjunto com os grupamentos fosfato. Os pirofosfatos são compostos naturalmente presentes no organismo e reguladores fisiológicos da calcificação e reabsorção óssea18. inibindo sua função de várias maneiras.22.7. alta afinidade ao tecido ósseo.31. . A afinidade dos bisfosfonatos pelos cristais de hidroxiapatita se dá pela ligação do carbono central que torna o bisfosfonato uma estrutura ácida altamente carregada.22.12. Estes grupamentos agem por diferentes mecanismos de ação.11 proporciona ao medicamento maior resistência à hidrolise química e enzimática. os bisfosfonatos alteram os osteoclastos. ambas as cadeias são de suma importância para a efetividade destes medicamentos13. além de conferir. Ambas as categorias afetam os processos intracelulares necessários para a organização do citoesqueleto e o transporte do osteoclasto pela membrana ciliada. o qual proporciona uma quelação de íons catiônicos como o cálcio4.32. Já a cadeia longa R2 determina a potência anti-reabsortiva e o mecanismo de ação farmacológico. Os bisfosfonatos não-nitrogenados se assemelham ao pirofosfato e ao serem metabolizados pelos osteoclastos passam a ser substratos na síntese de análogos citotóxicos da adenosina trifosfato (ATP) não-hidrolisáveis. causando apoptose dessas células no qual interrompem trocas morfológicas.

Farmacologicamente. parecem atuar interrompendo a via do mevalonato.36. pode permanecer por mais de 10 anos nos tecidos esqueléticos24. Roche). Entretanto. aproximadamente. As propriedades anti-reabsortivas dos bisfosfonatos aumentam. apresentam potência duplicada em relação à primeira geração devido à ligação de um íon nitrogênio35.29. A interrupção deste mecanismo faz com que o transporte vesicular intracelular seja comprometido. provocando a morte celular e afetando diretamente a reabsorção óssea30.9.18. Procter & Gamble) e Ibandronato (Boniva. As gerações dos bisfosfonatos a seguir são dependentes da estrutura química e potência: – Primeira geração ou não-nitrogenados: etidronato e clodronato. Novartis). variando de 30 minutos a duas horas. os bisfosfonatos têm uma baixa bioviabilidade oral (1%). Apresentam correntes elétricas laterais R2 simples ligando-se fracamente aos cristais de hidroxiapatita7. depois de reabsorvidos pelos osteoclastos.9. uma vez . tais como geranilgeranil difosfato. doença de Paget e Osteogênese Imperfeita na Infância9.33. aumentar sua potência. – Segunda geração ou nitrogenados: pamidronato (Aredia.34.12 Os bisfosfonatos nitrogenados. Novartis) é uma nova geração que apresenta a potência mais alta em doenças metastáticas de todos os outros bisfosfonatos disponíveis pelo fato de o átomo de nitrogênio ter sido contido dentro de um anel heterocíclico8. que são requeridos para a prenilação de várias proteínas importantes para a função dos osteoclastos32.35. Os denominados de endovenosos são os utilizados em pacientes oncológicos e os de uso oral para tratamento de outras doenças que ocasionam lise óssea. Merck). A meia vida plasmática do bisfosfonato é bastante curta. como: aumentar a afinidade óssea. dentre elas a osteoporose e. em casos mais raros de manifestações.16. porém depois de absorvida pelo tecido ósseo. alendronato (Fosamax. Essas variações na estrutura química molecular apresentam propósitos biológicos definidos. 10 vezes entre as gerações da droga.36.30. – Terceira geração: ácido zoledrônico (Zometa. adequar à seletividade e diminuir a toxicidade dos bisfosfonatos22.30.32. responsável por guiar a síntese do colesterol e lipídeos isoprenóides. rizendronato (Actonel.

resultando na perda da capacidade da célula de reabsorver tecido ósseo. O alendronato é um bisfosfonato pouco absorvido pelo intestino. o efeito sobre os osteoclastos vai decrescendo se o uso da droga for descontinuado4.30. alterando o balanço da renovação/remodelação óssea22. a matriz óssea mineral não é reabsorvida. Tem sido descrita.29. não pode ser excedida. Osteócitos e osteoblastos vivem por aproximadamente 150 dias e secretam a matriz óssea mineral.37. principalmente. porém. Com o decréscimo dessa atividade osteoclástica. sobrecarrega as atividades gastrointestinais e.38. em sua forma inalterada. Considerada uma linha de última geração. proteínas morfogenéticas e peptídeos da matriz óssea. consequentemente. Tem sido observado que quando os osteoclastos fagocitam partículas ósseas contendo bisfosfonatos.20. acompanhado apenas de água e de fazer um intervalo de 40 a 60 minutos até a primeira refeição.17.37. Aproximadamente 40-60% da dose administrada é ligada às células reabsortivas e depositada rapidamente nos ossos. Em 24 horas a porção restante estará livre no plasma e daí segue sua excreção. o ácido zoledrônico foi aprovado nos EUA.20. a esofagite erosiva. Em 2002.13 que novo tecido ósseo é depositado sobre as camadas contendo bisfosfonatos. IGF-I). pela urina9.17. e daí a necessidade de usá-lo em jejum. A terapia oral com alendronato para a prevenção de osteoporose é de 10mg/dia ou 70 mg/semanal. com uma dose de 4mg por um período de 15 minutos8. Esse mecanismo de ação tem sido associado à redução na produção de ácido .9. Estudos com ácido zoledrônico mostraram que o mesmo continuou detectável em ossos de ratos após um ano de uma única dose administrada.14. Esses fatores de crescimento são importantes para a diferenciação de novos osteoblastos a partir da população de células basais8. mas sua meia vida foi calculada em seis meses. uma vez ao mês. pelo Federal and Drug Administration com o nome comercial de Zometa (Novartis). inibindo assim a liberação de fatores de crescimento insulino-semelhantes33 (TGF-ß.9. sua atividade metabólica é inibida. o Zometa é aplicado endovenosamente. no que se assemelha ao pamidronato e ao alendronato8. que normalmente aparece cerca de um mês após o início do tratamento9. Tal dosagem.30.

Existem.3.3 OSTEONECROSE DOS MAXILARES ASSOCIADA AO USO DE BISFOSFONATOS (ONMAB) Os primeiros relatos de ONMAB envolveram doentes que faziam uso de bisfosfonatos intravenosos para tratamento de doenças metastáticas ósseas30. devido à ausência de remodelamento ósseo. Alguns autores salientam que embora os bisfosfonatos apresentem um efeito benéfico quanto à inibição da reabsorção óssea em pacientes osteoporóticos. 2. tornando o osso avascular37. Assim. casos associados ao uso de bisfosfonatos de uso oral para o tratamento de osteoporose e osteopenia12. pois os pequenos capilares presentes no interior do osso se atrofiam. 17 para hipercalcemia relacionada a metástases de câncer da mama e um para osteoporose.41. Os bisfosfonatos apresentam com isso.13. Isso se dá devido à sua ação agonista sobre os fatores de crescimento endoteliais8.44. essencialmente velho. além de uma inibição de enzimas lisossomais e síntese de prostaglandinas mediados por osteoblastos2.42. relatou uma série de 36 casos em que os pacientes estavam em tratamento com bisfosfonatos e tiveram exposições ósseas dolorosas nos maxilares. A mandíbula foi afetada em 80% dos pacientes. Uma vez que esses agentes se acumulam no esqueleto. a .22. o uso contínuo e em longo prazo poderia levar ao acúmulo de microdanos e possível osteonecrose avascular2.43. em 2003.37. não haverá remoção de tecido ósseo. um efeito antiangiogênico. Marx.45. a supressão excessiva do turnover ósseo pode levar ao acúmulo de micro-danos. diminuição da formação de tubos capilares e consequente redução do número de vasos sanguíneos. Seguindo a sequência de eventos.39.40. a maior preocupação clínica com a utilização de bisfosfonatos potentes poderia ser o comprometimento da qualidade óssea normal por excesso de repressão da reparação óssea. porém. Dezoito pacientes recebiam o fármaco para hipercalcemia associada à mieloma múltiplo. formando uma área de hipermineralização (observada radiograficamente por esclerose da lâmina dura e do osso alveolar) sem a presença de células vivas8.14 láctico.37.44. ou seja.

A média do tempo de uso do medicamento e o aparecimento dos sinais e sintomas das lesões ósseas foi de 14. East Haven. 23.1% dos pacientes foram tratados para mieloma múltiplo.7% em maxilas e 4. VA). os autores conseguiram controle e limitação da progressão das lesões com antibioticoterapia intermitente. Marx et al. entretanto. NJ). relataram uma série de casos de 119 pacientes com ONMAB. 42% para câncer ósseo metastático. Para aqueles pacientes que relataram dor em conjunto com as exposições ósseas.6% apresentaram fístulas. Convém esclarecer que 52. bem como a resolução das exposições foi controlada com o uso de antibioticoterapia e bochechos com chlorexidine 0. West Point. 30. Novartis Pharmaceuticals).12%37. 4% para câncer de próstata e 2. Do universo de pacientes estudados. . em 2005.2% dos pacientes recebiam Aredia e depois mudaram para o uso com Zometa e 2. nos outros 22% desenvolveram-se espontaneamente.2% em ambas as arcadas. determinaram o risco e o tempo de curso da ONMAB de 30 casos consecutivos de pacientes que faziam o uso oral de bisfosfonatos comparados com os 116 casos de ONMAB ocasionados pelo uso da droga por meio intravenoso.3% usavam zoledronato (Zometa.4 meses para quem utilizava Zometa e três anos para quem recebia Fosamax.1% das lesões ósseas expostas eram assintomáticas. o controle desta sintomatologia foi efetiva.7% na região posterior de mandíbula. Nesta revisão os autores se referiram a três bisfosfonatos como prováveis causadores dessas lesões.9% dos pacientes relataram dor. e 50% das lesões ocorreu após procedimentos cirúrgicos. Percebeu-se também que 68. Merck Co.5% dos pacientes faziam o uso de alendronato (Fosamax. Os mesmos autores. 26% utilizavam pamidronato (Aredia. 40. 9. A incidência das exposições ósseas se deu em 94. Em 2007. 27. 68. As lesões estavam associadas a extrações dentárias em 78% dos casos. Os autores observaram que a prevenção completa dessas complicações não é correntemente possível. planejamento e pré-tratamento com bisfosfonatos podem diminuir essas incidências e procedimentos não-cirúrgicos podem prevenir novos casos. uso de colutórios à base de clorexidina e debridamento periódico do osso sequestrado com irrigação da ferida12.1% das exposições ósseas ocorreram somente em mandíbulas.3 meses para quem recebia Aredia. Os achados do estudo mostraram que 31. Novartis Pharmaceuticals. Na maioria dos casos.5% mobilidade dental e 17.5% para osteoporose.15 maxila em 14% deles e ambas em 6% dos pacientes.

. sinusite crônica e fístulas buco-sinusais. Os autores concluíram que a indução de ONMAB pelo uso de bisfosfonatos de uso oral é rara. sugerindo envolvimento prévio do osso alveolar. Em seis pacientes foram verificadas imagens de áreas osteolíticas antes da extração. relataram 63 casos de ONMAB. 14% dos pacientes não tinham história de qualquer procedimento dentoalveolar recentemente45. Em cinco pacientes a necrose óssea não apenas persistiu como também se desenvolveu em outros sítios45. 53% deles utilizavam alendronato (Fosamax. Ao exame radiográfico. Ao exame microscópico foi observado osso necrótico com restos bacterianos e tecido de granulação. os autores observaram osso com aspecto mosqueado. seguido de 21 pacientes para câncer da mama. 33. Níveis de CTx menores que 100 pg/ml representaram alto risco para o desenvolvimento de ONMAB. Um paciente teve todos os quadrantes acometidos por lesões ósseas necróticas. O tratamento variou de debridamento sob anestesia local até procedimentos cirúrgicos para remoção de toda a peça óssea envolvida. Merck. formação de sequestros. O quadro clínico mais frequente foi de dor e tecido ósseo exposto em local onde houve uma extração dentária prévia. sem terem tido diagnóstico de doenças malignas ou terem passado por quimioterapia. risco moderado e valores acima de 150pg/ml representaram risco mínimo. Os autores40 realizaram cultura de material em que foram identificados microorganismos integrantes da microbiota oral normal. três para câncer de próstata e cinco pacientes o recebiam para outras doenças malignas. Os resultados mostraram uma relação direta ente o tempo de exposição e a concentração do uso oral do bisfosfonato.4% para osteoporose induzida por esteróides. Whitehouse Station. porém existe e medidas de prevenção devem ser tomadas35. em 2004. Na ocasião. Ruggiero et al. NJ) para o tratamento de osteopenia. 28 pacientes recebiam o fármaco para o tratamento de mieloma múltiplo. valores entre 100 pg/mL e 150 pg/mL. Sete pacientes também faziam uso de bisfosfonatos orais para tratamento de osteoporose.16 Quanto aos pacientes. A interrupção do uso do bisfosfonato não teve um grande impacto na progressão do processo. Entretanto. A maxila foi envolvida em 38% dos pacientes e a mandíbula em 63%. Os níveis de C-terminal telopeptide – É telepeptídeo-C terminal (CTX) foram correlacionados com a duração do uso do bisfosfonato e seus valores aumentaram com a descontinuidade da droga..3% para o tratamento de osteoporose e 13.

Dados fornecidos pelo fabricante do alendronato (Fosamax-Merck) relataram que a incidência de ONMAB foi calculada em 0. mas podem também ocorrer espontaneamente9.8. a maior incidência é na mandíbula devido à sua hipovascularização e. em 2008.35.13. Além disso.48. trauma local. frequentemente ocorre após extração dental. a taxa de remodelamento ósseo das cristas alveolares é 10 vezes superior à da tíbia e o osso alveolar depende mais do processo de reabsorção/remodelação e renovação. seguido da área posterior da maxila (22.22.3. mediado por osteoclastos.47.8.13. Segundo Dixon et al. do que qualquer outra parte do esqueleto adulto33.37 dos bisfosfonatos são dadas como determinantes no aparecimento da doença.16. 85 pacientes tinham osteoporose.17 Segundo a Associação Americana de Cirurgiões Buco-Maxilo Faciais (AAOMS). realizaram uma revisão sistemática no período 1996 a 2007 para identificar ONMAB em pacientes que utilizaram bisfosfonatos por outra indicação que não no tratamento oncológico. mandíbula e maxila são os locais de manifestação do seu maior efeito adverso4. os quais causam remodelamento ósseo diário ao redor do ligamento periodontal e.7/100.33 e antiangiogênicas8.3. bem como apresentar áreas de exposição óssea necrótica nos maxilares.35.45.47.22.3% utilizavam a medicação por via oral e não intravenosa22.000 pessoas/ano de exposição9. Os bisfosfonatos. Hess et al. por consequência.46. A região posterior da mandíbula é o sítio de maior acometimento (65%). mas as ações antiosteoclásticas2. irão agir em áreas de maior mobilização de osteoclastos. a Osteonecrose dos Maxilares associada ao uso de Bisfosfonatos (ONMAB) só é diagnosticada quando o paciente estiver em tratamento com bisfosfonatos ou já ter feito uso dele. As causas da ONMAB ainda não estão claras. aumento da necessidade de reparo ósseo. por sua vez. Acredita-se que a ONMAB resulte de uma interligação entre metabolismo ósseo alterado pelos bisfosfonatos. as quais persistem por mais de oito semanas e que não foram irradiadas36. sendo que destes. o que atribui sua maior ação em áreas do tecido ósseo alveolar. . 10 doença de Paget e dois artrite reumatóide. Apesar de estas complicações serem observadas tanto na maxila como na mandíbula.7%)33. infecção e hipovascularização2. Apenas 99 casos foram identificados. 83.

fistula extraoral ou sequestros ósseos/osteólise8.37.8. assintomático. como extração dentária (86% dos casos). Segundo estágio: osteonecrose com exposição óssea com sinais clínicos de infecção com dor.39.18 A AAOMS36 desenvolveu uma classificação para determinar os fatores de risco e os níveis de intensidade da ONMAB9. Pacientes que fazem uso de bisfosfonatos e são submetidos a procedimentos cirúrgicos odontológicos apresentam risco sete vezes maior de desenvolverem ONMAB24.13. Terceiro estágio: presença de osteonecrose.22.22.49. nos tratados com pamidronato (Aredia) é de 34 meses e com bisfosfonatos orais (alendronato – Fosamax) de 54 meses30.49.50. edema de tecidos moles.37.49.36. A administração endovenosa parece conferir um risco mais alto do que a administração oral. Os fatores de risco para ONMAB podem ser modulados pela natureza da droga. A potência do bisfosfonato e duração do tratamento são diretamente proporcionais ao aparecimento da ONMAB9. Dentre os fatores locais foram descritos principalmente traumas cirúrgicos. parestesias.24. – Com ONMAB: Primeiro estágio: osteonecrose com exposição óssea. fratura patológica.36. Os casos de ONMAB que envolvem alendronato relatam que os pacientes faziam o uso de doses iguais ou maiores que 70 mg/semanal durante 2 a 3 anos de tratamento contínuo ou uma dose de 35 mg/semanal num período de quatro anos de tratamento contínuo35. Terapias com posologias de menor duração resultam em pequena ou nenhuma interferência com a angiogênese ou apoptose de osteoclastos e o .45: – Risco: todos os pacientes que fazem o uso de bisfosfonatos.35.45. sem sinais de infecção persistindo por semanas e possivelmente meses. fatores locais e sistêmicos7. o que é possivelmente causado pela infecção secundária24. perda dentária e drenagem.36. A média de ocorrência de ONMAB nos pacientes em tratamento com ácido zoledrônico (Zometa) é de 16 meses. pobre higiene oral.37.13. As lesões desenvolvem-se em torno de áreas ósseas afiladas e sítios cirúrgicos prévios. doenças infecciosas orais e trauma ocasionado por próteses removíveis9. Já existem alterações osteolíticas radiograficamente e a biópsia tecidual mostra presença de actinomices.

39. rígido controle de higiene oral para evitar infecções e complicações dentárias que possam ocasionar a ONMAB. se faz necessária a descontinuidade do uso do bisfosfonato aprovado pelo médico pelo menos três meses antes do procedimento cirúrgico até que os níveis séricos estejam maiores que 150 pg/ml. Os valores laboratoriais normais de CTx são de 300-600 pg/ml e valores menores que 150 pg/ml conferem um alto risco para o desenvolvimento de ONMAB24. O uso de alendronato por um curto período.37. 4.47. Os telepeptídeos-C terminal ou do colágeno tipo I (CTx) são fragmentos de colágeno que são liberados durante a remodelação e renovação óssea. Os níveis séricos de CTx devem ser maiores que 150 pg/ml para iniciar qualquer procedimento cirúrgico.35.49.19 surgimento de ONMAB7.48.36. só devendo retomar o uso após completa cicatrização dos tecidos ósseos envolvidos. Neste caso.24. O protocolo odontológico preventivo ao uso prévio de bisfosfonatos deve incluir24. no caso. Tem sido proposto que os testes para monitorar os marcadores da renovação óssea podem ajudar no diagnóstico e risco do desenvolvimento ONMAB. . esclarecimento do paciente quanto aos fatores de risco para o desenvolvimento da ONMAB. 2. remoção de focos de infecção e fatores traumáticos para a mucosa oral. provavelmente três meses após a cirurgia. não parece ser uma contra-indicação à cirurgia dental13. No entanto.35.47.22. necessitam interromper a administração dos bisfosfonatos pelo menos três meses antes do procedimento cirúrgico. Doses usadas para o tratamento de doenças metastáticas que chegam a ser oito vezes maiores do que utilizada para a prevenção da osteoporose foram relatadas como risco para a ONMAB35.35: 1. acredita-se que a contagem dos níveis séricos de CTx poderia ser um indicador confiável no nível de risco24.47. aqueles que fazem o uso dos bisfosfonatos orais há mais de três anos e usam concomitantemente corticosteróides. Como os bisfosfonatos reduzem a formação dos CTx. Se os níveis de CTx estiverem menores que 150 pg/ml. a solicitação de um termo de consentimento informado e esclarecido se faz necessário24. menos que três anos. avaliação odontológica (exame clínico e radiográfico). 3.36.

cirurgia e oxigenação hiperbárica9.9. quando for necessário procedimento invasivo na boca. Na maior parte dos pacientes oncológicos. aplicação de flúor. monitoramento radiográfico.13.24. visto que nenhum tratamento efetivo tem sido proposto até o momento. debridamento local da ferida.24. rigoroso controle clínico e radiográfico.51.35. como a clorexidina. A interrupção do tratamento com bisfosfonatos tem sido considerada em casos graves de ONMAB. Nos casos em que há sequestro ósseo sintomático se indica a remoção do osso necrótico. Tratamento cirúrgico agressivo foi. monitoramento do tecido ósseo através do nível de CTx24.47. adaptação de próteses (a cada seis meses). irrigação local com solução antimicrobiana. O protocolo é direcionado para cada caso. Entretanto. consultas frequentes ao cirurgião-dentista para avaliação das condições orais.20 5.4 O USO DE BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA O sucesso da osseointegração dos implantes depende também de alterações sistêmicas como a osteoporose. controverso e desafiador. Em alguns casos tem sido utilizado antibiótico sistêmico para prevenir infecção secundária8. O tratamento da ONMAB é bastante variado. deve-se considerar se os benefícios serão maiores do que o risco de eventos esqueléticos resultantes da interrupção do medicamento. na maior parte dos casos. a manutenção do tratamento é primordial para a sobrevida do paciente. O tratamento é integrado e envolve o uso de antibióticos. Pacientes com exposições ósseas assintomáticas podem ser tratados com irrigação mediante soluções antimicrobianas.49. dependendo do grau clínico da doença. condição esta que pode comprometer severamente a instalação de implantes orais em pacientes osteoporóticos52.45.49. o caso deve ser discutido entre o oncologista e o cirurgião-dentista.35. A interrupção no tratamento com bisfosfonatos não assegura a melhora do quadro já instalado de ONMAB porque esta droga pode persistir por vários anos no tecido22. ineficiente e frequentemente exacerbou os quadros de exposição óssea22. 7.36.22. . com menor agressão tecidual possível tanto ao osso como para o tecido mole adjacente. 6. sequestrectomia. controle de higiene. 2.

avaliaram os efeitos da administração sistêmica de alendronato combinado com subdoses de doxiciclina nos níveis de prostaglandinas E2 (PGE2). prostaglandinas F2_ (PGF2_). avaliaram o efeito clínico do etidronato em quatro casos de indivíduos do sexo feminino com periodontite crônica.54. leucotrieno B4 (LTB4) e fator l de ativação plaquetária (PAF) em periodontite induzida em ratos. Estes resultados foram mais evidenciados num período de seis a 18 meses após a terapia com etidronato. LPS com alendronato e doxiciclina e grupo-controle. . o grupo que recebeu apenas doxiciclina como tratamento teve uma redução ainda maior destes últimos dois mediadores inflamatórios. foram administradas 200 mg de etidronato diariamente por um período de duas semanas seguido por um período de 10 semanas ou mais sem a medicação.53. Takaishi et al. LPS e alendronato. em 2004. bem como melhorar o padrão de densidade óssea tanto em áreas periodontais como em áreas perimplantares. e que quando administrados podem ter um efeito benéfico no tratamento periodontal em ratos. LPS e doxiciclina. associados ou não. Também foi realizada avaliação histomorfométrica de cortes da mandíbula da altura da crista óssea alveolar. muitos estudos foram realizados com o intuito de aproveitar os efeitos antireabsortivos dessa droga. A periodontite foi induzida através de repetidas aplicações locais de lipopolissacarídeos (LPS) na gengiva.21 Pelo fato de os bisfosfonatos serem uma classe de medicamentos que interagem no remodelamento ósseo. podem promover inibição dos mediadores inflamatórios responsáveis pela destruição dos tecidos periodontais. em 2001. Porém. Todos os grupos que tiveram administração de LPS apresentaram valores significativos na análise de perda óssea em comparação ao grupo-controle. utilizando soro fisiológico durante sete dias. assim como também apresentou uma significante redução de PAF e LTB4. Todos os quatro casos apresentaram diminuição na mobilidade dos dentes afetados. Os animais foram divididos em cinco grupos: LPS. Os autores concluíram que o alendronato e a doxiciclina. Após tratamento convencional da periodontite crônica. num período total de tratamento que variou entre dois e três anos. assim como diminuição na profundidade de sondagem. Os autores concluíram que o etidronato pode ser uma droga promissora efetiva no tratamento da doença periodontal crônica. Buduneli et al. e o grupo que teve administração combinada de doxiciclina e alendronato foi o que obteve as maiores reduções nos níveis de prostaglandinas (PGE2 e PGF2_).

um ganho significativo de altura óssea foi observado no grupo tratado com alendronato de sódio nos pacientes com baixa densidade mineral óssea. Não foram observados casos de osteonecrose após o término do período do estudo. Todos os pacientes eram mulheres pós-menopausa com índices de densidade mineral óssea indicativo de osteoporose.22 Em 2006. O segundo estudo também controlado. . Jeffcoat47 avaliou a segurança e a efetividade do uso de bisfosfonatos orais em dois estudos. pesquisas adicionais são necessárias para tornar precisa a relação entre o uso de bisfosfonatos e a osteonecrose. O estudo indica que a terapia oral com bisfosfonatos não está associada à falha de implantes dentais. Embora dados venham alertar clínicos sobre esse tipo de complicação com pacientes que receberam terapia com bisfosfonatos. Os resultados revelaram 100% de sucesso nos implantes colocados nos pacientes que usaram bisfosfonatos e 99. dor e osteonecrose e perda óssea menor que 2 mm ao redor do implante. O principal ponto considerado como medida de segurança foi a ausência de osteonecrose. a autora não considera que a terapia oral com baixas doses de bisfosfonato deve ser utilizada como protocolo usual em tratamentos dentários. Apesar das evidências. Já no grupo com densidade mineral óssea normal não houve diferença. comparou as taxas de sucesso de implantes dentais em pacientes que receberam bisfosfonatos orais (grupo-teste) durante uma média de três anos e os pacientes que não receberam (grupo-controle). Todos os pacientes receberam previamente tratamento periodontal não-cirúrgico e foram examinados antes da randomização e a cada três meses durante dois anos. infecção. Sucesso foi definido como ausência de mobilidade. A dose utilizada foi 70mg semanal. Um total de 335 pacientes foi dividido em um grupo tratado com alendronato de sódio (grupo teste) e um com placebo (grupo controle). O estudo indica ser seguro o uso oral da dose semanal de 70 mg de alendronato de sódio. Infecção e perda óssea progressiva também foram consideradas. Após dois anos. O primeiro estudo duplo cego controlado teve como objetivo buscar os efeitos do uso oral do alendronato de sódio na perda óssea alveolar em pacientes com doença periodontal.2% no grupo que não recebeu bisfosfonato. Após a cirurgia de colocação dos implantes os pacientes foram examinados durante três anos. Não houve diferença significativa entre os dois grupos. A eficácia do alendronato de sódio foi verificada através da alteração do nível ósseo alveolar. principalmente devido à longa meia-vida e permanência da droga nos ossos.

23 O estudo de Frenkel55 foi o primeiro a combinar administração sistêmica de bisfosfonatos e a integração do osso perimplantar ao redor do implante em um modelo de estudo de osteoporose em animais. . Tóquio. Os dados de torque de remoção não mostraram nenhuma diferença estatística entre o grupo-teste e o grupo-controle em fêmures e tíbias. O propósito desse estudo4 foi determinar o efeito do alendronato (FosamaxMerck) na integração de implantes dentais nos ossos longos de coelhos. considerando que o mesmo não ocorreu nos implantes instalados nos fêmures. deve ser notado que a maioria dos implantes de tíbias foram bicorticalizados. 10 coelhos eram escolhidos para receber doses semanais de 10 mg de alendronato durante as seis semanas seguintes à instalação dos implantes. Porém. Uma semana antes da colocação dos implantes. Ltd. os autores observaram que a administração oral de alendronato em coelhos não teve nenhum efeito significante no torque de remoção de implantes avaliado seis semanas após instalação em fêmures e tíbias. Torque de remoção de implantes foi utilizado como meio biomecânico (Tohinichi Mfg Co. Japão) para avaliar osseointegração após seis semanas da instalação dos implantes e exames radiográficos também foram realizados. A instalação dos implantes em titânio foi realizada em fêmures e tíbias de 20 coelhos brancos. Porém. Porém. Como conclusão. O estudo de Chacon4 avaliou o efeito da terapia sistêmica com alendronato sobre a osseointegração de implantes baseado nos valores de torque de remoção de implantes em coelhos4. Os resultados comprovaram evidências de que o uso sistêmico de alendronato não interfere com a mineralização e osseointegração dos implantes dentro de um modelo animal4. uma diferença estatística era notada no torque de remoção dos implantes entre os sítios fêmur e tíbia em ambos os grupos. A avaliação do uso sistêmico de alendronato nas três fases de osseointegração é pouco estudada e há poucos relatos que investiguem as respostas ósseas perimplantares em relação ao uso de alendronato. Outros 10 coelhos fizeram parte do grupo-controle que não receberam o medicamento. totalizando 79 implantes instalados. neste estudo inicial os autores observaram que injeções subcutâneas de alendronato não afetam a resposta do hospedeiro para a integração óssea capaz de receber implantes nem crescimento ósseo em cachorros com deficiência de estrogênio e deficiência de cálcio.

foi verificar se a osteoporose induzida pela deficiência de estrógeno poderia afetar o tecido ósseo ao redor de implantes de titânio.0 Ncm para o grupo que não havia recebido alendronato de sódio. Vinte e oito dias após a cirurgia de ovariectomia. o grupo-teste passou a receber doses de alendronato de sódio subcutâneo e simultaneamente o implante de titânio foi colocado no fêmur.1±1. em 2003. Não houve diferença entre o grupo tratado com alendronato de sódio e o grupo-controle saudável sem osteoporose induzida. e de 6. utilizando para isso um modelo de ratas ovariectomizadas. Os resultados sugeriram que a colocação do implante junto com o tratamento da osteoporose com bisfosfonatos é possível em ratos ovariectomizados. sobre o tecido ósseo ao redor de implantes de titânio. e indicaram valores de 10. comparativamente a DEI.4+-1. Nesse estudo. Os resultados demonstraram um efeito negativo da DEI no tecido ósseo preexistente e neoformado ao redor dos implantes de titânio e na perda óssea . os resultados foram analisados. Após 30 dias. A proposta do trabalho de Duarte e Nociti16.24 Narai e Nagahata18. em 2004. 3) o efeito residual da TRE e do ALD.6 Ncm para o grupo de ratas osteoporóticas. o torque de remoção do implante de titânio comercialmente puro que foi implantado simultaneamente com início do tratamento para osteoporose foi comparado ao grupo sem tratamento. Os autores16 avaliaram através de análise histométrica: 1) a influência da deficiência de estrógeno induzida (DEI) sobre o tecido ósseo ao redor de implantes de titânio e na perda óssea proveniente da periodontite induzida (PI) em ratas ovariectomizadas (OVX). os resultados deste estudo foram conclusivos em demonstrar que o tecido ósseo é negativamente afetado pela deficiência de estrógeno16. demonstrando que o torque de remoção foi significantemente mais alto no grupo tratado com bisfosfonato. 2) a influência da terapia de reposição estrogênica (TRE). promoveram um estudo dos efeitos do alendronato no torque de remoção dos implantes em ratos com osteoporose induzida. Embora relatos de casos clínicos não tenham demonstrado que a osteoporose interfere no sucesso da osseointegração56. 4) o efeito da deficiência de estrógeno relacionada à idade (DERI). da calcitonina (CT) e do alendronato (ALD) sobre o tecido ósseo ao redor de implantes de titânio e na perda óssea proveniente da PI em OVX.

dois ibandronato. Desses pacientes. Três meses após a ovariectomização os animais foram sacrificados e foram realizadas análise histométrica e biomecânica da área de contato entre implante e osso e densidade óssea das áreas perimplantares. sham. 30 desses pacientes receberam também enxertos ósseos. O acúmulo de alendronato nos maxilares mostrou-se maior do que em ossos longos e demonstrou que o uso desta medicação mostrou-se benéfica na sobrevida dos implantes em pacientes com osteoporose. foram afetadas negativamente na densidade óssea em osso esponjoso nas regiões ao redor dos implantes osseointegrados. avaliaram em um ensaio clínico randomizado o torque de remoção de implantes em tíbias de 66 ratas ovariectomizadas que faziam o uso de bisfosfonatos. Em um estudo retrospectivo7 pesquisou-se sobre tratamento com bisfosfonatos e o risco de falhas na instalação de implantes e enxertos ósseos. O tempo de tratamento com bisfosfonatos variou de seis meses de uso a 11 anos. Somente o ALD (C/I) apresentou efeito positivo na prevenção da progressão da perda óssea decorrente da PI. Assim. sangramento e profundidade de sondagem e altura da crista óssea foram . seis risedronato. com privação de estrógenos. em 2008. os autores puderam concluir que a terapia com alendronato mostrou-se efetivo para prevenir a influência negativa da deficiência de estrógeno na densidade óssea e na cicatrização óssea ao redor dos implantes em ratas ovariectomizadas16. O estudo concluiu que ratas ovariectomizadas. Os resultados demonstraram que o grupo tratado com alendronato apresentou altos valores e foi estatisticamente diferente dos outros grupos em todas as áreas avaliadas. ovariectomizados com reposição hormonal e ovariectomizados com uso de alendronato). 34 pacientes utilizaram alendronato. 95% eram do sexo feminino. A TRE contínua e o ALD (contínuo-C e interrompido-I) demonstraram-se capazes de prevenir a influência negativa da deficiência de estrógeno endógeno ao redor dos implantes. Os animais foram inicialmente submetidos à instalação de implantes e após 60 dias foram randomizados em cinco grupos (controle.52. Cento e um implantes foram instalados em 42 pacientes que estavam sob tratamento com bisfosfonatos antes dos procedimentos cirúrgicos odontológicos.25 decorrente da PI. A DEI apresentou impacto negativo no osso preexistente ao redor dos implantes de titânio. sendo tomados até o momento presente. Também se observou que o efeito dessa droga foi mais intenso em osso esponjoso. Requisitos para perda de implante. ovariectomizados. Giro et al.

3 anos. o que é comparável ao normal taxa de sucesso de 96. Nenhum paciente apresentou sinais de osteonecrose da mandíbula. O objetivo do estudo de Altuntal e Güvener2 foi avaliar o efeito inibitório da reabsorção óssea pós-extração dentária em ratos Wistar com o uso de alendronato administrado subcutaneamente pós-extração numa concentração de 0. bem como níveis de excreção de cálcio diminuído e a supressão pronunciada do número de osteoclastos. bem como indícios de ONMAB.5% pelo mesmo operador. 61 mulheres que faziam uso de alendronato ou risedronato (70 mg ou 35 mg/semana) tiveram a instalação de 43 implantes imediatamente após extração ou em áreas edêntulas. Resultados: cinco implantes falharam. A administração sistêmica de alendronato . dando uma taxa de sucesso de 95%. Conclusão: os pacientes que tomam bisfosfonatos por via oral não apresentaram maior risco de insucesso para implantes e enxertos ósseos do que os outros pacientes. A espessura da parede vestíbulo-lingual foi medida e observouse que nos ratos tratados com alendronato a redução dessa parede foi significativamente menor do que no grupo tratado com solução salina. segundo Albrecktsson57. número e tamanho de lacunas reabsortivas e formação osteóide. O estudo retrospectivo de Fugazzoto39 avaliou a cicatrização no primeiro e segundo ano após a instalação dos implantes colocados em pacientes fazendo uso de bisfosfonatos orais com ou sem extração concomitante. canais de havers. Histopatologicamente avaliou-se os números de osteoclastos. Após o primeiro e o segundo ano todos os implantes estavam com função e próteses estáveis. Os níveis de fosfatase alcalina foram utilizados como marcadores da atividade osteoblástica.25 mg/kg/dia. osteoblastos. Como resultado observouse que 54% dos pacientes faziam uso dos bisfosfonatos com uma média de tempo de uso de 3. Todos os outros implantes estavam estáveis. Nesse grupo percebeu-se também que os níveis de fosfatase alcalina diminuíram tanto em duas como em quatro semanas pós-extração. E apenas um paciente apresentou exposição óssea seguida da exodontia e instalação do implante com sinais e sintomas já na primeira semana pós-operatório.26 examinados. Entre janeiro e dezembro de 2005. radiografias foram feitas e os implantes foram avaliados pela mobilidade e características clínicas de sucesso de osseointegração. Da sexta semana até o sexto mês pós-operatório. A diminuição dos níveis de fosfatase alcalina revela uma diminuição acentuada da remodelação óssea nos grupos tratados com alendronato.

60. Na ocasião. fosfato e hormônio paratireóide. quatro e 12 semanas pós-enxertos para a avaliação dos resultados. medida altamente significante. por ser um potente inibidor da atividade osteoclástica. com e sem o uso do alendronato de sódio. portanto. O número de osteoclastos e o tamanho das lacunas de reabsorção foram avaliados histopatologicamente.25 mg/kg/). sugerindo que houve supressão significativa da reabsorção dos enxertos naquele grupo tratado com alendronato. cirurgias de enxertos ósseos e cicatrização dos seus defeitos após exodontias58. Os ratos foram sacrificados em duas. investigaram através de métodos bioquímicos e histopatológicos. A aplicação local de alendronato resulta em aumento significante da quantidade de osso na periferia dos implantes. . bem como as lacunas de reabsorção. o efeito do alendronato sobre enxertos ósseos autógenos em fêmures de 56 ratos Wistar. Foram selecionados implantes revestidos por hidroxiapatita e implantes maquinados. Alguns estudos têm avaliado a ação do alendronato como inibidor local de reabsorção óssea alveolar nos leitos cirúrgicos após cirurgias periodontais. Pelos resultados observou-se que o grupo que recebeu alendronato teve o número de osteoclastos diminuídos. Uma pesquisa realizada por Meraw e Reeve6 observou o osso periférico após cirurgia de instalação de implantes revestidos com alendronato de sódio com o objetivo de avaliar o efeito da droga na regeneração óssea. Para verificação do potencial deste medicamento. Os autores concluíram. em que um dos grupos era diariamente tratado com injeções subcutâneas de alendronato (0. que o alendronato de sódio. é capaz de reduzir a reabsorção óssea em enxertos ósseos autógenos.27 preveniu a perda óssea na parede vestibular em 95% e da parede lingual 98%%. os mesmos autores3. e cada um dos grupos foi dividido para a comparação. Exames de sangue avaliaram os níveis de cálcio. Em 2007. Os resultados indicaram que o alendronato promoveu uma taxa de formação óssea maior e mais rápida. histológicas e histomorfométricas. 48 implantes foram colocados imediatamente após extrações dentárias de pré-molares em cães de caça. em um estudo experimental.59. os autores citados estão utilizando exames para análises radiográficas. O segundo grupo foi tratado com solução salina nos mesmos períodos.

Kaynak et al. Após a elevação do retalho na região de molares inferiores. os cortes histológicos foram realizados no sentido mésio-distal e corados com hematoxilina e eosina. Os implantes maquinados demonstraram maior quantidade de osso por área do que os implantes de hidróxiapatita6. Um estudo de Srisubut61. Isso se deu provavelmente. em 2005. em 2007. verificaram histopatologicamente se a administração de residronato poderia ser efetiva na redução da reabsorção do osso alveolar associada a retalhos mucoperiostais em ratos. Os resultados sugeriram que a aplicação local de aminobisfosfonatos pode ser usada como terapia adjunta para reduzir a reabsorção de osso após cirurgia. Yaffee et al. tanto na área vestibular como na lingual. uma esponja embebida em aminobisfosfonato foi aplicada no osso exposto. Jaime62. entretanto. segundo os autores. Nos resultados observou-se que a formação óssea no grupo-teste foi significativamente maior do que o grupo-controle. O sacrifício dos animais ocorreu após 21 dias do experimento. em 2000. o fator mais influente na análise qualitativa do osso periférico foi o tipo de superfície do implante.58. Foram utilizadas . componentes fibróticos e fibras colágenas. não houve diferença estatística significativa na comparação de números de osteoclastos.28 A porcentagem do osso perimplantar foi superior em ambos os módulos revestidos por alendronato de sódio. A avaliação histológica em microscópio de luz foi baseada na existência de infiltrado de células inflamatórias.60 relataram que uma dose única de bisfosfonato aplicada localmente pode alcançar uma distribuição adequada sobre a área óssea enxertada devido à afinidade desse com os minerais ósseos. Entretanto. bem como o número e morfologia dos osteoclastos no septo interdental e a existência de lacunas de reabsorção. analisou a influência do alendronato sódico tópico sobre o reparo de defeitos ósseos em calvária de ratas ovariectomizadas. O grupo controle recebeu solução salina em conjunto com o vidro bioativo e o grupo teste recebeu 20 mg de alendronato dissolvido em 1 ml de solução salina. devido à concentração local de alendronato não ter sido suficiente para danificar as células osteoclásticas e causar assim sua lise. Todos os animais foram sacrificados quatro semanas após e o número de osteoclastos e a formação óssea foram avaliados e comparados. teve como objetivo investigar histologicamente se a liberação local de alendronato (Fozamax) aumentaria a formação óssea quando enxertado vidro bioativo (Biogram) em defeitos ósseos criados em mandíbulas de 26 ratos.

5 mg/Kg do peso corporal reduziram significativamente a reabsorção óssea.75.15. Dentro das condições experimentais utilizadas. Os defeitos foram preenchidos com esponja de colágeno reabsorvível embebida em solução de alendronato sódico na concentração de 20mg/mL ou em solução fisiológica (controle). 1. as calotas cranianas foram removidas. começando com uma atividade acelerada de reabsorção (menos tempo de duração) seguida por um processo lento de regeneração do osso. Yaffe et al. com escassa formação óssea nas bordas da lesão. Seus resultados mostraram que três aplicações tópicas com doses de 0. através de um mecanismo ainda não compreendido totalmente. Após a elevação do retalho na região de molares na mandíbula do rato.29 24 ratas. que estava preenchida por tecido conjuntivo fibroso. reduzindo a reabsorção óssea pós-cirúrgica com administração sistêmica. pôde-se concluir que a ovariectomia e/ou aplicação tópica de alendronato sódico não influenciaram o reparo ósseo de defeitos de tamanho crítico em calota de ratas. pode-se levantar a hipótese da ineficiência da dose utilizada e/ou ineficiência da esponja de colágeno como carreador para o medicamento no período em questão. descalcificadas. Histologicamente.60 analisaram o efeito do alendronato com aplicação tópica e sistêmica na reabsorção do osso alveolar após cirurgia com retalho mucoperiosteal na mandíbula de ratos e relataram um fenômeno cicatricial regional acelerado. 0. submetidas ao preparo histológico de rotina e análises histológica e histomorfométrica. Para explicar o fato de não se encontrar diferença estatisticamente significativa. Os autores observaram que os bisfosfonatos reduzem a atividade osteoclástica de reabsorção óssea. Foram realizadas análises radiográfica e histológica com cortes vestíbulo-linguais. Yaffe et al. após a análise histomorfométrica. uma esponja . Após o sacrifício. Os autores concluíram que o alendronato pode ser empregado em periodontia e implantodontia. enquanto três administrações intravenosas de 0.59 avaliaram os efeitos da administração local de alendronato a 20% na reabsorção óssea associada à cirurgia com retalho mucoperiosteal. todos os grupos apresentaram-se muito semelhantes.5 mg/mL não inibiam a reabsorção óssea após cirurgia. que sofreram ovariectomia ou falsa-ovariectomia (cirurgia sham) aos três meses de idade e foram submetidas à cirurgia para confecção do defeito de oito mm de diâmetro em calvária aos quatro meses. Não foram encontradas diferenças significativas com relação à formação óssea entre os grupos.

A concentração do alendronato de sódio para a utilização local é um fator determinante para que ocorra sua absorção pelo tecido e a sua eficácia na modulação da reabsorção óssea.30 gelatinosa embebida com o medicamento foi aplicada localmente na superfície exposta do osso no lado direito. Os resultados mostraram que a aplicação local de alendronato reduziu significativamente a atividade de reabsorção do osso alveolar. a concentração mais eficaz foi 20% (200 µg/mL)59. Segundo estudos. sugerindo que os aminobisfosfonatos podem ser usados como uma terapia adjunta para a redução da reabsorção óssea após cirurgias. Os espécimes foram submetidos à análise radiográfica digital por tons de cinza e histológica com cortes vestíbulolinguais. . e do lado esquerdo o mesmo procedimento foi realizado com aplicação de soro fisiológico. comparando com o grupo-controle.

que é uma medicação utilizada por via sistêmica no tratamento da osteoporose. na implantodontia tem sido aplicado de forma sistêmica18.18. mostrou um aumento da densidade mineral óssea de 8. O trabalho de Liberman et al. mas prolongado. impedindo a perda na densidade dos ossos do antebraço. o . Este processo patológico poderia ainda resultar em um osso alveolar de qualidade pobre (osso tipo IV). não apresentando qualquer efeito prejudicial sobre a osseiontegração4. empregando alendronato em mulheres pósmenopausa. Atentos à atividade de modulação da reparação óssea desse medicamento.8% na coluna lombar e 5. muito se tem pesquisado sobre substâncias que possam aumentar o contato osso e o implante. Uma compreensão clara do metabolismo ósseo bem como a farmacologia dos bisfosfonatos é necessária para se tomar decisões de tratamentos com implantes orais64.31 3 DISCUSSÃO A osteoporose é induzida pela deficiência de estrógeno. tanto na superfície do implante quanto na modulação da reparação óssea65. melhorando assim a osseointegração.68. ou na forma de aplicação local69.67. aumenta o volume ósseo pela supressão de osteclastos67. A frequência aumentada de pacientes osteoporóticos fazendo uso de bisfosfonatos com necessidades de reabilitação oral com implantes dentais requer uma compreensão maior pela comunidade odontológica de como esta droga. O alendronato. em específico.65. muitos pesquisadores realizaram trabalhos associando-o a uma maior qualidade de osseointegração. durante um período de três anos. Da mesma forma. os bisfosfonatos.66. o processo curativo parece acontecer desimpedido. Atualmente. Grande parte dos trabalhos demonstrou haver maior e mais rápida formação óssea quando se associa esse medicamento (sistêmico ou local) aos implantes dentais6. pode ser um fator prejudicial para o processo de osseointegração.70. O alendronato.9% no colo do fêmur. que apresenta grande risco para o sucesso de implantes dentais16. afetam a osseointegração dos implantes dentais4. Por ser uma doença sistêmica do metabolismo ósseo. Em geral.65.63.

Acredita-se. Isso mostra que existem riscos associados ao desempenho dos procedimentos cirúrgicos orais. A inclusão de informações mais específicas .42. em protocolos de tratamento oncológico.67.32 alendronato pode auxiliar na reparação de perdas ósseas periodontais ou perimplantares6. passarão a ter um risco maior de desenvolver ONMAB9. Desta forma. apesar de ter sido descrita recentemente. podendo levar à exposição óssea crônica e a quadros infecciosos persistentes. Esse processo é importante para a remoção de micro-danos do osso danificado e velho para a sua substituição por um tecido novo. A despeito das interações benéficas dos bisfosfonatos sobre o metabolismo ósseo. Apesar de vários trabalhos mostrarem uma baixa incidência da ONMAB.70. de difícil controle. entretanto. tendo em vista que cada vez mais pessoas fazem uso destes medicamentos e que o efeito dos bisfosfonatos é cumulativo e persistente no tecido ósseo. principalmente pelo fato da possibilidade do aparecimento da ONMAB40. tendo em vista que os mesmos alteram o remodelamento e reparo ósseo51. produzindo hipermineralização óssea.41. Além disso. salientaram que os bisfosfonatos apresentam um potencial supressor do turnover ósseo.43. Esta necrose óssea tem mostrado um comportamento indolente. A ONMAB é uma importante complicação oral associada ao uso dos BFs que. Fugazzoto et al.39. em 2007. que à medida que os pacientes utilizam o bisfosfonato oral por um longo período de tempo. Isso ocorre porque a potência relativa do bisfosfonato usado é maior. acredita-se que estes números poderão aumentar. a ação dos bisfosfonatos sobre o metabolismo ósseo é a principal responsável pelas lesões. já mostra vários casos relatados na literatura. o maior número de casos relatados é em pacientes que fazem uso de bisfosfonatos endovenosos. os cirurgiões-dentistas e médicos devem estar familiarizados com esta alteração e ter atenção especial no tratamento de todos os pacientes que fazem uso crônico dos bisfosfonatos. Até o presente momento. particularmente implante e colocação de enxerto ósseo em pacientes que estão a tomar bisfosfonatos. dúvidas ainda permanecem sobre o fato de se compreender o papel da reabsorção óssea necessária e fisiológica dentro do processo de remodelamento ósseo. prejudicando assim as propriedades reparativas do osso. inibindo angiogênese.

No entanto. pois a maior parte dos casos é desencadeada por algum fator traumático. O tratamento da ONMAB é bastante complexo e diversos protocolos terapêuticos vêm sendo descritos na literatura com índices variáveis de sucesso. De acordo com Lin et al. exposição e necrose óssea. a prevenção é fundamental. os bisfosfonatos podem permanecer no osso por 12 anos após a terapia ter sido descontinuada. enquanto recebem o tratamento com bisfosfonatos intravenosos. para eliminar focos de infecção. Essa propriedade dos bisfosfonatos faz com que a ONMAB possa ocorrer mesmo após a interrupção do medicamento. O laboratório Novartis Pharmaceuticals Corporation emitiu relatórios para os profissionais da área da saúde. pacientes que fazem ou fizeram uso de bisfosfonatos devem participar de um rigoroso protocolo de prevenção de ONMAB35.43.45. devem solicitar aos pacientes que façam avaliação odontológica prévia e mantenham saúde oral9. monitoramento do nível do metabolismo ósseo pelo CTx e orientação dos pacientes quanto aos riscos de desenvolverem a ONMAB24. Bisfosfonatos administrados por via oral não foram objeto das precauções do laboratório. por outro lado. A ONMAB pode causar danos aos maxilares graves e irreversíveis. seguido de consultas odontológicas periódicas para eliminar possíveis fatores traumáticos. pensando nesta forma de osteonecrose. Assim. Os oncologistas. bem como o alerta aos profissionais envolvidos são atitudes importantes que não podem ser negligenciadas13. o dentista não deve ficar alheio a essa condição médica que poderá trazer consequências indesejáveis no pós-operatório de . O protocolo preventivo deve incluir avaliação clínica e imagenológica oral antes do tratamento com bisfosfonatos ser iniciado. quadros infecciosos que levam ao rompimento da mucosa oral. condição observada em pacientes com câncer submetidos a procedimentos dentários invasivos. alertando sobre a osteonecrose mandibular. O cirurgião-dentista deve estar alerta para identificar pacientes usuários crônicos de bisfosfonatos e prevenir as complicações decorrentes do uso desta droga.33 sobre essa complicação potencial na bula dos medicamentos. Segundo Carvalho64. a FDA observou que tem havido relatos de anedóticas ONMAB em associação com bisfosfonatos administrados por via oral para osteoporose. infecção. Portanto.

se possível. a via de administração. especialmente se vêm utilizando bisfosfonatos por mais de três anos. bem como a duração do tratamento com essas drogas parece ter relação direta com a incidência de ONMAB. tendo sempre prioridade os tratamentos preventivos. Caso alguma intervenção cirúrgica seja indispensável. mas procedimentos preventivos não-invasivos poderiam ajudar a diminuir a sua incidência. Wong e Rabie71. . As cirurgias invasivas devem ser evitadas em pacientes que fazem uso dos bisfosfonatos.35 concluíram que a prevenção de osteonecrose em pacientes que tomam bisfosfonatos não é completamente possível. principalmente o endovenoso. Marx et al. o paciente deverá ser alertado das complicações pós-operatórias64. O tipo de bisfosfonato.34 procedimentos cirúrgicos que envolvem os tecidos ósseos. entre estes os implantes dentários.72 sugeriram que usuários de bisfosfonatos de uso oral por longo prazo devem ser tratados com cautela. Uma declaração oficial da AAOMS recomenda que os pacientes devem deixar de usar bisfosfonatos três meses antes do procedimento cirúrgico e permanecer sem o uso da medicação por mais três meses. embora mais estudos sejam necessários.

Entretanto. . prevenindo a reabsorção óssea4. Os bisfosfonatos podem proporcionar grandes vantagens em cirurgias reconstrutivas maxilofaciais. Por isso. uma tentativa foi feita para identificar as relações entre o uso de bisfosfonatos na Odontologia e que questões que permanecem sem respostas deverão ser abordadas por futuras pesquisas para definir protocolos clínicos previsíveis e reproduzíveis para o uso dessa droga.7. implicando em uma formação profissional que integre em sua rotina a abordagem de todos os aspectos das medicações e complicações sistêmicas relacionadas ao paciente. A abordagem de qualquer paciente deve obedecer a uma rotina semiológica e diagnóstica. dosagem e indicações. Os bisfosfonatos possuem diferenças quanto à estrutura química.35 4 CONCLUSÕES Inúmeras pesquisas sobre o uso de bisfosfonatos vêm alertando profissionais sobre o risco de desenvolvimento de osteonecrose na cavidade oral. não se deve desprezar os benefícios dessas drogas. é importante manter-se atento sobre novas pesquisas e descobertas para cada droga específica4. potência. Finalmente. embora esse seja um importante problema clínico. via de administração.37.

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