19

OFICINA ESPAOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Nmero de publicacin: 51 Int. Cl.7: B01D

2 237 760

ESPAA

69/08 B01D 71/68 B01D 67/00 B01D 63/02 A61M 1/16 B01D 69/02

12

TRADUCCIN DE PATENTE EUROPEA

86 Nmero de solicitud europea: 96304796 .4 86 Fecha de presentacin: 28.06.1996 87 Nmero de publicacin de la solicitud: 0750938 87 Fecha de publicacin de la solicitud: 02.01.1997

T3

54 Ttulo: Procedimiento de fabricacin de una membrana semipermeable de bras huecas de polisulfona.

30 Prioridad: 30.06.1995 JP 16646295

73 Titular/es: TORAY INDUSTRIES, Inc.

30.06.1995 JP 16646395 30.06.1995 JP 16499195

2-1, Nihonbashi Muromachi 2-chome Chuo-ku, Tokyo 103-8666, JP

45 Fecha de publicacin de la mencin BOPI:

72 Inventor/es: Shimagaki, Masaaki;

01.08.2005

Fukui, Fumiaki; Sonoda, Takeshi y Sugita, Koji

45 Fecha de la publicacin del folleto de la patente:

74 Agente: Ponti Sales, Adelaida

01.08.2005

ES 2 237 760 T3

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicacin en el Boletn europeo de patentes, de
la mencin de concesin de la patente europea, cualquier persona podr oponerse ante la Ocina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposicin deber formularse por escrito y estar motivada; slo se considerar como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposicin (art. 99.1 del Convenio sobre concesin de Patentes Europeas).
Venta de fascculos: Ocina Espaola de Patentes y Marcas. C/Panam, 1 28036 Madrid

ES 2 237 760 T3
DESCRIPCIN Procedimiento de fabricacin de una membrana semipermeable de bras huecas de polisulfona.
5

Esta invencin se reere a un procedimiento para la fabricacin de una membrana semipermeable de bra hueca y a un dializador, especialmente un hemodializador que contiene una membrana semipermeable. Como material de la membrana usada en los dializadores, convencionalmente se usan diferentes compuestos polimricos tales como acetato de celulosa, poliacrilo-nitrilo, poli(metil)metacrilato y poliamida. Por otro lado, la resina de polisulfona se us inicialmente como material plstico para ingeniera. Sin embargo, teniendo en cuenta sus singulares caractersticas de estabilidad al calor, resistencia a los cidos y a los lcalis y su bioadaptabilidad, se ha convertido en un material de membrana semipermeable. En general, muchas de dichas membranas que comprenden materiales polimricos son decientes en cuanto a la anidad con la sangre debido a sus supercies hidrofbicas y no se pueden usar directamente para el tratamiento de la sangre. Por tanto, se han inventado procedimientos para su conversin en adecuados para el uso en un dializador, principalmente mediante incorporacin en las membranas de un polmero hidroflico o sales inorgnicas como material formador de poros, posterior eliminacin del mismo por disolucin para dar lugar a la formacin de poros y, al mismo tiempo, modicar hidroflicamente la supercie del polmero. Entre los dializadores actualmente usados que se pueden obtener comercialmente (tres de los cuales, de ahora en adelante, los denominaremos como Membrana A de la Compaa A, Membrana B de la Compaa B y Membrana C de la Compaa C) para el tratamiento en la puricacin de la sangre, es decir, para la dilisis de la sangre, ltracin y dilisis de la sangre y ltracin de la sangre, aquellos que intentan mantener la permeabilidad de la albmina a un nivel bajo, por debajo del 0,5%, no proporcionan los efectos de Curea 195, Cfosforo 180 y C2MG 44 ml/min, tal como se explica con ms detalle ms adelante. Aunque los del sistema de celulosa representados por triacetato de celulosa (p.e., la Membrana A de la Compaa A), generalmente presentan un alto nivel de eliminacin de la urea de bajo peso molecular, muestran una pobre eliminacin de la 2 -microglobulina (de ahora en adelante 2 -MG). Para la Membrana A de la Compaa A, para una supercie de membrana de 1,6 m2 , la eliminacin de urea in vitro es de 195 ml/min o superior, la eliminacin de fosfrico es de 180 ml/min, la permeabilidad a la albmina es de 0,5% o inferior, pero la eliminacin por rea de membrana de 1,8 m2 , de 2 -MG es solamente de unos 23 ml/min. Por otro lado, aunque los dializadores de polisulfona (Membrana B de la Compaa B y Membrana C de la Compaa C) tienen una gran capacidad de eliminacin de la 2 -MG, tienen una eliminacin in vitro de urea, por rea de membrana de 1,6 m2 , de solamente 192 ml/min o inferior y para el fosfrico es tan baja como 177 ml/min. De los dializadores que pretenden mantener la permeabilidad a la albmina a un nivel de menos de 1,5%, no hay ninguna que tenga un Ko (coeciente general de transferencia de masa), cuando se mide en un ensayo de difusin con dextrano que tiene un peso molecular de 10000, y con lecturas tomadas despus de 1 hora de circulacin de suero bovino, que exceda de 0,0012 cm/min. Tal como se ha expuesto anteriormente, los dializadores del sistema de celulosa representados por triacetato de celulosa (tal como la Membrana A de la Compaa A) generalmente presenta una gran eliminacin de urea (de relativamente bajo peso molecular) y adems, por 1,6 m2 de rea de membrana, la permeabilidad de la albmina in vitro es de 0,5% o inferior. Sin embargo, el valor de Ko, cuando se somete al anteriormente mencionado ensayo de difusin de dextrano, es tan slo de aproximadamente 0,0002 cm/min. Los dializadores de polisulfona presentan una gran eciencia en la eliminacin de la 2 -MG, pero en el anteriormente mencionado ensayo de difusin de dextrano, el valor de Ko es aproximadamente 0,001 cm/min (Membrana B de la Compaa B) o 0,0005 cm/min (Membrana C de la Compaa C). Rerindonos ahora ms particularmente a las membranas de polisulfona descritas en la literatura de patentes, muchas de stas describen dializadores que permiten una permeabilidad a la albmina de menos del 3%. Sin embargo, de entre estos dializadores, no se conocen aquellos que presenten una dializacin de la vitamina B1 (DB1 ) de 135 ml/min o superior o una dializacin de urea (Durea ) de 191 ml/min o superior por 1,3 m2 de rea en un mdulo o un 60% o ms de eliminacin de 2 -microglobulina en uso clnico bajo el modo de dilisis de sangre. La patente EP-A-0168783 describe una membrana de bra hueca para hemodilisis que tiene una permeabilidad al agua de aproximadamente 30 a 600, en especial de 200 a 400 ml/(hr.mmHg.m2 ), un coeciente de cribado de 1,0 para la vitamina B12 y de 0,005 para la albmina humana. La membrana se hila a partir de una solucin que contiene polivinilsulfona y polivinilpirrolidona en solucin en un solvente aprtico en presencia de una pequea cantidad de agua. La viscosidad de la solucin de hilado es de 5 a 30, en especial de 15 a 25 poises a 20C. La patente EP-A-0509663 describe un procedimiento para la preparacin de un mdulo que comprende una membrana de bra hueca de polisulfnico en el que se hila una solucin que contiene una resina de cido polisulfnico y un polmero hidroflico para formar una bra hueca, la cual a continuacin se humedece y, en la condicin de hmedo, se somete a moldeado del mdulo y a radiacin que induce reticulacin. Un mdulo de ejemplo tiene una transmisividad de agua de 180 ml/(hr.mmHg.m2 ) y una transmisividad de la albmina del 0,2%. Tambin se dan los valores de dializancia de urea, creatinina, cido fosfrico y vitamina B12 . La solucin de hilado con 1 parte en peso de agua tiene una viscosidad de 64 poises (30C). En el campo de los hemodializadores, se describen capacidades importantes de eliminacin de substancias txicas ureicas en las patentes JP-B-54373/1993, JP-A-23813/1994 y JP-A-300636/1992. Sin embargo, actualmente, debido al cada vez mayor nmero de pacientes en dilisis por largo tiempo y a la diversicacin de la tecnologa de dilisis, se requiere una mayor accin de los hemodializadores. Esto es, en la ltracin y dilisis en continuo y en la ltracin y dilisis aspirante-impelente, se requiere una permeabilidad al agua muy alta, y en la dilisis de sangre normal se requiere una gran capacidad para la eliminacin de substancias de un peso molecular de 10000 o superior tal como la 2 -microglobulina, juntamente con una gran capacidad de eliminacin de substancias de peso molecular ms bajo. Adems, hasta ahora, la investigacin estaba dirigida hacia la supresin,
2

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

ES 2 237 760 T3
tanto como sea posible en la prctica, de la permeacin de albmina, que es una protena til en la sangre. Sin embargo, se ha encontrado que substancias perniciosas que se acumulan en los pacientes con dilisis se unen fuertemente a la albmina, por consiguiente, se han utilizado membranas que permiten la permeacin de una determinada cantidad de albmina y existen varios informes acerca de la mejora de sntomas mediante los hemodializadores que usan dichas membranas. Sin embargo, todava no se han encontrado hemodializadores que satisfagan todos estos requerimientos. Por ejemplo, la membrana de polisulfona descrita en la patente JP-B-54373/1993 es buena como hemodializadora pero no es satisfactoria en el sentido en que no proporciona la permeabilidad del agua necesaria en hemodilisis, hemodialtracin y hemoltracin y eliminacin de las substancias de bajo peso molecular en la dilisis de sangre. La membrana de polisulfona descrita en la patente JP-B-300636/1992 proporciona una permeabilidad del agua satisfactoria pero no tiene suciente capacidad para la eliminacin de las toxinas urmicas, en particular aquellas que tienen un peso molecular alto, tales como la 2 -microglobulina. Adems, existen problemas en la fabricacin. Por ejemplo, durante la fabricacin del hemodializador, cuando se incorpora en un hemodializador la membrana de bra hueca obtenida, se lleva a cabo el relleno en presencia de un agente humidicante (tal como glicerina) que se aade con el n de mantener la permeabilidad del agua. Sin embargo, cuando se usa la membrana descrita en la patente JP-B-300636/1992, las bras huecas se pegan las unas a las otras, de manera que resulta difcil para el material de relleno, tal como poliuretano, permear hacia las aberturas de la bra hueca, dando lugar a un cierre de la ltracin. Por consiguiente, todava no se ha proporcionado una membrana semipermeable de bra hueca de polisulfona que mantenga un ujo de ltracin de sangre alto y una permeabilidad baja de albmina a lo largo de muchas horas en el uso clnico y que tenga una gran permeabilidad selectiva a la toxina ureica. Tal como se ha explicado anteriormente, con referencia particular a los dializadores comerciales, ha sido muy difcil proporcionar una membrana semipermeable que tenga una gran capacidad tanto para la eliminacin de toxinas de la orina de bajo peso molecular como para la eliminacin de protenas de peso molecular medio tales como 2 -MG y, de acuerdo con nuestro conocimiento, no existe actualmente ningn dializador que pueda realizar estas respectivas capacidades simultneamente. Por lo menos un aspecto de la presente invencin se dirige a, y resuelve, este problema. De manera similar, ninguna membrana de las que actualmente se pueden obtener es capaz de conseguir simultneamente una permeabilidad baja a la albmina, en particular 3%, y un alto coeciente de transferencia de masa, Ko, tal como se dene ms adelante. Por lo menos un aspecto de la invencin se dirige a, y resuelve, este problema. Tambin, tal como se ha explicado anteriormente con particular referencia a la literatura de patentes, ha resultado particularmente difcil proporcionar hemodializadores capaces de conseguir por un lado una permeabilidad de la albmina de menos de 3%, y al mismo tiempo, conseguir una DB1 135 ml/min y una Durea 191 ml/min (cada una por una rea de membrana de 1,3 m2 ) y un % de reduccin de 2 -MG 60%. Por lo menos un aspecto de la invencin se dirige a, y resuelve, este problema. Por tanto, segn un primer aspecto, la invencin proporciona un procedimiento de fabricacin de una membrana semipermeable de bra hueca de polisulfona, dicho procedimiento comprende hilar bras huecas a partir de una solucin de hilado que comprende una polisulfona, polivinilpirrolidona como un polmero hidroflico y un solvente para la polisulfona y para la polivinilpirrolidona y agua, dicha solucin de hilado tiene una viscosidad x (poises) a 30C dentro del margen de 25-130 poises y una cantidad y de agua presente en la solucin de hilado dentro del margen que satisface la frmula -0,01x + 1,65 y -0,01x + 2,05. Este procedimiento se puede emplear para fabricar una membrana de bra hueca de polisulfona que contiene polivinilpirrolidona en la membrana, y cuya membrana se caracteriza por el hecho de que presenta una permeabilidad al agua de 700 ml/hr.mmHg.m2 o superior, una permeabilidad a la albmina de 0,3 a 3% y una dializacin a la vitamina B12 de 135 ml/min o ms por rea de membrana de 1,3 m2 . La permeabilidad a la albmina se mide durante la dilisis usando sangre bovina con un valor de hematocrito del 30% y una protena total de 6,5 g/dl a una velocidad de ujo de 200 ml/min y una velocidad de ltracin de 20 ml/min y la dializacin de la vitamina B12 se mide durante la dilisis usando, como perfundido, una solucin acuosa que contiene 60 g de urea y 1,2 g de vitamina B12 en 60 litros de agua, a una velocidad de ujo de perfundido de 200 ml/min y usando, como dialisato, agua a una velocidad de ujo de dialisato de 500 ml/min y una velocidad de ltracin de 10 ml/min. Una membrana tal como la que se ha denido anteriormente resulta til en el tratamiento de la sangre para la eliminacin de la misma de cualquier componente indeseado, en particular, como una membrana de rin articial o para un tratamiento in vitro de la sangre.
60

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Por tanto, segn un segundo aspecto, la invencin proporciona un procedimiento de fabricacin de un mdulo de hemodializador de membrana de bra hueca de polisulfona, comprendiendo dicho procedimiento la fabricacin de la membrana de bra hueca de polisulfona segn el procedimiento anteriormente denido y posterior incorporacin de la membrana en el mdulo. Este procedimiento se puede llevar a cabo mediante un proceso en el que una solucin de infusin que comprende un solvente orgnico o una mezcla de un solvente orgnico y agua se introduce en el interior de las bras huecas durante el hilado para formar el lquido central, y el hilado de las bras huecas incluye una etapa de coagulacin, despus de la coagulacin se elimina la solucin de infusin por lavado y, a continuacin, las bras huecas se impregnan con un
3

65

ES 2 237 760 T3
agente humidicante. Dicho procedimiento incluye las etapas adicionales, llevadas a cabo mientras las bras huecas se impregnan con un agente humidicante, de formacin de un haz de las bras huecas y la insercin del citado haz en un mdulo para un hemodializador para proporcionar un producto intermedio por formacin de por lo menos una placa de sellado, y a continuacin, la eliminacin por lavado del agente humidicante con agua y posterior esterilizacin del producto. El procedimiento puede comprender el hilado de las bras huecas, impregnacin de las bras huecas con un agente humidicante, formacin de un haz de las bras huecas con espaciadores introducidos entre las mismas para evitar la adhesin de las bras huecas entre s, insercin del haz de las bras huecas en una caja de un mdulo de hemodilisis, relleno de la caja del mdulo para formar el mdulo de hemodilisis, eliminacin por lavado del agente humidicante y posterior esterilizacin. Se puede emplear un procedimiento segn el segundo aspecto para proporcionar un mdulo para el tratamiento de la sangre y eliminacin de la misma de cualquier componente indeseado, dicho mdulo comprende un haz de membranas de bras huecas tal como se ha denido anteriormente, dispuestas en una carcasa que tiene una entrada de sangre para permitir que la sangre uya a travs de las membranas de bra hueca y una salida de la sangre para permitir que el ujo de la sangre salga de la carcasa y por lo menos una entrada de dialisato para permitir que el dialisato penetre en la carcasa y entre en las respectivas periferias externas de las paredes de las membranas de bra hueca dentro de la carcasa para permitir el paso del componente indeseado a travs de las paredes de la membrana de bra hueca hasta el dialisato. Se pueden obtener membranas y riones articiales de membrana de bra hueca que comprenden dichas membranas obtenidas mediante un procedimiento segn los anteriores aspectos de la presente invencin mediante, por ejemplo, un procedimiento tal como el descrito a continuacin. Este procedimiento usa una solucin primaria que se puede obtener mediante adicin, a una solucin que tiene un polmero hidrofbico principal y un polmero hidroflico principal mezclado y disuelto en un solvente, de un aditivo que sirve como un agente no solvente o para hinchar el polmero hidrofbico principal. A continuacin se describe con ms detalle un procedimiento especco preferido para la preparacin de la solucin primaria, para su uso en un procedimiento de la presente invencin. La solucin primaria comprende bsicamente un sistema de 4 componentes de (1) una resina de polisulfona, (2) polivinilpirrolidona, (3) solvente y (4) aditivo.
35

10

15

20

25

30

La resina de polisulfona a la que nos referimos puede comprender unidades repetidas de la frmula (1)

40

45

y puede incluir, en ste o en otros residuos, un grupo funcional. Adems, alguno o todos los grupos fenileno, pueden reemplazarse por grupos alquileno. La polivinilpirrolidona (2) es un polmero hidroflico que tiene compatibilidad con la resina de polisulfona y tambin propiedad hidroflica.

50

El solvente (3) debe disolver tanto la resina de polisulfona (1) como la polivinilpirrolidona (2). Como tal disolvente se pueden usar diversos solventes, que incluyen el dimetilsulfxido, la dimetil acetamida, la dimetilformamida, Nmetil-2-pirrolidona y dioxano, pero resultan particularmente preferidos la dimetil acetamida, dimetilsulfxido, dimetilformamida y la N-metil-2-pirrolidona. Como aditivo (4) se puede utilizar cualquier material siempre que tenga compatibilidad con el solvente (3), sirva como buen disolvente para la polivinilpirrolidona (2) y como no solvente o agente que hinche la resina de polisulfona (1) y, en particular, dicho material puede ser agua, metanol, etanol, isopropanol, hexanol o 1,4-butanodiol. Sin embargo, teniendo en cuenta el coste de produccin, el ms preferido es el agua. El aditivo (4) se debe escoger considerando la coagulacin de la resina de polisulfona (1). Resulta opcional cmo y cuales de estos componentes se combinan, y ser fcil para los expertos en la tcnica seleccionar una particular combinacin dada la propiedad de coagulacin deseada. Adems, uno, o los dos, del solvente (3) y el aditivo (4) respectivamente pueden ser una mezcla de dos o ms compuestos.

55

60

65

En el caso de una solucin primaria que contiene una resina de polisulfona, polivinilpirrolidona como polmero hidroflico y solvente tal como los que se usan en un procedimiento que comprende la presente invencin, se debe escoger cuidadosamente el aditivo (4) para la resina de polisulfnico (1). En particular, debe estar libre de interaccin mutua con la resina de polisulfona (1), de manera que la resina de polisulfona (1) mantenga un sistema homogneo
4

ES 2 237 760 T3
con el aditivo (4) a una concentracin a la que coagula en cualquier caso y no origina una separacin de fases en un sistema que no tiene un polmero hidroflico (2) mezclado. Aqu, si se aumenta la temperatura, aumenta el movimiento molecular para debilitar el enlace, particularmente entre el polmero hidroflico (2) y el aditivo (4), a continuacin se rompe el enlace de hidrgeno y, por consiguiente, la concentracin aparente del aditivo (4) que no est enlazado a la resina de polisulfona (1) aumenta por encima de la concentracin a la temperatura T inicial, dando lugar a una interaccin mutua entre la polisulfona (1) y el aditivo (4) con la consiguiente coagulacin y separacin de fase de la resina de polisulfona (1). Cuando se aumenta la cantidad de aditivo (4) en el sistema, el sistema de la solucin primaria a la temperatura T tiene el aditivo (4) aadido en una cantidad en exceso respecto a la cantidad mantenida por el polmero hidroflico (2) a la temperatura T y, por tanto, la membrana que forma la solucin primaria sufre una separacin de fase. Sin embargo, cuando se baja la temperatura, se reduce el movimiento molecular del polmero hidroflico (2) para aumentar la cantidad de enlaces del aditivo (4) y as disminuir la concentracin aparente del aditivo (4) y, por tanto, el sistema se vuelve de nuevo homogneo. Si se aumenta de nuevo la temperatura, el sistema se convierte en no homogneo pero con el polmero hidroflico (2) aadido, la cantidad de aditivo (4) que se enlaza con el polmero hidroflico (2) aumenta para dar lugar a un sistema homogneo. Un margen preferido de concentraciones de la resina de polisulfona (1) que puede permitir la formacin de una membrana que tiene las caractersticas deseadas para una membrana dializadora de bra hueca de la presente invencin es del 13-20% en peso de la solucin. Para obtener una gran permeabilidad al agua y un peso molecular fraccional grande, la concentracin del polmero debe ser algo reducida y es ms preferiblemente del 13-18% en peso. Si es menos del 13% en peso, resulta difcil de obtener una viscosidad suciente de la membrana que forma la solucin primaria, haciendo difcil la obtencin de una membrana. Si excede del 20% en peso, se forman poros difcilmente penetrables. El polmero hidroflico (2), ms especcamente polivinilpirrolidona, se puede obtener comercialmente con pesos moleculares de 360000, 160000, 40000 y 10000 y tales polmeros se usan convenientemente, aunque tambin se puede usar un polmero de cualquier otro peso molecular. Preferiblemente se aade un polmero hidroflico (2) adecuado para una membrana dializadora de bra hueca, en particular en el caso de la polivinilpirrolidona, en una cantidad del 1-20% en peso o, ms preferiblemente, del 3-10% en peso, pero la cantidad aadida viene dada por el peso molecular de la polivinilpirrolidona. Cuando la cantidad aadida es demasiado pequea, casi no ocurre ninguna separacin de fase, y cuando la concentracin de polmero es alta y el peso molecular del polmero es demasiado grande, el lavado despus de la formacin de la membrana resulta difcil. Por tanto, uno de los procedimientos para obtener una membrana satisfactoria es usar polmeros de diferente peso molecular y mezclarlos para obtener los nes deseados de los mismos. Para obtener la solucin se pueden mezclar los polmeros (1) y (2), disolver la mezcla en el solvente (3) y, a continuacin, aadir el aditivo (4). En el caso de agua, en particular, resulta altamente coagulante para el polmero de polisulfona de la frmula (1), por tanto, debe controlarse estrictamente, preferiblemente en una cantidad de 1,8 por ciento en peso o menos o, ms preferiblemente, 1,05-1,70% en peso. En el caso de poliacrilonitrilo, resulta especialmente preferido aadir ste en una cantidad del 2-6% en peso. Cuando se usa un aditivo (4) menos coagulante, la cantidad aadida siempre aumenta. El ajuste de la cantidad aadida de dicho aditivo coagulante tiene relacin con el equilibrio del contenido de humedad del polmero hidrofbico. A medida que la concentracin de aditivo (4) aumenta, la concentracin de la separacin de fase de la membrana que forma la solucin primaria disminuye. La temperatura de separacin de fase debera determinarse considerando el radio del poro de la membrana deseada. De manera tpica, la membrana se forma mediante un procedimiento de hilado en hmedo o seco/hmedo, preferiblemente un procedimiento de hilado en seco/hmedo en el que la solucin pasa a travs de un bao de coagulacin que contiene un agente de coagulacin. En dicho procedimiento, la humedad relativa preferida en la zona seca es de 60-90%, una temperatura preferida es 25-55C, ms preferiblemente 30-50C. La forma de la membrana de bra hueca usada en el dializador de la invencin se puede obtener dejando que una solucin de infusin uya al interior de la solucin primaria cuando se descarga del oricio de hilado anular y corre a travs de una zona de secado hacia el bao de coagulacin. Aqu, la humedad de la zona seca es muy importante. El hecho de suministrar humedad en la supercie ms externa de la membrana mientras sta corre a travs de la seccin hmeda permite la aceleracin de la separacin de fase en la supercie ms externa y un aumento del dimetro del poro, proporcionando as el efecto de reducir la permeacin y resistencia a la difusin en el tiempo de la dilisis. Si la humedad relativa es demasiado alta, la coagulacin de la solucin primaria en la supercie externa prevalece para reducir el dimetro del poro, dando lugar a un aumento de la permeacin y de la resistencia a la difusin en el tiempo de la dilisis. Dicha humedad relativa est gobernada mayoritariamente por la composicin de la solucin primaria, por tanto, es difcil denir simplemente el punto ptimo, pero preferiblemente se usa una humedad relativa del 60-90%. Para facilitar el procedimiento, preferiblemente la solucin de infusin comprende bsicamente el solvente (3) usado en la solucin primaria. La composicin de la solucin de infusin afecta directamente la capacidad de permeacin y de difusin de la capa activada, por tanto, debe estar determinada de manera precisa. En el margen precedente de las composiciones de la solucin primaria, la composicin de la solucin de infusin viene afectada de manera importante por la composicin de la solucin primaria, por tanto, resulta difcil denir simplemente el punto ptimo. Aqu, por ejemplo, cuando se usa dimetil acetamida, se utiliza preferiblemente una solucin acuosa del 60-75% en peso. Es muy difcil denir la solucin primaria ptima para formar la membrana, pero mediante combinacin de las propiedades de los cuatro componentes dentro del anterior margen de composiciones se puede escoger una solucin primaria particular para proporcionar una deseada membrana semipermeable de bra hueca de polisulfona de la invencin.
5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

ES 2 237 760 T3
Anteriormente se ha hecho particular referencia a los problemas que provienen de los procedimientos para la preparacin de los hemodializadores descritos, por ejemplo, en las patentes JP-B-54373/1993, JP-A-23813/1994 y JP-A-300636/1992, en especial la dicultad para conseguir una permeabilidad de la albmina 3% mientras que, al mismo tiempo, se consigue una DB1 de por lo menos 135 ml/min y una Durea de por lo menos 191 ml/min, cada una por una rea de membrana de 1,3 m2 y un % de eliminacin de 2 -MG 60%, todos ellos medidos bajo las mismas condiciones descritas ms adelante. Segn una realizacin de la invencin, se puede obtener una membrana que proporciona la citada combinacin simultnea de caractersticas.
10

15

Por consiguiente, la invencin proporciona, segn esta realizacin preferida, un metanol para la fabricacin de una membrana de bra hueca de polisulfona que contiene polivinilpirrolidona en la membrana, dicha membrana presenta una permeabilidad al agua 700 ml/min.mm Hg.m2 , una permeabilidad de la albmina 3% y una DB1 (por rea de membrana de 1,3 m2 ) de 135, preferiblemente 140 ml/min y tambin una Durea (por rea de membrana de 1,3 m2 ) de 191, ms preferiblemente 193 ml/min, y tambin preferiblemente un % de eliminacin de 2 -MG 60%, ms preferiblemente 70%. En particular, usando bras huecas obtenidas mediante hilado de una solucin de hilado particular (que puede ser tal como se ha descrito anteriormente en relacin a los aspectos de la invencin descritos con anterioridad) y una solucin de infusin bajo condiciones particulares de la zona de secado (detalles de la cual se describen ms tarde), se puede obtener una membrana que tiene caractersticas particularmente deseadas para hemodilisis y, adems, se puede proporcionar un mdulo de hemodilisis que contiene dichas membranas sin que se deterioren las membranas, manteniendo as las caractersticas deseadas. Para dicho propsito, se fabrica el mdulo con una cantidad suciente de agente humidicante en las bras huecas y, una vez eliminado el agente humidicante, las bras huecas se pueden llenar con agua para conseguir el producto deseado. Aqu, si se proporciona el haz de bras huecas con el agente humidicante en las bras huecas, las bras huecas se pegan las unas a las otras y hacen difcil la formacin de una placa de cierre con el material de relleno, segn un aspecto de la invencin, por tanto, en un procedimiento ms deseable, se insertan espaciadores para evitar la adhesin. Segn las realizaciones de la invencin se fabrica y se obtiene un hemodializador del tipo de bra hueca de polisulfona mediante un procedimiento que se caracteriza por el hecho de que se prepara un haz de bras huecas con una cantidad suciente de un agente humidicante impartido en las bras huecas, que forman por lo menos una placa de cierre, preferiblemente un par de placas de cierre, una en cada regin nal axial opuesta de las bras tubulares huecas, a continuacin se elimina el agente humidicante con agua y se esteriliza. Dicho hemodializador es capaz de demostrar una permeabilidad a la albmina de 0,3 a 3,0% y una dializacin de la vitamina B12 , por rea de membrana de 1,3 m2 , de 135 ml/min o superior. Adems segn este procedimiento de fabricacin, usando las condiciones preferidas descritas en este documento, es posible obtener un hemodializador que se caracteriza por el hecho de que tiene una permeabilidad a la albmina de 0,3% a 2,4% y una dializacin a la vitamina B12 de 137 ml/min o superior. Tambin, mediante la combinacin de condiciones ms preferidas, es posible obtener un hemodializador que se caracteriza por el hecho de tener una permeabilidad a la albmina de 0,3% a 2,0% y una dializacin a la vitamina B12 de 140 ml/min o superior. Tambin, empleando condiciones de fabricacin ms y ms preferidas en el procedimiento de fabricacin de la presente invencin, es posible obtener un hemodializador que tenga una dializacin a la urea de 191 ml/min o superior, 192 ml/min o superior e incluso 193 ml/min o superior. Adems, segn el procedimiento de la presente invencin, de nuevo empleando condiciones ms y ms preferidas, se puede obtener un hemodializador que tenga una membrana de bra hueca con una permeabilidad al agua tan alta como 700 ml/hr.mmHg.m2 o superior. Verdaderamente, una membrana de bra hueca obtenida por el procedimiento de la presente invencin y que proporciona la mejor evaluacin clnica muestra una permeabilidad al agua superior a 800 ml/hr.mmHg m2 . El % de eliminacin de la 2 -microglobulina y la dializacin de la vitamina B12 en la evaluacin clnica se correlacionan positivamente y la dializacin de la vitamina B12 puede considerarse como el mejor ndice de la capacidad de la membrana. A continuacin se describen las condiciones preferidas y las etapas del procedimiento en los procedimientos de las realizaciones de la invencin.

20

25

30

35

40

45

50

55

60

La concentracin de la resina de polisulfona en la solucin de hilado en el procedimiento de fabricacin segn la invencin es preferiblemente del 14-22% en peso y ms preferiblemente del 17-19% en peso.
65

La concentracin de la polivinilpirrolidona como polmero hidroflico es preferiblemente 5-12% en peso y ms preferiblemente 7-10% en peso. Para la obtencin de una membrana de bra hueca de buenas caractersticas, particularmente como hemodializador, mediante el hilado a una gran velocidad (que se desea por razones de economa) la viscosidad de la solucin de hilado
6

ES 2 237 760 T3
es un factor importante. Una viscosidad demasiado baja no resulta preferida ya que tiene lugar una rotura o variacin del dimetro del extremo de la bra hueca y resulta difcil el control de la permeabilidad a la albmina. Por otro lado, tampoco se preere una viscosidad demasiado alta ya que aumenta la variacin del grosor de la membrana de bra hueca con lo que se reduce la capacidad para eliminar las substancias txicas de la orina.
5

En la solucin de hilado segn el procedimiento de fabricacin de la invencin, en especial si se usa dimetil acetamida como solvente, la viscosidad a 30C se encuentra preferiblemente en el margen de 25-130 poises (aproximadamente 35-170 poises a 20C) o, ms preferiblemente, a 40-110 poises.
10

El control de la viscosidad se puede efectuar mediante el ajuste de la concentracin y/o peso molecular de la resina de polisulfona y/o concentracin y/o peso molecular del polmero hidroflico en la solucin de hilado. El procedimiento ms preferido es el cambio del peso molecular del polmero hidroflico. Por ejemplo, una viscosidad deseada se puede obtener mediante mezcla de polivinilpirrolidona (K-30) de peso molecular promedio de aproximadamente 40000 y polivinil-pirrolidona (K-90) de peso molecular promedio de aproximadamente 1100000 y variando la proporcin de la mezcla. En un ejemplo especco preferido en el que se usa dimetil acetamida como solvente, se utiliza polisulfona P3500 de AMOCO Corporation a una concentracin del 18% en peso y polivinilpirrolidona a una concentracin del 9% en peso con una relacin de mezcla de K-30 y K-90 dentro del margen de aproximadamente 9/0-5/4 o, ms preferiblemente, aproximadamente 8/1-5,5/3,5. En la solucin de hilado usada en un procedimiento segn la presente invencin, es preferible aadir una pequea cantidad de agua como agente regulador del dimetro del poro en la membrana de bra hueca.

15

20

25

30

As, segn un primer aspecto del procedimiento de la invencin, se proporciona un procedimiento de fabricacin de una membrana de bra hueca de polisulfona, dicho procedimiento comprende el hilado de bras huecas a partir de una solucin de hilado que comprende una polisulfona, polivinilpirrolidona, un solvente para cada uno de los polmeros de polisulfona e hidroflico y agua. Dicha solucin de hilado tiene una viscosidad x (poises) a 30C dentro del margen de 25-130 poises y una cantidad y (% en peso) de agua presente en la solucin de hilado dentro del margen que satisface la frmula: -0,01x + 1,65 y -0,01x + 2,05

35

Cuando se emplea dicho procedimiento y, ms particularmente, cuando se usa el solvente ms preferido, la dimetil acetamida, se obtiene una membrana de bra hueca de buenas caractersticas.
40

En la frmula anterior, x representa la viscosidad (poises) a 30C de la solucin de hilado, y x se encuentra dentro del margen de 25-130 poises o preferiblemente 40-110 poises. Cuando la cantidad de agua aadida es ms pequea, se puede observar una turbidez en la solucin de hilado como consecuencia de un almacenamiento prolongado (aqu, parece que la turbidez tiene lugar debido a que el oligmero de polisulfona cristaliza y sto no resulta deseable ya que si contina dicho proceso de enturbiamiento existe una tendencia a la rotura durante el hilado), pero el dimetro del poro se reduce para reducir la capacidad de la membrana para la eliminacin de substancias de un peso molecular de 10000 o superior, tales como la 2 -microglobulina, y sto no es deseable. Contrariamente, cuando la cantidad de agua aadida es mayor, no resulta deseable debido a que la solucin de hilado tiene tendencia a perder estabilidad y origina turbidez y, adems, la permeabilidad a la albmina resulta demasiado alta. Tambin, en un procedimiento de fabricacin preferido de la invencin, se extruye una solucin de infusin del centro del proceso de hilado para controlar la coagulacin de la supercie interna de la bra hueca y proporcionar as una membrana que tenga buenas caractersticas como hemodializador. Generalmente, la solucin de infusin se usa con el propsito de coagular gradualmente la solucin de hilado a partir de la supercie interna de la bra hueca para formar una estructura asimtrica, preferiblemente que tenga una porosidad promedio de por lo menos 78% y preferiblemente que tenga una na capa activa de la membrana de separacin, la cual preferiblemente tiene un radio de poro promedio de 10 nm, ms preferiblemente de 8 nm, en especial 7 nm. Por tanto, el uido de infusin tiene preferiblemente una capacidad baja para dar lugar a coagulacin y se usa independientemente un solvente orgnico tal como alcohol o en mezcla con agua. Segn la presente invencin, se preere una mezcla del solvente utilizado en la solucin de hilado y agua debido a la facilidad de recuperacin y a la obtencin de una gran transformacin, y es ms preferida una mezcla del solvente dimetil acetamida, que es el solvente ms preferido, y agua.

45

50

55

60

65

Cuando se usa una mezcla del solvente dimetil acetamida y agua, la cantidad de agua z (% en peso) contenida en la solucin de infusin se dene mediante la viscosidad de la solucin de hilado con el n de obtener una membrana que tenga unas buenas caractersticas como hemodializador de la invencin, y se encuentra preferiblemente en el margen que satisface la frmula
7

ES 2 237 760 T3
0,14x + 25,5 z 0,14x + 37,5 y es ms preferible que la cantidad de agua z (% en peso) contenida en la solucin de infusin se encuentre en el margen que satisface la frmula 0,14x + 28,5 z 0,14x + 34,5
10

donde x es la viscosidad (poises) de la solucin de hilado a 30C y x se encuentra en el margen de 25-130 poises, preferiblemente 40-110 poises. Cuando tanto la cantidad de agua y (% en peso) en la solucin de hilado como la cantidad de agua z (% en peso) en la solucin de infusin satisfacen, respectivamente, las anteriores frmulas, se obtiene una membrana que tiene unas buenas caractersticas como membrana de bra hueca para hemodilisis. Si el contenido en agua es inferior, la coagulacin de la solucin de hilado o de la supercie interior es baja, lo que origina una rotura del extremo en la zona de secado y una mayor permeacin de las protenas incluyendo la albmina. De manera similar, una cantidad excesiva de agua no es preferible ya que se reduce la capacidad de la membrana para eliminar las substancias de mayor peso molecular tales como la 2 -microglobulina. Por otro lado, su capacidad para eliminar las substancias de bajo peso molecular tambin queda reducida ya que el contenido en agua tambin aumenta. La membrana de bra hueca de la presente invencin se puede hilar mediante el procedimiento de hilado en hmedo segn el cual la solucin de hilado y la solucin de infusin proporcionadas tal como se ha establecido anteriormente, se dirigen directamente desde el inyector anular del hilador hasta el bao de coagulacin o mediante el procedimiento de hilado en seco/hmedo segn el cual la bra hueca procedente del hilador se expone una vez a una fase gaseosa y a continuacin se deriva hacia el bao de coagulacin. Aqu, con el n de obtener una buena ecacia, el procedimiento de hilado en seco/hmedo que tiene la bra es deseable que discurra en la fase gaseosa (zona de secado) preferiblemente durante unos 0,1-1,0 segundos o, ms preferiblemente, durante 0,2-0,8 segundos. Como condicin para la zona de secado se preere una humedad relativa del 40% o superior, y se obtiene una buena ecacia mediante el contacto con un ujo de aire hmedo con una humedad relativa de ms preferiblemente por lo menos del 60%, incluso ms preferiblemente del 70% o superior, ms preferiblemente 80% o ms, digamos, hasta el 90%. A continuacin, la solucin de hilado, ahora en la forma de una bra hueca hilada procedente del hilador, se lleva al bao de coagulacin. En el bao de coagulacin se mezcla con el solvente, pero como entra en contacto con la solucin de coagulacin que no contiene solvente, y es capaz de coagular la resina de polisulfona, forma una membrana de una estructura en forma de una esponja porosa como la capa de soporte del lado de la supercie externa. Para el bao de coagulacin se pueden usar un no-solvente o una mezcla de dos o ms no-solventes pero, desde el punto de vista de la recuperacin del solvente, se usa preferentemente una mezcla del solvente de la solucin de hilado y agua.

15

20

25

30

35

40

45

50

La bra hueca que sale del bao de coagulacin se enjuaga con agua para la eliminacin de la mayor parte del componente solvente y se sumerge en una solucin del agente humidicante, se corta a una longitud predeterminada y se junta para proporcionar un nmero predeterminado de bras. A continuacin, se elimina la solucin del agente humidicante, que ha substituido a la solucin de infusin en el interior de la bra hueca en el tiempo de la inmersin, para formar un haz de bras huecas. Como agente humidicante se puede usar un alcohol tal como glicerina, etilen glicol, propilen glicol o polietilen glicol, que evita que el haz de bras se seque incluso cuando se deja permanecer al aire o en una solucin acuosa de una sal inorgnica; sin embargo, resulta particularmente preferida la glicerina.

55

Resulta especialmente preferido el uso de una solucin acuosa de glicerina, preferiblemente que contenga un 50% o ms en peso, ms preferiblemente 60-75% en peso, todava ms preferiblemente 65-72% en peso de glicerina con el n de evitar el deterioro de la permeabilidad de la membrana por secado.
60

65

La participacin del agente humidicante puede evitar el deterioro de la ecacia de la membrana durante la fabricacin del hemodializador. Sin embargo, contrariamente, en la formacin de una placa de cierre mediante un material de relleno tal como un poliuretano aparece un problema ya que tiene lugar la adhesin de las bras huecas entre s y ello hace muy difcil que el material de relleno pueda permear hacia los huecos de las bras huecas, dando lugar a un goteo en el cierre e impidiendo la separacin de la sangre y del dialisato por la placa de cierre. Con el n de solventar dicho problema, el procedimiento que se puede emplear es el de almacenar el haz de bras huecas en una atmsfera de baja humedad durante un largo periodo de tiempo despus de insertarse en la caja del hemodilaizador (por ejemplo, almacenando en una habitacin con una humedad relativa del 40% durante aproximadamente 3 das) o el de aojar las puntas de los haces de bras aplicando un ujo de aire de humedad muy baja en las partes terminales,
8

ES 2 237 760 T3
a continuacin, una fuerte corriente de aire en direccin vertical en las dos caras nales del haz de bras huecas (por ejemplo, aplicando aire a una temperatura de 40-50C y una humedad relativa del 10% o menos a ambas partes nales de la caja durante aproximadamente 2 horas, despus insuando aire fuertemente en direccin vertical hacia las partes nales para aojar las bras huecas de los extremos) antes de la formacin de la placa de cierre. Sin embargo, el procedimiento ms preferido es la introduccin de espaciadores para evitar la adhesin de las bras huecas entre s durante el procedimiento antes de la preparacin del haz de bras huecas, una vez se ha aadido el agente humidicante. Cuando se usa como hemodializador, este procedimiento de introduccin de espaciadores tiene tambin otro efecto de permitir que el dialisato uya hacia la parte central del haz de bras huecas para aumentar la ecacia de la dilisis. La introduccin de los espaciadores puede implementarse impartiendo a lo largo hilos espaciadores de polister, poliamida, poliacrilonitrilo, acetato de celulosa, seda o algodn, o enrollndolos helicoidalmente alrededor de uno o dos haces de bras huecas. Para evitar completamente el goteo del cierre mediante dicho procedimiento, puede ser necesario utilizar un hilo espaciador grueso de un dimetro de aproximadamente la mitad o ms (aproximadamente 120 micras o ms) del dimetro externo de la bra hueca, originando un mayor dimetro de la caja del hemodializador, y sto no resulta preferido. Un procedimiento ms preferido es el de introducir espaciadores en dos etapas, tal como se describe ms adelante. Es decir, en la primera etapa se preparan los elementos de la unidad de bra hueca mediante el procedimiento de impartir o enrollar helicoidalmente hilos espaciadores de polister o similares a lo largo o alrededor de una o ms de las bras huecas y, en la segunda etapa, se proporcionan haces de bras huecas arrollando helicoidalmente los hilos espaciadores como espaciadores alrededor de un agregado de cuatro o ms de las citadas unidades de elementos de bra hueca, y cinco o ms de los citados haces de bra hueca se juntan en un haz de un nmero determinado de bras huecas para un hemodializador. En este caso, la unidad de elementos de bra hueca se proporciona preferiblemente mediante el procedimiento de enrollado helicoidal. Como hilos espaciadores introducidos en la primera y segunda etapa se usa preferiblemente bras rizadas extensibles y voluminosas, hilos terminados e hilos texturizados. Adems, su grosor es preferiblemente ms no que el de la bra hueca de polisulfona, ms preferiblemente aproximadamente 1/20 del dimetro externo de la bra hueca, y se preere un grosor de 1 /2 a 1/10 del dimetro externo de la bra hueca.
30

10

15

20

25

35

Esta introduccin de espaciadores facilita la formacin de la placa de cierre bajo condiciones en las que el agente humidicante se imparte en una concentracin (cantidad) suciente para evitar el deterioro de la ecacia de la membrana por secado y mediante este procedimiento se obtienen con gran rendimiento hemodializadores que tienen una gran permeabilidad al agua y una gran capacidad de eliminacin de las substancias txicas de la orina y que tienen una permeabilidad controlada de la albmina del 3% o menos. La fabricacin (modulacin) en hemodializadores de los haces de bras huecas as obtenidos se puede llevar a cabo mediante cualquier procedimiento convencional.

40

As, por ejemplo, los haces de bras se insertan en una caja de, digamos, resina de poliestireno y, usando un material de relleno tal como poliuretano, se forma en cada extremo de la caja y usando una fuerza centrfuga, una placa de cierre a travs de la cual pasan las bras huecas. A continuacin se efecta un ensayo de goteo antes de que los haces se formen en el hemodializador. Despus, la muy pequea cantidad de solvente y de agente humidicante que puede quedar en la membrana de bra hueca se elimina por lavado con agua, a continuacin se esteriliza mientras el agua llena la membrana para proporcionar un producto hemodializador deseado. El lavado puede llevarse a cabo usando agua desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta, por ejemplo, 90C pero preferiblemente se efecta por lo menos a 40C. En particular, esta operacin toma un tiempo de aproximadamente 2 horas a 55C o 15 minutos a 80C, por tanto, el lavado con agua caliente a 55C o superior resulta especialmente preferido. Tambin es posible emplear lavados repetidos, por ejemplo, lavando durante un tiempo corto, despus calentando a 50C o ms y de nuevo lavando durante un tiempo corto. En el presente caso de una membrana mezcla que contiene adicionalmente un polmero hidroflico soluble en agua, existe el peligro de disolucin del polmero hidroflico cuando se usa para objetivos medicinales. Existe la posibilidad de reticulacin del polmero hidroflico y as hacerlo insoluble mediante radiacin y/o calor. Especcamente, se puede hacer un tratamiento con calor (aproximadamente 120C) o se puede irradiar con rayos gamma o con haces de electrones bajo condiciones hmedas. La dosis de exposicin adecuada bajo condicin de inmersin es de 15-35 KGy. Cuando se irradia con una dosis que excede de 20 KGy es posible llevar a cabo simultneamente un tratamiento de esterilizacin. La radiacin con rayos gamma o haces de electrones produce enlaces covalentes con los materiales del polmero y se controla la disolucin del polmero hidroflico. En el caso de tratamiento por calor, el polmero hidroflico gelica por s solo a una molcula mayor y a una forma insoluble. Para la esterilizacin se puede aplicar cualquier procedimiento convencional, es decir, esterilizacin con agua caliente a 90C o superior, o esterilizacin por radiacin usando rayos gamma o haces de electrones bajo la condicin de relleno con agua. La esterilizacin por radiacin con rayos gamma o haces de electrones es el procedimiento preferido ya que convierte en insoluble al polmero hidroflico en la membrana a travs de la reticulacin. Cuando se usa polivinilpirrolidona, que es el polmero hidroflico presente en una membrana segn la invencin, la irradiacin con rayos gamma en una
9

45

50

55

60

65

ES 2 237 760 T3
dosis dentro del margen de aproximadamente 20 KGy-35 KGy da lugar a insolubilidad a travs de la reticulacin de la polivinilpirrolidona junto con esterilizacin tal como se requiere para los equipos mdicos y, por tanto, ste es el procedimiento de esterilizacin ms prctico.
5

10

La esterilizacin por irradiacin da lugar a insolubilidad por reticulacin simultnea de la polivinilpirrolidona y por tanto controla la disolucin del polmero y aumenta la seguridad del producto. Adems, con este procedimiento es posible que mucha ms polivinilpirrolidona est presente en las bras huecas del producto para proporcionar una membrana que tenga una buena anidad con el agua y, por tanto, presente la gran ecacia que se obtiene con las membranas de las realizaciones de la presente invencin. Para la insolubilidad a travs de la reticulacin es posible, desde luego, aplicar radiacin separadamente antes de la esterilizacin pero es preferible, para la obtencin de una membrana de gran ecacia, el implementar simultneamente la reticulacin y la esterilizacin por radiacin. A continuacin se describen las realizaciones preferidas de la invencin con ms detalle con referencia a los siguientes ejemplos en los cuales las partes son en peso, a menos que se indique lo contrario. Los Ejemplos 1-6 no hacen referencia a la viscosidad o a su relacin con el contenido en agua tal como se requiere por un procedimiento de la invencin, pero estn incluidos con el propsito de ilustracin en relacin a los ltimos Ejemplos 7 y 8. La evaluacin de la ecacia de las membranas segn la invencin se lleva a cabo mediante los procedimientos siguientes:

15

20

(1) Permeabilidad al agua Utilizando 30 bras huecas de una longitud de aproximadamente 15 cm, obtenidas cortando la caja de un producto hemodializador completo, p.e. despus de su irradiacin con rayos gamma, se prepara un pequeo mdulo de tubo de vidrio mediante relleno de los respectivos extremos opuestos de las bras y se mide el diferencial de presin entre la parte interior y exterior de la membrana, es decir, la presin diferencial intermembrana, mediante permeacin de agua a una presin de, aproximadamente, 100 mmHg y se expresa como ml/hr. MmHg. M2 . La ecacia de la permeacin al agua se calcula con la siguiente frmula: UFR (ml/hr/m2 /mmHg) = Qw/(P x T x A) Donde Qw es la cantidad de ltrado (ml), T el tiempo de eujo (hr), P es la presin (mmHg) y A es el rea de la membrana (m2 ) (en trminos del rea de la supercie interna de los hilos huecos).
35

25

30

(2) Determinacin de la difusin por dextrano Bsicamente, esta medida se efecta de manera similar a la de la capacidad de dilisis. Generalmente es tal como se indica a continuacin. En primer lugar, un dializador de membrana de bra hueca tiene un lado de sangre del que se perfunde utilizando 500 ml de suero bovino calentado a 37C a 200 ml/min durante 50 minutos pero sin ningn ujo de dialisato, a continuacin se elimina el dialisato y tiene lugar la ltracin, controlada por la velocidad de ujo del perfusato, a una velocidad de 20 ml/min durante 10 minutos (el procedimiento precedente se considera como 1 hora de circulacin de suero bovino). Despus de almacenarlo durante 12 horas en un refrigerador, se lava el dializador por preparacin con 2 l de solucin de sal siolgica antes de usarse como ensayo. Dextranos de diferentes pesos moleculares respectivos (productos de FULKA, con pesos moleculares promedio de 400, 1000, 2000, 20000, 50000 y 200000) se disuelven cada uno de ellos en agua para la ultraltracin a concentraciones respectivas de todos ellos de 0,5 mg/ml con el n de proporcionar una solucin que contenga 3 mg/ml de dextrano con una distribucin en la misma de pesos moleculares. Esta solucin se calienta a 37C y se alimenta con ella el lado de la sangre (interior de las bras huecas) con una bomba de sangre a una velocidad de ujo de 200 ml/min, mientras que en el lado del dialisato se encuentra agua ultraltrada y guardada a 37C y se alimenta a 500 ml/min en ujo a contracorriente de la de la sangre. Aqu, la presin de ltrado se debe ajustar a cero. De acuerdo con ello, la capacidad de difusin de la membrana se determina bajo condiciones en las que no ocurre ultraltracin. Se contina la alimentacin durante 20 minutos hasta que se establece un estado de equilibrio, a continuacin se toman muestras en la entrada y la salida del lado de la sangre y del lado de la dilisis. Las soluciones de las muestras se analizan mediante una columna de GPC (TOSO GPXL3000) a una temperatura de columna de 40C y la fase de transferencia a 1 ml/min de agua pura para cromatografa lquida y una muestra de 50 l. A continuacin se obtiene el coeciente de transferencia de masa general determinando el cambio de concentracin a la entrada y la salida del lado de la sangre. Despus se obtiene el valor de Ko a un punto que corresponde a un peso molecular de dextrano de 10000. Aqu, se debe efectuar una calibracin con dextrano de una distribucin de peso molecular denido antes de que la muestra se aplique a la columna de GPC. Se calcula el coeciente de transferencia de masa general usando la siguiente frmula: Eliminaci n, Ct (ml/min) = [(CBi CBo)/CBi]QB o
65

40

45

50

55

60

(2)

Donde CBi signica la concentracin del lado de entrada al mdulo; CBo es la concentracin del lado de salida del mdulo y QB es la velocidad de ujo (ml/min) del lquido (perfusato) suministrado al mdulo.

10

ES 2 237 760 T3
Coeciente de transferencia de masa general Ko (cm/min) = QB /[A x 104 x (1 QB /QD ) x 1n[1 (CL /QD )]/[1 (CL /QB )]]
5

(3)

donde A = rea (m2 ); y QD = velocidad de ujo del dialisato (ml/min).

10

(3) Medida de la permeabilidad de la albmina Se introduce sangre bovina (sangre tratada con heparina), con un valor de hematocrito del 30% y una protena total de 6,5 g/dl, en el interior de la bra hueca a 200 ml/min. Controlando la presin de salida se ajusta la ltracin a una velocidad de 20 ml/min, y el ltrado retorna al tanque de la sangre. Despus de una hora del inicio del reujo, se toman muestras de la sangre y del ltrado a la entrada y a la salida del lado de la bra hueca. Se analiza el lado de la sangre mediante un equipo del procedimiento de BCG y el lado del ltrado mediante un equipo del procedimiento de CBB. La permeabilidad a la albmina (%) se calcula a partir de las concentraciones. Permeabilidad a la alb mina (%) = u 2 x Cf x 100 (CBi + CBo)

15

20

(4)

25

donde Cf signica el contenido de albmina en el ltrado; Cbi es el contenido de albmina en el mdulo de entrada y Cbo el contenido de albmina en el mdulo de salida. (4) Determinacin de la capacidad de eliminacin de la 2 -MG in vitro

30

35

Bsicamente, esta determinacin se hace de manera similar a la de la capacidad de dilisis. En un minimdulo con una rea de membrana de 25 cm2 , se disuelve 2 -MG humana a una concentracin de 5 mg/ml en 30 ml de suero bovino preltrado y la solucin se perfunde al interior de las bras huecas a una velocidad de 1 ml/min. Al mismo tiempo, en la parte exterior de las bras huecas, se perfunde 140 ml de fosfato salino tamponado (PBS), mantenido a 37C, a una velocidad de 20 ml/min en un sistema cerrado. Despus de 4 horas de perfusin, se recogen las soluciones de perfusin del interior y del exterior de las bras huecas. A continuacin, se calcula la eliminacin y se obtiene su valor por 1,8 m2 de rea de membrana. (5) Determinacin de la eliminacin de la urea y de fosfrico

40

Se preparan 50 l de una solucin de sal siolgica que contiene cada uno 1000 ppm de urea y 50 ppm de cido fosfrico como solucin de sangre (es decir, como perfusato) y 100 l de solucin de sal siolgica como solucin de dilisis. Se miden las concentraciones a la entrada del lado de la sangre y a la salida del dializador con el equipo de ujo de sangre a 200 ml/min y el ujo de dialisato a 500 ml/min y se calculan las eliminaciones standard en los lados de la sangre y del dialisato y se usan sus valores promedio. (6) Determinacin de la porosidad Se observa una muestra utilizando un microscopio de barrido electrnico para conrmar los macrohuecos (en referencia a una estructura en la que los macrohuecos se abren de manera discontinua) en la parte de la capa interior y se calcula la porosidad a partir del peso de la bra G en una condicin seca, del tamao de la membrana de bra hueca (dimetro interior ID y grosor de la membrana WT), de la gravedad especca del polmero d y de la longitud de la bra hueca l, tal como se indica a continuacin: Porosidad (%) = (7) Observacin de la estructura de la membrana (1 G/d) x 100 WT1 (ID + WT)

45

50

55

60

Se lioliza la membrana de bra hueca y se observan las estructuras de su seccin transversal y su supercie interna con un microscopio de barrido electrnico. El radio promedio del poro de la capa activa se calcula mediante la medida de una muestra liolizada (3,5 cm de longitud, 0,2 g) mediante el procedimiento de adsorcin de N2 (procedimiento BET). (8) Eliminacin (%) de la 2 -microglobulina

65

Se lleva a cabo dilisis de la sangre en seis pacientes de un peso de 50 Kg-60 Kg y un nivel de 2 -microglobulina de 25-35 mg/l, con adicin de heparina a la sangre durante la dilisis como anticoagulante, y con un ujo de sangre de 200 ml/min, un ujo de dialisato de 500 ml/min y una eliminacin de agua en 4 horas de 2,5-3,5 l. Se miden y se calculan
11

ES 2 237 760 T3
las concentraciones de 2 -microglobulina antes y despus de la dilisis por el procedimiento de immunoaglutinacin de ltex, con la compensacin hecha para la concentracin de protena y se usa el valor promedio. El % de eliminacin de globulina se calcula a partir de la siguiente frmula:
5

C2MG1 [C2MG2 x (Ctp1 /Ctp2 )] x 100 C2MG1 donde:

10

Ctp1 es la concentracin total de protena antes de la dilisis; Ctp2 es la concentracin total de protena despus de la dilisis;
15

C2MG1 es la concentracin total de 2 -MG antes de la dilisis; y C2MG2 es la concentracin total de 2 -MG despus de la dilisis. (9) Viscosidad de la solucin de hilado

20

Se efecta la medida usando un viscosmetro de tipo B (TOKIMEKKU Corp., viscosmetro digital DV-B11) y se toma muestra de la solucin de hilado en una cantidad de 300 ml o ms, teniendo cuidado de que la medida no se afecte por el dimetro interno del recipiente.
25

(10) Dializancia de urea y de vitamina B12 Se obtiene un perfusato para la dilisis disolviendo 60 g de urea y 1,2 g de vitamina B12 en 60 litros de agua. Se miden las concentraciones de perfundido en la entrada y la salida del perfundido y las concentraciones de dializado en la entrada y la salida del dializado con un equipo de ujo de perfundido a 200 ml/min, un ujo de dializado de 500 ml/min y una velocidad de ltrado de 10 ml/min. A continuacin se calculan las dializaciones en base a la sangre y en base al dializado y se emplean sus valores promedio expresados en ml/min. Ejemplo 1

30

35

(Ejemplo de referencia) Se aaden 18 partes de una polisulfona (AMOCO Udel-P3500) y 9 partes de polivinilpirrolidona (BASF K30) a 71,95 partes de dimetil acetamida y 1,05 partes de agua y se calienta la mezcla a 90C durante 12 horas para disolver los componentes en una solucin de hilado. Esta solucin se extruye por un oricio de hilado anular con un dimetro externo de 0,3 mm y un dimetro interno de 0,2 mm junto con una solucin formada por 65 partes de dimetil acetamida y 35 partes de agua como solucin central en una envoltura de la solucin de hilado. El centro/envoltura pasa por el oricio a una zona seca que tiene 300 mm de longitud y que contiene aire a una humedad relativa del 88% y a una temperatura de 30C con una velocidad de 40 ml/min. A continuacin, el centro/envoltura entra en un bao de coagulacin de una solucin acuosa de dimetil acetamida al 20% a una temperatura de 40C en el que se forma una membrana de bra hueca. Esta membrana de bra hueca se inserta en una caja para formar un mdulo con una rea de la membrana de 1,6 m2 con relleno. Despus de la irradiacin del mdulo con rayos gamma con la membrana en condicin hmeda, se determinan las eliminaciones de urea y de fosfrico y la permeabilidad de la albmina. Se encuentra que la eliminacin de urea in vitro es de 196 ml/min, la eliminacin de fosfrico es de 181 ml/min y la permeabilidad de la albmina es de 0,12%. Adems, la eliminacin de la conversin de 1,8 m2 , es decir, la eliminacin por rea de 1,8 m2 de la 2 -MG es de 44 ml/min. Ejemplo 2 (Ejemplo de referencia)

40

45

50

55

60

65

Se aaden 18 partes de una polisulfona (AMOCO Udel-P3500) y 9 partes de polivinilpirrolidona (BASF K30) a 71,70 partes de dimetil acetamida y 1,30 partes de agua y se calienta la mezcla a 90C durante 12 horas para disolver los componentes en una solucin primaria de membrana. Esta solucin se extruye por un oricio de hilado anular con un dimetro externo de 0,3 mm y un dimetro interno de 0,2 mm junto con una solucin formada por 65 partes de dimetil acetamida y 35 partes de agua como solucin central para formar una membrana de bra hueca bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo 1, con la excepcin de que la humedad relativa del aire en la zona seca es del 73% y la longitud de la zona seca es de 350 mm. Esta membrana de bra hueca se inserta en una caja para formar un mdulo con una rea de la membrana de 1,6 m2 con relleno. Despus de la irradiacin con rayos gamma y con la membrana en condicin hmeda, se determinan las eliminaciones de urea y de fosfrico y la permeabilidad de la albmina. La eliminacin de urea in vitro es de 196 ml/min, la eliminacin de fosfrico es de 188 ml/min y la permeabilidad de la albmina es de 0,17%. La eliminacin de la conversin de 1,8 m2 de la 2 -MG es de 53 ml/min.

12

ES 2 237 760 T3
Ejemplo 3 (Ejemplo de referencia)
5

10

15

Se aaden 18 partes de una polisulfona (AMOCO Udel-P3500) y 12 partes de polivinilpirrolidona (BASF K30) a 68,55 partes de dimetil acetamida y 1,45 partes de agua y se calienta la mezcla a 90C durante 12 horas para disolver los componentes en una solucin primaria de membrana. Esta solucin se extruye por un oricio de hilado anular con un dimetro externo de 0,3 mm y un dimetro interno de 0,2 mm junto con una solucin formada por 65 partes de dimetil acetamida y 32 partes de agua como solucin central para formar una membrana de bra hueca bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo 1, con la excepcin de que la humedad relativa del aire en la zona seca es del 85% y la longitud de la zona seca es de 350 mm. Esta membrana de bra hueca se inserta en una caja para formar un mdulo con una rea de la membrana de 1,6 m2 mediante relleno. Despus de la irradiacin con rayos gamma y con la membrana en condicin hmeda, se determinan las eliminaciones de urea y de fosfrico y la permeabilidad de la albmina. La eliminacin de urea in vitro es de 197 ml/min, la eliminacin de fosfrico es de 185 ml/min y la permeabilidad de la albmina es de 0,32%. La eliminacin de la conversin de 1,8 m2 de la 2 -MG es de 59 ml/ min. Ejemplo 4

20

(Ejemplo de referencia) Se aaden 18 partes de una polisulfona (AMOCO Udel-P3500) y 9 partes de polivinilpirrolidona (BASF K30) a 71,70 partes de dimetil acetamida y 1,3 partes de agua y se calienta la mezcla a 90C durante 12 horas para disolver los componentes en una solucin primaria de membrana. Esta solucin se extruye por un oricio anular proporcionado por los extremos axiales respectivos de un par de tubos coaxiales con un dimetro externo de 0,3 mm y un dimetro interno de 0,2 mm junto con una solucin formada por 70 partes de dimetil acetamida y 30 partes de agua como solucin central para formar una membrana de bra hueca bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo 1, con la excepcin de que la humedad relativa del aire en la zona seca es del 85%, la longitud de la zona seca es de 250 mm y la temperatura de coagulacin es de 50C. Esta membrana de bra hueca se inserta en una caja para formar un mdulo con una rea de la membrana de 1,6 m2 mediante relleno. A continuacin, despus de la irradiacin con rayos gamma en condicin hmeda, se determina la permeabilidad de la albmina y es del 0,75%, y en el ensayo de difusin con dextrano, el coeciente de transferencia de masa general Ko despus de 1 hora de circulacin de suero bovino es de 0,0018 cm/min con un peso molecular del dextrano de 10000. Esta membrana de bra hueca se conrma que es una membrana que tiene una estructura esponjosa en la parte de la capa interna, propiedad hidroflica proporcionada por la polivinilpirrolidona, una porosidad del 79,5% y una estructura asimtrica con un radio de poro promedio de la capa activa de 6,7 nm. Ejemplo 5

25

30

35

40

(Ejemplo de referencia) Se aaden 19 partes de una polisulfona (AMOCO Udel-P3500) y 9 partes de polivinilpirrolidona (BASF K30) a 70,7 partes de dimetil acetamida y 1,3 partes de agua y se calienta la mezcla a 90C durante 12 horas para disolver los componentes y formar una solucin primaria de membrana. Esta solucin se extruye por un oricio anular (proporcionado como en el Ejemplo 4) con un dimetro externo de 0,3 mm y un dimetro interno de 0,2 mm junto con una solucin formada por 70 partes de dimetil acetamida y 30 partes de agua como solucin central para formar una membrana de bra hueca bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo 1, con la excepcin de que la humedad relativa del aire en la zona seca es del 85%, la longitud de la zona seca es de 250 mm y la temperatura de coagulacin es de 50C. Esta membrana de bra hueca se inserta en una caja para formar un mdulo con una rea de la membrana de 1,6 m2 mediante relleno. A continuacin, despus de la irradiacin con rayos gamma y con la membrana en condicin hmeda, se mide la permeabilidad de la albmina y es del 0,58% y en el ensayo de difusin con dextrano, el coeciente de transferencia de masa general Ko despus de 1 hora de circulacin de suero bovino es de 0,0015 cm/min con un peso molecular del dextrano de 10000. Esta membrana de bra hueca se conrma que es una membrana que tiene una estructura esponjosa en la parte de la capa interna y que tiene propiedad hidroflica proporcionada por la polivinilpirrolidona, una porosidad del 78,2% y una estructura asimtrica con una capa activa que tiene un radio de poro promedio de 6,2 nm.
60

45

50

55

Ejemplo 6 (Ejemplo de referencia)

65

Se aaden 19 partes de una polisulfona (AMOCO Udel-P3500) y 9 partes de polivinilpirrolidona (BASF K60) a 70,0 partes de dimetil acetamida y 2,0 partes de agua y se calienta la mezcla a 90C durante 12 horas para disolver los componentes en una solucin primaria de membrana. Esta solucin se extruye por un oricio anular (proporcionado como en el Ejemplo 4) con un dimetro externo de 0,3 mm y un dimetro interno de 0,2 mm junto con una solucin formada por 63 partes de dimetil acetamida y 37 partes de agua como solucin central para formar una membrana de
13

ES 2 237 760 T3
bra hueca bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo 1, con la excepcin de que la longitud de la zona seca es de 350 mm y la temperatura de coagulacin es de 50C. Esta membrana de bra hueca se inserta en una caja para formar un mdulo con una rea de la membrana de 1,6 m2 mediante relleno. A continuacin, despus de la irradiacin con rayos gamma con la membrana en condicin hmeda, se mide la permeabilidad de la albmina y es del 1,38% y en el ensayo de difusin con dextrano, el coeciente de transferencia de masa general Ko despus de 1 hora de circulacin de suero bovino es de 0,0022 cm/min con un peso molecular del dextrano de 10000. Esta membrana de bra hueca se conrma que es una membrana que tiene una estructura esponjosa en la parte de la capa interna, una propiedad hidroflica proporcionada por la polivinilpirrolidona, una porosidad del 81,2% y una estructura asimtrica con una capa activa que tiene un radio de poro promedio de 6,8 nm. Ejemplo 7
15

10

Se aaden 18 partes de una polisulfona (AMOCO P-3500; peso molecular aproximado de 40000) y 3 partes de polivinilpirrolidona (BASF K90; peso molecular aproximado 1100000) a una solucin mezcla de 71,95 partes de dimetil acetamida y 1,05 partes de agua y se calienta la mezcla a 80C con agitacin durante 12 horas para disolver los componentes para preparar la solucin de hilado. Esta solucin de hilado es homognea, ligeramente opaca pero por otra parte es una solucin clara de una viscosidad de 76,9 poises a 30C. Esta solucin de hilado se extruye desde una hiladora de inyector anular a 30C, mientras que una solucin de infusin preparada mezclando 60 partes de dimetil acetamida y 40 partes de agua se introduce desde una parte central del inyector de la hiladora. Se establece la longitud de la zona seca como 250 mm, se deja que uya a esta seccin aire hmedo con una humedad relativa del 88% y se lleva a cabo el hilado a una velocidad de 40 m/min. A continuacin se lleva la envoltura hueca a un bao de coagulacin (dimetil acetamida/agua (relacin de peso) = 20/80) a una temperatura de 40C y la envoltura hueca que sale del bao de coagulacin se lava y despus se sumerge en una solucin acuosa de glicerina del 68%. Despus de eliminar el exceso de glicerina pegada a la supercie, se proporciona una unidad de un elemento de bra hueca enrollando helicoidalmente un hilo acabado de polister de enroscado falso de 50 denier, 5 lamentos (aproximadamente 88 micras) alrededor de 2 bras huecas en direccin Z a 0,5 vueltas por 10 mm de bra hueca. A continuacin, uniendo 24 unidades de dichos elementos de unidades de bra hueca, se enrolla el mismo hilo de polister acabado alrededor del conjunto, casi a la misma inclinacin en una direccin S. De esta manera, proporcionando 2 capas de espaciadores, se fabrican un conjunto de elementos de bra hueca. A continuacin, juntando 221 conjuntos de unidades de elementos se proporciona un haz de bra hueca. Este haz de bra hueca se hace girar en un separador centrfugo para eliminar la solucin acuosa de glicerina que reemplaza la solucin de infusin y se cierra en las envolturas huecas para dar un haz de bras huecas que se insertan en un hemodializador. Esta bra hueca tiene un dimetro interno de 200 micras y un dimetro externo de 280 micras, y el haz de bra hueca tiene 10608 bras huecas reunidas en l. Este haz de bra hueca se inserta en una caja de hemodilisis de un dimetro interno de 40 mm. A continuacin, con un casquete temporal acoplado a cada extremo de la caja, se introduce poliuretano desde la entrada de la solucin de dilisis y solidica. Eliminando los casquetes temporales, cortando el poliuretano y sacando las partes nales del haz de la envoltura hueca de los extremos de la caja, se acoplan los cabezales y se lleva a cabo un ensayo de goteo usando aire a una presin de 0,8 kg/cm2 . Como resultado del ensayo de goteo usando 1000 muestras se han encontrado fallos en 12 muestras. Buscando la causa, se encuentra que los fallos eran debidos a una rotura del extremo y un corte de la envoltura causados por un simple fallo en el trabajo o por contacto del haz de bra hueca con la parte nal o la pared interna de la caja cuando se inserta en la caja, y no se encuentran prdidas en el cierre en la placa de cierre de poliuretano. A continuacin, se lava un mdulo encontrado aceptable en el ensayo de goteo con agua que corre a travs de una membrana osmtica reversa durante 30 minutos a 80C y se empaqueta. Se irradia y se esteriliza con rayos gamma con una potencia de 32 KGy y se proporciona un hemodializador de una longitud efectiva de 195 mm y una rea efectiva de 1,3 m2 . Este dializador se encuentra que resulta aceptable en todas las partes de las pruebas normalizadas para un aparato de hemodilisis. La permeabilidad al agua de la bra hueca de este mdulo es de 815 ml/hr. mmHg. m2 . La permeabilidad a la albmina es del 1,2%, la dializacin de urea es de 195 ml/min y la dializacin de la vitamina B12 es de 143 ml/min. Adems, cuando este mdulo se usa para una evaluacin clnica, proporciona un % de eliminacin de 2 -microglobulina muy alto, del 73%, y se constata que se puede usar sin ningn problema tal como sangre residual.

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Ejemplo comparativo 1 Se aaden 18 partes de una polisulfona (AMOCO P-3500) y 9 partes de polivinilpirrolidona (BASF K-30) a una solucin mezcla de 71,8 partes de dimetil acetamida y 1,2 partes de agua y se calienta la mezcla a 80C con agitacin durante 12 horas para disolver los componentes y formar una solucin de hilado. Esta solucin tiene una viscosidad de 26,8 poises a 30C. A continuacin, utilizando como una solucin de infusin una composicin de 60 partes de dimetil acetamida y 40 partes de agua, se prepara un hemodializador mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 7.
14

65

ES 2 237 760 T3
La permeabilidad al agua de la bra hueca de este dializador es de 740 ml/hr. mmHg. m2 , la permeabilidad a la albmina del mdulo es de 0,1% y las dializaciones de la urea y de la vitamina B12 son, respectivamente, de 192 ml/min y 136 ml/min por rea de 1,3 m2 . Cuando este mdulo se usa para una evaluacin clnica, proporciona un % de eliminacin de 2 -microglobulina del 62%, y se constata que se puede usar sin ningn problema tal como sangre residual. Ejemplo 8
10

Juntando 170 y 306 haces de bras huecas en el curso del procedimiento del Ejemplo 7, se preparan haces de bras huecas y se insertan en cajas de hemodializadores de un dimetro interno de 35,5 mm y 46,5 mm respectivamente para dar lugar a hemodializadores por el mismo procedimiento que en el ejemplo 7. Las reas efectivas son, respectivamente, 1,0 m2 y 1,8 m2 , y las dializaciones de vitamina B12 medidas son 127 ml/min y 165 ml/min.

15

Ejemplo comparativo 2 Usando el haz de bras huecas en el curso del procedimiento del Ejemplo 9 pero cambiando el nmero de bras unidas, se preparan haces de bras huecas. A continuacin, se insertan en cajas de hemodilisis de dimetros internos de 35,5 mm, 44,0 mm y 46,5 mm y con hemodializadores de reas 1,0 m2 , 1,6 m2 y 1,8 m2 , se preparan hemodializadores por el mismo procedimiento que en el Ejemplo Comparativo 1. Se miden las dializancias de la urea y de la vitamina B12 y la permeabilidad de la albmina y las dializancias de la urea son 187 ml/min, 195 ml/min y 197 ml/min; las dializancias de la vitamina B12 son 122 ml/min, 147 ml/min y 156 ml/min y las permeabilidades de la albmina son 0,2%, 0,1% y 0,2% respectivamente. Ejemplo comparativo 3
30

20

25

35

Se aaden 18 partes de una polisulfona (AMOCO P-3500) y 9 partes de polivinilpirrolidona (BASF K-30) a una solucin mezcla de 44 partes de dimetil acetamida, 28 partes de dimetilsulfxido y 1,0 partes de agua y se calienta la mezcla a 80C con agitacin durante 15 horas para disolver los componentes y formar una solucin de hilado. Esta solucin tiene una viscosidad de 32,9 poises a 30C. Esta solucin de hilado se extruye por un oricio anular de un hilador a 30C mientras que a travs de la parte central de un hilador se inyecta una mezcla de 60 partes de dimetil acetamida y 40 partes de agua. A continuacin, se prepara un hemodializador mediante el mismo procedimiento del Ejemplo 7. La permeabilidad al agua de la bra hueca cortada de este dializador es de 830 ml/hr. mmHg. m2 , la permeabilidad a la albmina del mdulo es de 0,2% y la dializacin de la vitamina B12 es de 132 ml/min. En una evaluacin clnica a la que se somete este mdulo, la eliminacin de 2 -microglobulina es tan baja como el 49%.

40

Ejemplo comparativo 4 Despus de lavar la envoltura hueca coagulada y sin solvente del Ejemplo 7, se sumerge en una solucin acuosa de glicerina del 45% en peso. Despus de eliminar el exceso de glicerina pegada a la supercie, se pone en una madeja hexagonal, cada uno de cuyos lados tiene una longitud de 60 cm y se seca al aire a temperatura ambiente. A continuacin, se prepara un haz de bras huecas cortndola de la madeja. Este haz de bra hueca es un conjunto de 10608 bras huecas. El haz se inserta en una caja de hemodilisis con un dimetro interno de 40 mm y se burbujea aire seco verticalmente en ambas caras de los extremos del haz de bra hueca para aojar las partes terminales. Despus, se forman las placas de cierre por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7. Se efecta un ensayo de goteo introduciendo aire a presin desde el lado del dializado y llenando de agua en el lado de la sangre. A continuacin, se prepara un hemodializador por esterilizacin con rayos gamma mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7. La permeabilidad al agua de la bra hueca cortada de este mdulo es de 410 ml/hr. mmHg. m2 , la permeabilidad a la albmina es de 0,3%, la dializacin de la urea es de 190 ml/min y la dializacin de la vitamina B12 es de 125 ml/min. Estos valores de permeabilidad al agua y de dializacin de la urea y de la vitamina B12 son relativamente bajos. Es decir, cuando se aade una concentracin baja de glicerina, la placa del tubo se puede formar con facilidad sin espaciadores, pero el deterioro en la permeabilidad de bra hueca tiene lugar debido al secado. Por tanto, es difcil preparar un hemodilizador de gran ecacia tal como resulta segn la presente invencin.

45

50

55

60

65

15

ES 2 237 760 T3
REIVINDICACIONES 1. Procedimiento de fabricacin de una membrana de bra hueca de polisulfona, dicho procedimiento comprende el hilado de las bras huecas a partir de una solucin de hilado que comprende una polisulfona, una polivinilpirrolidona, un solvente para la polisulfona y un solvente para la polivinilpirrolidona y agua, teniendo dicha solucin de hilado una viscosidad x a 30C dentro del margen de 25 a 130 poises y una cantidad y, en porcentaje en peso, de agua presente en la solucin de hilado en el margen correspondiente a la frmula 0, 01x + 1, 65 y 0, 01x + 2, 05 2. Procedimiento segn la reivindicacin 1 en el que la viscosidad x de la solucin de hilado a 30C se encuentra en el rango de 40 a 110 poises.
15

10

3. Procedimiento segn la reivindicacin 1 o la reivindicacin 2, en el que el solvente incluye uno o varios solventes entre el dimetilsulfxido, la dimetil acetamida, la dimetilformamida, la N-metil-2-pirrolidona y el dioxano. 4. Procedimiento segn una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que una solucin de perfusin, que comprende un solvente orgnico o una mezcla de solvente orgnico y agua, se introduce en el interior de las bras huecas durante el hilado para formar un lquido central. 5. Procedimiento segn la reivindicacin 4, en el que la cantidad z, en porcentaje en peso, de agua presente en la solucin de perfusin se encuentra en el rango correspondiente a la frmula

20

25

0, 14x + 25, 5 z 0, 14x + 37, 5 6. Procedimiento segn la reivindicacin 5, en el que la viscosidad x de la solucin de hilado a 30C se encuentra en el margen de 40-110 poises y la cantidad de agua z, en % en peso, contenida en la solucin de infusin se encuentra en el margen correspondiente a la frmula 14x + 28, 5 z 0, 14x + 34, 5

30

35

7. Procedimiento segn una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en el que el solvente es la dimetil acetamida y la solucin de infusin es una mezcla de dimetil acetamida y agua. 8. Procedimiento segn una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la bra hueca se pone en contacto con un ujo de aire hmedo de una humedad relativa del 70% o ms, durante 0,1 a 1,0 segundos en una zona seca en el curso de un procedimiento de hilado en seco/en hmedo. 9. Procedimiento segn la reivindicacin 8, en el que el tiempo de contacto de la bra hueca con el ujo de aire hmedo es de 0,2 a 0,8 segundos.

40

45

50

10. Procedimiento segn una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la membrana de bra hueca de polisulfona presenta una permeabilidad al agua de 700 ml/h.mmHg.m2 o superior, una permeabilidad a la albmina de 0,3 a 3,0% y una dializacin a la vitamina B12 de 135 ml/min. o ms por supercie de membrana de 1,3 m2 ; estando medida la permeabilidad a la albmina en el curso de la dilisis utilizando sangre bovina con un valor de hematocrito del 30% y una protena total de 6,5 g/dl a una velocidad de ujo de 200 ml/min. y una velocidad de ltracin de 20 ml/min., y la dializacin de la vitamina B12 se mide en el curso de la dilisis, utilizando como perfusato una solucin acuosa que contiene 60 g de urea y 1,2 g de vitamina B12 en 60 litros de agua a una velocidad de ujo del perfusato de 200 ml/min y utilizando, como dialisato, agua a una velocidad de ujo de dialisato de 500 ml/min y una velocidad de ltracin de 10 ml/min. 11. Procedimiento segn la reivindicacin 10, en el que la membrana de bra hueca de polisulfona tiene una permeabilidad a la albmina de 0,3% a 2,4% y una dializacin de la vitamina B12 de 137 ml/min o superior por zona de membrana de 1,3 m2 . 12. Procedimiento segn la reivindicacin 11, en el que la membrana de bra hueca de polisulfona tiene una permeabilidad a la albmina de 0,3% a 2,0% y una dializacin de la vitamina B12 de 140 ml/min o superior en un mdulo por zona de membrana de 1,3 m2 . 13. Procedimiento segn una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que la membrana de bra hueca de polisulfona tiene una dializacin de la urea por zona de membrana de 1,3 m2 , medida en las condiciones de dilisis indicadas en la reivindicacin 10, de 191 ml/min o superior. 14. Procedimiento segn la reivindicacin 13, en el que la membrana de bra hueca de polisulfona tiene una dializacin de la urea por zona de membrana de 1,3 m2 , de 192 ml/min o superior.
16

55

60

65

ES 2 237 760 T3
15. Procedimiento segn la reivindicacin 14, en el que la membrana de bra hueca de polisulfona tiene una dializacin de la urea por zona de membrana de 1,3 m2 , de 193 ml/min o superior.
5

16. Procedimiento segn una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, en el que la membrana de bra hueca de polisulfona presenta una permeabilidad al agua de 800 ml/h.mmHg.m2 o superior. 17. Procedimiento segn una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 16, en el que la membrana de bra hueca de polisulfona tiene un % de eliminacin de la 2 -microglobulina, en uso clnico para la dilisis de sangre con un mdulo por zona de membrana de 1,3 m2 , del 60% o ms.

10

18. Procedimiento segn la reivindicacin 17, en el que la membrana de bra hueca de polisulfona tiene un % de eliminacin de la 2 -microglobulina del 70% o ms.
15

19. Procedimiento de fabricacin de un mdulo para un aparato de hemodilisis de membrana de bra hueca de polisulfona, procedimiento que comprende la fabricacin de una membrana de bra hueca de polisulfona mediante un procedimiento segn una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y la incorporacin, a continuacin, de la membrana en un mdulo. 20. Procedimiento segn la reivindicacin 19, en el que una solucin de perfusin que comprende un solvente orgnico o una mezcla de un solvente orgnico y agua, se introduce en el interior de las bras huecas durante el hilado para formar un lquido central, el hilado de las bras con huecos incluye una etapa de coagulacin, a continuacin de la cual se elimina la solucin de infusin por lavado y, despus, las bras con huecos se impregnan de un agente humidicante, y dicho procedimiento incluye las etapas suplementarias, realizadas durante la impregnacin con una solucin acuosa del agente humidicante, que consisten en formar un haz de las bras huecas e insertar dicho haz en un mdulo para un aparato de hemodilisis para proporcionar un producto intermedio para la formacin de por lo menos una placa de sellado, y a continuacin, eliminacin mediante lavado con agua, del agente humidicante y posterior esterilizacin del producto. 21. Procedimiento segn la reivindicacin 20, en el que el agente humidicante se elimina con agua caliente a una temperatura de 40C o superior, a continuacin se llena el hemodializador con agua y se irradia la membrana de bra hueca con rayos gamma a una dosis de 20 KGy a 35 KGy. 22. Procedimiento segn la reivindicacin 21, en el que el agente humidicante se elimina con agua caliente a una temperatura de 55C o superior.

20

25

30

35

23. Procedimiento segn una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, en el que durante la etapa de formacin del haz de bras huecas, mientras se impregnan con la solucin acuosa del agente humidicante, se disponen espaciadores entre las bras para evitar la adhesin entre s de dichas bras huecas.
40

24. Procedimiento segn una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, dicho procedimiento comprende el hilado de las bras huecas, la impregnacin de las bras huecas con un agente humidicante, formacin de un haz de bras huecas con espaciadores introducidos entre ellas para evitar la adhesin entre s de dichas bras huecas, insercin del haz de bras huecas en un mdulo de aparato para hemodilisis, rellenado de la caja del mdulo para formar el mdulo de hemodilisis, eliminacin por lavado del agente humidicante y posterior esterilizacin. 25. Procedimiento segn la reivindicacin 24, en el que el agente humidicante es la glicerina, y las bras huecas se impregnan con una solucin acuosa que contiene glicerina en una concentracin del 50% en peso o ms.

45

50

55

26. Procedimiento segn una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en el que se introducen hilos espaciadores respectivos alrededor de los grupos respectivos, estando impregnadas cada una o dos bras huecas con una solucin acuosa de agente humidicante, para dar lugar a los elementos unitarios respectivos de bra hueca, otros hilos espaciadores respectivos se enrollan en hlice alrededor de grupos respectivos de cuatro o ms de los citados elementos de unidades de bra hueca para formar ensamblajes respectivos de los elementos de unidades de bra hueca, a continuacin, se juntan cinco o ms ensamblajes de elementos de unidades de bra hueca para formar un haz de membranas de bra hueca para la insercin en una caja de hemodilisis.

60

65

17