Trastornos de la Beta-Oxidacin de los cidos Grasos de Cadena Media (MCAD): Distintas presentaciones clnicas de un mismo genotipo.

A. Rodrguez Martnez, M.A. Bueno Delgado, M. Prez Prez, J. Gonzlez Caro Seccin de Nutricin y Enfermedades Metablicas Hospital Infantil Virgen del Roco (Sevilla)

Introduccin
Los trastornos de la -Oxidacin son un grupo complejo de enfermedades en el que se incluyen en la actualidad ms de 25 entidades diferentes. Base gentica. Incidencia probablemente subestimada. Espectro clnico y pronstico extremadamente variable. Trastorno ms frecuente, Dficit de MCAD.
E A A B B A1 A2 A3

Repaso Metablico AG
Metabolismo AG en mitocondrias y peroxisomas. Importante fuente de energa, sobre todo en situaciones de ayuno y estrs metablico. Corazn, msculo esqueltico e hgado, rganos particularmente dependientes de esta va (cuerpos cetnicos). Ms de 25 enzimas y transportadores implicadas en esta va. Etapas:
Captacin y Activacin de los AG por las clulas. Ciclo de la Carnitina Espiral de la betaoxidacin. Sntesis de los Cuerpos Cetnicos.

El producto final es el Acetil-coA.

C4 a C14

2 1
Activacin de los AG de cadena larga por la Acetil-CoA

Entrada a la clula de la carnitina a travs de la protena transportadora

3
Accin de la CPT-I: Convierte los sustratos acil-CoA de cadena larga en sus respectiva acilcarnitinas

5
Accin de la CPT-II: Reesterificacin de las acil-CoA de cadena larga en sus correspondientes acil-CoA

Accin de la Translocasa

Espiral de la betaoxidacin

(V)LCAD - 10 a 24C MCAD - 4 a 14C SCAD - 4 a 6C

ETF ETFH2

OXIDACIN

TIOLISIS

OXIDACIN

HIDRATACIN

Clnica

Diagnstico
Sospecha clnica!!! Demostracin de metabolitos anmalos en plasma o en orina. Demostracin del dficit enzimtico en cultivo de fibroblastos. Demostracin de la mutacin.

Laboratorio

Gentica

Tratamiento
Evitar periodos de ayuno. Controlar la lipolisis mediante una dieta rica en carbohidratos de absorcin lenta. Limitar ingesta de los AG que se vean alterados en funcin del trastorno metablico. Suplementos con Carnitina: Controvertido. Riboflavina: Controvertido.

Metodologa
Revisin de los casos de Dficit de MCAD diagnosticados y controlados en la Seccin de Nutricin y Enfermedades Metablicas del Hospital Virgen del Roco, prestando especial inters a su debut clnico y a su estudio gentico.

Caso Clnico 1
Lactante mujer de 13 meses de edad sin AP ni AF de inters. En el contexto de cuadro de GEA sufre un primer episodio de del nivel de conciencia, hipotona y alteraciones metablicas asociadas (acidosis metablica, hipoglucemia). Evolutivamente elevacin importante de transaminasas. Buena evolucin clnica. Ante la repeticin del cuadro se decide iniciar estudio metablico de forma programada. El dia del ingreso para estudio, sufre nuevo episodio de similares caractersticas, seguido de apnea y PCR que no responde maniobras de RCP, intubacin orotraqueal, infusin de drogas inotrpicas y administracin de bicarbonato. Exitus. Necropsia: Miopata lipdica expresando un defecto metablico global de la Beta-oxidacin orientando hacia un fallo de las Acilcoenzima-A-deshidrogenasas. Pendiente de confirmacin bioqumica

Caso Clnico 2
Neonato de pocos das sin AP de inters. Se inicia estudio metablico por tener como antecedentes familiares hermana afecta de posible trastorno de la beta-oxidacin de los cidos grasos que fue xitus. Trastorno no correctamente filiado. Estudio de la mutacin en hermana fallecida (restos de necropsia): Mutacin A985G. Dficit completo de la enzima funcional MCAD. Mutacin A985G. Dficit completo de la enzima funcional MCAD.

Caso Clnico 3
Lactante mujer de 6 meses, estudiada en la Consulta de Nutricin de nuestro Hospital por fallo de medro en el contexto de estudio metablico no bien filiado y sospechado por sus antecedentes personales. Antecedentes familiares sin inters. 3 hermanos presumiblemente sanos. Antecedentes Personales: Ingreso en Neonatologa por BPEG (1950 g) y distress respiratorio (TTRN). Al 16 da de vida, Cuadro Sepsis-Like con IRA, acidosis metablica severa y glucemias en lmites bajos que se trata con medidas de soporte y antibioterapia, con buena evolucin clnica. Se repite esta clnica posteriormente, con elevacin de transaminasas, sin evidenciar causa infecciosa que lo justifique. Se inicia estudio metablico por este motivo, obteniendo datos contradictorios que no clarifican la etiologa (hiperlactacidemia, cuerpos cetnicos en sangre normales, acidos orgnicos contradictorios). Buena evolucin clnica y alta domiciliaria sin que se demuestre posteriormente la repeticin de este cuadro clnico. En el estudio posterior en Consultas de Nutricin, se solicita nuevamente estudio metablico: Estudio Mutacin A985G. Dficit completo de la enzima funcional MCAD.

Caso Clnico 4
En Estudio Familiar de la anterior paciente: 2 Hermano. Hombre. 15 aos. AP: Embarazo y Parto normal. PN: 2400 g. Perodo neonatal normal. Enfermedad Actual: Nunca ha presentado problemas metablicos. EF normal. Desarrollo psicomotor normal. Jugador de Ftbol. No calambres. Estudio metablico. Niveles elevados de Acilcarnitinas de cadena media. Carnitina total y libre disminuidas. Cuerpos cetnicos disminuidos y AGL aumentados. Estudio Mutacin A985G. Dficit completo de la enzima funcional MCAD.

Correlacin Fenotipo-Genotipo?

Correlacin Fenotipo-Genotipo
Metablico
Solapamiento enzimtico sobre las diferentes cadenas de AG. Efecto modulatorio a travs de rutas metablicas alternativas que detoxifican los metabolitos que se acumulan: A1
E Formacin de Amidas con Glicina. A2 A Formacin de steres de Carnitina A3 A Sntesis Bde cidos Dicarboxlicos a travs de la OmegaB Oxidacin.

Correlacin Fenotipo-Genotipo
Gentico

Correlacin Fenotipo-Genotipo

Correlacin Fenotipo-Genotipo
Celular
TEMPERATURA

CHAPERONAS

Conclusiones
Un tratamiento precoz (para evitar importantes complicaciones ) exige un diagnstico precoz. El diagnstico de estas enfermedades, dada la variabilidad
clnica de presentacin, depender fundamentalmente de la pericia y de la formacin cientfica de los profesionales responsables de la asistencia primera de estos pacientes. Los defectos de la -oxidacin son probablemente ms frecuentes de lo que se podra esperar teniendo en cuenta las formas asintomticas y oligosintomticas que se escapan del perodo neonatal. Sera importante cuestionar la verdadera prevalencia de este tipo de trastornos para evaluar si es preciso su deteccin precoz mediante cribaje neonatal como se realiza en otras enfermedades metablicas (Tndem-Masas). Este tipo de trastornos abre la puerta a un nuevo enfoque diagnstico-pronstico dentro del marco de los EIM: Ser necesario tener presente tanto el trastorno metablico en cuestin como la mutacin que lo produce, pero tambin la capacidad de cada individuo para compensar dicho defecto (Sistemas de Control de Calidad).

Bibliografa
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