NOTA: Este documento es un extracto de las conferencias realizadas en el Hospital CHOP de Philadelfia en Junio 2.

003 y recoge, exclusivamente, la opinin del Dr. autor de la misma y su experiencia en el campo de hiperinsulinismo traducido con la colaboracin de Lydia Aguilar, Isabel Caldern y Luis de Andrs

HIPOGLUCEMIA, DAO CEREBRAL Y SUS CONSECUENCIAS Lawrence W. Brown Neurlogo peditrico del Childrens Hospital of Philadelfia (CHOP)
El Dr. Brown inicia su presentacin haciendo un homenaje a Lester Baker, el Dr. que comenz en el CHOP el estudio de esta enfermedad. El propsito de esta presentacin es resaltar la importancia que tiene la glucosa en el metabolismo cerebral y cmo la hipoglucemia puede ocasionar lesin o dao cerebral grave e irreversible. La glucosa es el principal combustible del cerebro. Aunque el organismo sea capaz de obtener en casos de crisis, glucosa a partir de otras fuentes como los cidos aminados y las grasas (quetonas), el cerebro utiliza la glucosa circulante en la sangre. El rpido crecimiento anatmico, as como el desarrollo fisiolgico del cerebro del recin nacido, requieren que la mayor parte de la glucosa que se produce en el hgado sea utilizada por este rgano. Como es de esperar, esta situacin se acenta cuando se trata de un beb prematuro. Para captar selectivamente la glucosa de la sangre a travs de la barrera hematoenceflica (sin contaminarse con otros elementos), las clulas cerebrales utilizan lo que se define como el filtraje pasivo. Como este mecanismo es insuficiente, hay una activacin del transporte activo que demanda el uso de energa, dada la relativamente enorme cantidad de glucosa que el cerebro necesita para su metabolismo. En proporcin a su tamao, el cerebro es el rgano que consume ms glucosa de todo el organismo. La glucosa aportada por la sangre materna disminuye rpidamente en las primeras horas despus del parto y el recin nacido tiene que empezar, de manera independiente, a producir y utilizar sus propias fuentes de energa que le permitan mantener niveles de glucemia dentro de los normales, entre 3.3 y 4.4 mmol/l (60 a 80 mg/dl). A veces pueden encontrarse niveles un poco ms bajos de 3.3 mmol/l (60 mg/dl) y rara vez producen sntomas a menos que la condicin se prolongue. Adems de ser la principal fuente de energa, la glucosa es utilizada por el cerebro en otros procesos estructurales y metablicos importantes que incluyen: Transporte de iones para el funcionamiento de las bombas y canales que estn presentes en la membrana celular de las neuronas; Produccin de cidos nucleicos, importantes para evitar el dao cerebral; Produccin de aminocidos, que son los ladrillos con los que se construyen bloques de protenas; Formacin de cuerpos cetnicos, que son productores alternos de energa para el mismo cerebro; Produccin de hormonas y mediadores qumicos, como la acetilcolina, serotonina, melatonina y ghrelin, entre otros.

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Cuando la glucosa en la sangre cae por debajo del punto crtico necesario para mantener la homeostasis (equilibrio) e integridad neuronal desde el punto de vista neurolgico, esto se define o conoce como hipoglucemia. Este nivel crtico es de 1.6 mmol/l (30 mg/dl) para el infante, aunque cifras inferiores a 2.5 mmol/l (45 mg/dl) pueden causar lesin cerebral, dependiendo del tiempo de duracin as como de la frecuencia con que esto ocurre. La gravedad de estos factores crticos aumenta si aparecen otros factores tales como hipoxia o falta de oxgeno, anemia o infeccin, entre otros. Los signos clnicos de hipoglucemia en el recin nacido pueden ser extremadamente sutiles desde el desmayo, a la palidez, estreimiento baja temperatura, lo que hace sumamente difcil identificar al pediatra la presencia de una hipoglucemia. Sntomas que puede presentar un recin nacido o infante hipoglicmico: gritos o chillidos de tono anormalmente altos, episodios de apnea (no respira) o de cianosis (color violceo de la piel), succin dbil o perezosa, respiracin irregular o rpida, ronquidos, baja temperatura, sudoracin, irritabilidad o somnolencia , hipotona muscular o flacidez, letargia o estupor, temblor, convulsiones. Las convulsiones son el signo ms importante de sufrimiento cerebral en el recin nacido. La glucosa se transforma en el hgado a partir de sus reservas de glucgeno y como ya se mencion anteriormente, se capta activamente por el cerebro a travs de la barrera hematoenceflica al nivel ptimo lmite de 2.5 mmol/l (45 mg/dl). Si las reservas de glucgeno en el hgado se agotan, ste produce glucosa a partir de la movilizacin de aminocidos y cidos grasos libres. El cerebro participa movilizando protenas y cidos grasos de sus clulas, lo que contribuye potencialmente a empeorar el dao. Al inicio de la hipoglucemia el cerebro, para compensar los bajos niveles de glucosa, participa de la siguiente manera: (1) Aumenta la glucogenolisis (ruptura del glucgeno), (2) Disminuye su propio metabolismo para reducir el gasto de glucosa y oxgeno mientras, (3) Empieza a buscar fuentes alternativas de energa en aminocidos, cetonas y lactato. Al mismo tiempo enva rdenes a todo el organismo va circuitos hormonales y nerviosos para tratar de solventar la emergencia. Cuando la situacin se corrige oportunamente no quedan efectos secundarios o secuelas. Por el contrario si la hipoglucemia persiste, a medida que el cerebro trata de compensar la prdida de substrato energtico con sus propias protenas, hay una serie de cambios en el mbito de la membrana celular. Esto desencadena una cascada de reacciones bioqumicas que terminan por desintegrarla, se produce el estado de coma y muerte cerebral que dejar secuelas permanentes graves.

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Afortunadamente, el cerebro de los recin nacidos resiste la hipoglucemia mejor que en nios adultos. Esto puede explicarse por una mejor perfusin sangunea, ms baja utilizacin de energa, mayor utilizacin de lactato y mayor resistencia cardiaca a la hipoglucemia. Aun en casos graves de hipoglucemia, estos chicos pueden sobrevivir sin dficit neurolgico debido a la flexibilidad y adaptabilidad del organismo. Hay que mencionar sin embargo que las hemorragias cerebrales son ms frecuentes en los bebes prematuros con hipoglucemia. Es probable que esto se deba al mayor flujo sanguneo requerido, en presencia de una red capilar inmadura. La hipoglucemia neonatal tiende a ser de pronstico ms reservado en presencia de otros factores como: encefalopata; persistencia de la hipoglucemia por tiempo prolongado; convulsiones; traumatismo cerebral asociado, incluyendo asfixia y otras lesiones.

Un estudio basado en casos de infantes con hipoglucemia grave de diferentes orgenes, incluyendo el hiperinsulinismo, demostr que la posibilidad de retorno a una condicin neurolgica normal disminuye cuando el cuadro hipoglicmico se presenta en infantes con anormalidades neurolgicas, respiratorias, apnea, hipotensin o infeccin. Slo el 38% de los casos tratados de hipoglucemia asociados a anormalidades neurolgicas y convulsiones, presentaron un retorno a la normalidad en corto tiempo, pero con frecuencia el pronstico mejora a largo plazo. El estudio desafortunadamente no incluy las secuelas que pueden aparecer en la edad escolar tales como trastornos en el aprendizaje y/o alteraciones en la conducta, entre otros. Un aspecto importante para el pronstico esta relacionado con la duracin del evento hipoglicmico. Mientras ms tiempo pasa el paciente en hipoglucemia, mayor es el riesgo de consecuencias graves, como parlisis cerebral, epilepsia, retardo mental o autismo. Hay un reporte que concluye que una glucemia inferior a 2.6 mmol/l (47 mg/dl) observada diariamente y que se prolonga durante ms de 3 a 7 das empeora el pronstico y aumenta el porcentaje de secuelas del 29% al 40%. La mortalidad por hipoglucemia es actualmente rara, pero los retrasos en el desarrollo son extremadamente comunes. Estos incluyen parlisis cerebral, espasticidad, ataxia, epilepsia y microcefalia tarda. Para evitarlas es imperioso hacer el diagnstico e iniciar el tratamiento lo ms rpidamente posible. Aunque la hipoglucemia no es ni la nica causa, ni la ms comn del motivo de presencia de convulsiones en el infante, es importante entender que es una de las causas TRATABLES ms importante. Las convulsiones son la expresin de una actividad rpida y repetitiva de circuitos cerebrales que por consiguiente estn consumiendo gran cantidad de energa. La utilizacin de glucosa en estas condiciones aumenta del orden del 200 al 500% y aunque se trate de pacientes con glucemias normales se puede observar una disminucin rpida en los niveles de glucosa cerebral, al margen de los esfuerzos que se hagan para compensarla. Se puede comprender pues que el peligro para el cerebro es an ms grave si el paciente que presenta convulsiones, esta adems hipoglicmico; ya que el desafo es doble. El cerebro tiene entonces que recurrir al metabolismo anaerbico que acumula lactato agregando un factor ms al dao cerebral previo.

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Con una glicemia normal un estado convulsivo que se prolonga por ms de una hora empieza a presentar valores bajos en la glucosa cerebral; stas bajan ms rpidamente en un paciente hipoglicmico. Vannucci, utilizando un modelo animal experimental, muestra que el combinar hipoxia e hipoglucemia origina una rpida y prematura muerte del animal. Cuando someti a los animales normoglucmicos a hipoxia, hubo una compensacin por la va del metabolismo anaerbico pero no ocurri lo mismo con los animales hipoglicmicos, quienes al exponerlos a hipoxia, no aumentaron la gluclisis intermediaria y cayeron en fallo energtico. Se conoce poco con respecto al pronstico de la hipoglucemia severa en la infancia. En un estudio retrospectivo interesante, un grupo de investigadores revis los resultados obtenidos en un gran grupo de nios cuyo diagnstico inicial fue de hiperinsulinismo. De 54 recin nacidos solamente el 17% recibieron slo tratamiento clnico (8 de 46) y el resto, fueron tratados quirrgicamente y diagnosticados con hiperplasia adenomatosa focalizada o hiperinsulinismo difuso. Cuando la hipoglucemia se present ms tarde de la infancia, ms de la mitad de los pacientes (19 de 36) fueron tratados con medicamentos. Al resto de los pacientes, se les hizo una pancreactoma y de nuevo, los hallazgos histopatolgicos fueron de hiperplasia focal adenomatosa o de hiperinsulinismo difuso. A los pacientes se les estudi en tres estadios; a su ingreso, y a los 3 y 10 aos de edad. Se hizo un registro que inclua informacin sobre la capacidad intelectual y neurolgica, conducta escolstica, el comportamiento y cuidados clnicos. En general, los resultados fueron mejores cuando la enfermedad se present tarde en la infancia y cuando la hipoglucemia se control nicamente con medicamentos. La presencia de convulsiones, signo presumible de compromiso cerebral, fue el dato predictivo ms importante de incapacidad o dao cerebral. Si, agregado al cuadro convulsivo, haba microcefalia el pronstico fue peor. Estos hallazgos han sido confirmados en una muy reciente encuesta telefnica, a 68 pacientes tratados en nuestra institucin, el CHOP. Aproximadamente a la mitad de los pacientes se les someti a tratamiento clnico y, a la otra mitad a tratamiento quirrgico. En la gran mayora de los casos, el pronstico fue bueno, mantenindose el hecho de que los casos diagnosticados al nacimiento y tratados quirrgicamente tienen un comportamiento peor y una mayor necesidad de educacin especial. Pregunta 1: Mi nio tiene el sndrome de ADHD (hiperactividad y dficit de atencin). Saben ustedes si existe alguna relacin entre este sndrome y la hipoglucemia de la infancia? R: ADHD es generalmente un problema independiente en el que no se ha descrito que se presente acompaado de hipoglucemia o sea parte del sndrome. Es lgico pensar que el estrs metablico que acompaa a la hipoglucemia haya facilitado la aparicin de ADHD. Pregunta 2: Cules son las caractersticas de la leucomalacia periventricular? R: La leucomalacia periventricular (PVL) se presenta en los infantes prematuros por falta de suficiente irrigacin sangunea de la sustancia blanca alrededor de los ventrculos cerebrales ya que esta zona es la ltima en irrigarse. El flujo sanguneo insuficiente puede ser debido a un efecto secundario producido por cambios transitorios en la presin arterial o producido por efectos txicos debidos a un efecto secundario de una meningitis o hipoglucemia. La sustancia blanca periventricular tiene un metabolismo muy alto y una red vascular de por s inmadura, que hace que el riesgo sea ms grande en el recin nacido prematuro. La sustancia blanca contiene la red de comunicaciones entre las neuronas de la corteza cerebral, las de otras reas del cerebro y el Dr. Brown Pg. 4 de 5

resto del sistema nervioso. La PVL altera esas conexiones. As como las lesiones de la sustancia gris de la corteza cerebral causan retardo mental y convulsiones, las de la sustancia blanca pueden producir espasmos y rigidez. Pregunta 3: En que lapso de tiempo la hipoglucemia puede causar lesin cerebral? R: No lo sabemos. La lesin se puede producir en minutos, dada la vulnerabilidad del recin nacido, mientras que en un bebe mayor, digamos de mas de un ao, se encuentran ms protegidos aun en presencia de episodios convulsivos. Hay descripciones de que se necesitan una o dos horas de convulsiones para producir una lesin. (El Dr. Stanley est de acuerdo de que no sabemos en cuanto tiempo la hipoglicemia produce una lesin cerebral). En cuanto a convulsiones se refiere, la mayora, cesan por s solas en menos de 5 minutos, a menos que se trate de convulsiones que se repiten en forma persistente durante 20, 30 o ms minutos, lo que se llama estado de epilepsia que debe tratarse agresivamente con medicamentos pues es raro que las convulsiones persistentes cesen por s solas. En estos casos, nosotros usamos Diastat (Valium intrarectal) para tratar las convulsiones que duran ms de 5 a 10 minutos. Pregunta 4: Si un infante presenta unos niveles bajos de glucosa, suficientes para producir una lesin cerebral, podra este nio o nia llegar a mejorar sin intervencin mdica? R: Esta pregunta se puede responder de varias formas. Digamos que un infante sufri una lesin cerebral debido a que la hipoglucemia no fue diagnosticada a tiempo. Existe la posibilidad de que eventualmente el paciente mejore espontneamente. Lo importante es mantener en mente que la intervencin mdica es recomendable para prevenir ms daos en el futuro, causados por nuevos episodios hipoglicmicos y/o convulsiones. Hay poca informacin con respecto a como estos tratamientos o rehabilitaciones ayudan a mejorar una lesin cerebral. An as, consideramos primordial, la utilizacin de medidas de ayuda a esa mejora, tales como una buena alimentacin, ejercicio, fisioterapia y la prevencin de deformidades seas, que mejoren el bienestrar del nio.

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