ÍNDICE

I – INTRODUÇÃO........................................................................................................1

1.1. Objectivos...............................................................................................................1

II – A DIFERENCIAÇÃO CELULAR.........................................................................2

2.1. Conceito..................................................................................................................2

2.1.1. Estágios da Diferenciação Celular.......................................................................2

2.2. Causas da diferenciação celular, intrínsecas e extrínsecas.....................................3

2.2.1. Mecanismos Apoptóticos.....................................................................................4

Figura nº01: Etapas do processo de Apoptose...............................................................5

2.2.2. Via Extrínseca......................................................................................................5

2.2.3. Via Intrínseca.......................................................................................................6

Figura nº02: Apoptose intrínseca e extrínseca...............................................................9

2.2.6. Causas da Apoptose.............................................................................................9

2.3. Importância diferenciação celular.........................................................................10

2.3.1. A importância da diferenciação celular para os seres vivos..............................11

2.3.2. A importância do processo de diferenciação.....................................................11

2.3.3. A importância do processo de diferenciação celular durante o desenvolvimento

embrionário..................................................................................................................11

2.3.4. A importância do estudo do crescimento e diferenciação celular.....................11

2.3.5. A importância do estudo das células..................................................................11

2.3.6. A importância das células para os seres humanos.............................................11

III – CONCLUSÃO.....................................................................................................12

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS........................................................................13
I – INTRODUÇÃO

Neste trabalho iremos de falar sobre a diferenciação celular. Apesar de muitos estudos,
ainda sabemos muito pouco acerca das células e de suas incríveis propriedades. No
entanto, já temos uma boa ideia de como alguns processos ocorrem, como
a diferenciação celular.

A palavra-chave para compreendermos o processo de diferenciação celular é inibição

gênica. As células, apesar de terem o mesmo código genético, têm a capacidade de
desligar ou ligar determinados grupos de genes, especializando-se em funções distintas.

Isso ocorre com as chamadas células-tronco, que são indiferenciadas. Por essa razão,
elas são comumente utilizadas em pesquisas científicas, já que permitem o estudo da
formação de muitas estruturas e podem, no futuro, ser a resposta para a cura de muitas
doenças.

1.1. Objectivos

Geral:

 Compreender sobre a diferenciação celular.

Específicos:

 Dar o conceito da diferenciação celular;

 Dar a conhecer a importância diferenciação celular;
 Da a conhecer a causas da diferenciação celular, intrínsecas e extrínsecas;
 Analisar etapas do trabalho.
II – A DIFERENCIAÇÃO CELULAR.

2.1. Conceito

Na biologia do desenvolvimento, diferenciação é o processo no qual as células vivas se

"especializam", gerando uma diversidade celular capaz de realizar determinadas
funções.Estas células diferenciadas podem atuar isoladamente como os gametas e as
células sexuais dos organismos menores, como as bactérias. Ou podem agrupar-se
em tecidos diferenciados, como o tecido ósseo e o muscular. Apesar de diferenciadas,
as células mantêm o mesmo código genético da primeira célula (zigoto). A diferença
está na ativação e inibição de grupos específicos de genes que determinarão a função de
cada célula.

Esta especialização acarreta não só alterações da função, mas também da estrutura das
células.

Este "agrupamento" foi realizado ao longo do processo evolutivo. A seguir,

os metazoários "agruparam" diversos tecidos para formar órgãos diferenciados como
o estômago, os órgãos sexuais etc. Estes, por sua vez, podem estar agrupados
em aparelhos ou sistemas que, em conjunto, realizam determinada função vital, como é
o caso do sistema digestivo.

O processo inverso também pode ocorrer. Células já especializadas, por algum motivo,
podem perder a sua função, assumindo um estado de crescimento exagerado. Esse
processo é denominado desdiferenciação e é o que ocasiona o surgimento
de neoplasias.

2.1.1. Estágios da Diferenciação Celular

As mudanças que ocorrem na célula não são imediatas, mas são precedidas pelo
processo de compromisso celular, na qual a célula possui um destino determinado e
passará por grandes alterações. Assim, mesmo que uma célula ou tecido não sejam
diferentes fenotipicamente das outras células ou tecidos que estão em estado de não
comprometimento, o seu destino de desenvolvimento já está restrito.

O processo de compromisso celular pode ser dividido em dois estágios (Harrison 1933;
Slack 1991). O primeiro é uma fase instável chamado de especificação. O destino da
célula ou tecido é considerado especificado quando este é capaz de se diferenciar
autonomamente em ambiente neutro (o ambiente é neutro em relação à via de
desenvolvimento), como uma placa de Petri ou um tubo de ensaio. E ainda nesse
estágio, o compromisso pode ser revertido. O segundo estágio de compromisso é
a determinação. Uma célula ou tecido pode ser chamada de determinada quando é capaz
de se diferenciar autonomamente mesmo quando é colocado em outra região do
embrião. Se for capaz de diferenciar de acordo com o destino original, mesmo sob essas
circunstâncias, pode-se assumir que o compromisso é irreversível.

2.2. Causas da diferenciação celular, intrínsecas e extrínsecas

A morte celular programada ou apoptose celular (do grego apoptosis, de apo - “de,

desde” - e ptosis - “queda” -, numa referência à queda das folhas das árvores) é
imprescindível para o desenvolvimento dos animais. Nos tecidos de um ser humano
saudável, a cada dia, bilhões de células (de um total de aproximadamente 37 trilhões e
200 bilhões de células) ativam um programa de morte intracelular, por mecanismos
celulares complexos e variados. Esse processo mata as próprias células que o iniciam,
ocorrendo de maneira controlada e ordenada - processo conhecido como morte celular
programada. Nos anos de 1970, foi proposta a ideia de que existia um programa de
morte embutido nas células animais. Tal proposta teve aceitação geral após 20 anos e
dependeu de estudos genéticos que identificaram os primeiros genes envolvidos na
morte celular programada - estudos realizados no nematodo Caenorhabditis elegans.

Em geral, a morte celular em animais ocorre por apoptose, sendo um dentre vários
mecanismos de controle celular. Após modificações morfológicas características –
como condensação e encolhimento, colapso do citoesqueleto, dissolução do envelope
nuclear e fragmentação da cromatina –, células morrem por apoptose. Como a superfície
da célula ou de seus pedaços – corpos apoptóticos – são alterados, os macrófagos
rapidamente fagocitam tais estruturas. Entre as funções da apoptose, destaca-se a
eliminação de células desnecessárias (ex.: degradação das membranas interdigitais) e/ou
defeituosas.

Nem todas as células morrem por apoptose; portanto, o processo de apoptose não é
sinônimo de morte celular. A morte celular pode ocorrer de várias maneiras, e uma
delas é a apoptose, que é uma morte programada, também tratada como suicídio celular.
Outra maneira muito frequente de morte celular é a necrose. Esta é uma morte acidental
de células animais – processo chamado de necrose celular, desencadeada após trauma,
falta de suprimento sanguíneo, injúria aguda, dentre outras. As células necrosadas se
expandem e sofrem lise, espalhando, assim, seu conteúdo nas vizinhas e acarretando
uma resposta inflamatória, diferentemente da apoptose.

Processos fisiológicos e morfológicos similares à apoptose animal também ocorrem em

plantas, durante o desenvolvimento (nas células do xilema) e na senescência de folhas e
flores, bem como em interações com patógenos e parasitas e sob estresse ambiental,
mas nas plantas não há fagocitose (o vacúolo em geral cumpre tal função) e nem
caspases (proteínas exclusivas dos animais, explicadas a seguir nos Mecanismos
Apoptóticos), e ainda não há consenso se os processos genéticos são os mesmos, já que
os genes causadores podem ser outros; os genes se conservaram dos nematódeos aos
humanos, entre os animais, mas parecem diferentes nos vegetais, que só produzem
proteases distintas das caspases. Processos fisiológicos similares à apoptose animal
ainda acontecem em organismos unicelulares, incluindo leveduras e bactérias.

2.2.1. Mecanismos Apoptóticos

Os mecanismos da apoptose são extremamente complexos e sofisticados, envolvendo

cascatas de eventos moleculares dependentes de energia. Há duas principais vias de
sinalização da apoptose: a via extrínseca (ou via dos receptores de morte celular) e
a via intrínseca (ou via da mitocôndria), e evidências recentes apontam que essas duas
vias estão ligadas e que moléculas de uma delas podem influenciar na outra. Outra via
mais recentemente descrita é a via perforina-granzima, que envolve células
T citotóxicas. As vias de sinalização desencadeiam, então, a via de execução. Para
melhor entender essas vias, algumas características bioquímicas da apoptose devem ser
esclarecidas.

Células em apoptose exibem muitas modificações bioquímicas, como clivagem de

proteínas, degradação do DNA e reconhecimento fagocítico, por exemplo. Um dos
principais conjuntos proteicos responsável pela apoptose é composto por caspases , que
são proteases que têm uma cisteína em seu sítio ativo e clivam suas proteínas-alvo em
ácidos aspárticos específicos, por isso têm esse nome (c para cisteína e asp para
ácido aspártico).
As caspases são sintetizadas com precursores inativos, ou procaspases, que são ativadas
por clivagem proteolítica. Algumas procaspases podem se agregar e autoativar. Uma
vez ativadas, as caspases podem ativar outras procaspases, de forma que essa cascata
proteolítica amplifica a via de sinalização da apoptose e leva a uma rápida morte
celular. Uma vez que as caspases são inicialmente ativadas, o processo de morte celular
programada parece se tornar irreversível.

As procaspases que atuam no início da cascata proteolítica são as iniciadoras (caspase-

2,-8,-9,-10), que quando ativadas, clivam e ativam as executoras (caspase-3,-6,-7) e
outras proteínas-alvo na célula. As caspases executoras atuam, por exemplo, na
clivagem de lâminas nucleares, um processo irreversível. Ademais, essas
proteínas ativam, de maneira indireta, endonucleases, que digerem o DNA no núcleo da
célula. Outros alvos são os componentes do citoesqueleto e proteínas de adesão célula-
célula.  A cascata de caspases é um processo irreversível, destrutivo, autoamplificador e
que apresenta duas vias principais de sinalização: via extrínseca e intrínseca, mas
também pode ser ativada pela via perforina-granzima.

Figura nº01: Etapas do processo de Apoptose

Fonte: https://pt.wikipedia.org/wiki/Ficheiro:Apoptosis-blank.png

2.2.2. Via Extrínseca

O mecanismo da via extrínseca consiste na indução externa por associação de outra
célula àquela que sofrerá apoptose. Essa interação ocorre por meio de receptores
localizados na membrana celular e proteínas sinalizadoras (ou ligantes). Tais receptores
são homotrímeros pertencentes à superfamília dos receptores de necrose tumoral
(rTNF). Eles são compostos por um domínio extracelular rico em cisteína, que se
associa ao ligante; um domínio transmembrana; e um "domínio de morte" intracelular,
que tem o papel crucial de transmitir a sinalização de morte para as vias intracelulares.
Os ligantes referidos também são homotrímeros e pertencentes à família TNF de
proteínas sinalizadoras.

Um exemplo que ilustra esse mecanismo é a ativação de FasR pelo seu ligante FasL
(similar também ao modelo TNF-α/TNFR1), que estimula os domínios de morte a
recrutar proteínas adaptadoras intracelulares (FADD, no caso da ligação Fas, e TRADD
no caso da ligação TNF) que, uma vez recrutadas, reúnem procaspases iniciadoras
(procaspase-8, no caso da ligação Fas), formando o complexo de sinalização indutor de
morte (DISC, death-inducing signaling complex). A partir desse complexo, os domínios
“pro” das procaspases iniciadoras são clivados e essas proteínas, então, são dimerizadas,
tornando-se ativas. Após esse processo, as caspases iniciadoras podem ativar as
procaspases executoras ao clivar o domínio “pro” destas. A célula pode acionar ainda
mecanismos intrínsecos a fim de amplificar a cascata de caspases e, assim, tornar a
apoptose mais efetiva.

Algumas células apresentam maneiras de inibição e controle da via extrínseca. Ela pode
ser inibida pela proteína c-FLIP, que se liga ao FADD e à caspase-8, intativando-as e
impedindo que a cascata siga para a via de execução. Outra proteína, chamada Toso,
também bloqueia a apoptose induzida por Fas em células T ao inibir a caspase-8.

2.2.3. Via Intrínseca

As vias intrínsecas de sinalização do apoptose envolvem diversos estímulos que

produzem sinais intracelulares iniciados na mitocôndria que irão agir diretamente em
alvos na célula. Esses estímulos podem ser separados em duas principais categorias:
sinais positivos e sinais negativos. Sinais negativos são aqueles que estão relacionados
com a perda da supressão do apoptose e subsequente ativação deste processo, como a
ausência de certos fatores de crescimento, hormônios ou citocinas. Os sinais positivos
são aqueles que induzem a apoptose, como radiação, toxinas, hipóxia, infecções virais,
radicais livres, erros no material genético, etc.

Todos esses estímulos causam mudanças na membrana interna da mitocôndria,

resultando na transição da permeabilidade mitocondrial (MPT - mitochondrial
permeability transition) pela formação de um poro que leva à perda do potencial de
transmembrana da mitocôndria e liberação de dois principais grupos de proteínas pro-
apoptóticas intermembranais no citosol.

O primeiro grupo consiste de citocromo c, Smac/DIABLO e a protease HtrA2/Omi.

Essas proteínas ativam as vias dependentes de caspases: o citocromo c se liga à e ativa
Apaf-1 e a procaspase-9, formando um complexo chamado apoptossomo, que resulta
na ativação da caspase-9; já as outras duas promovem a apoptose ao inibir a atividade
de inibidores de proteínas da apoptose (IAP - Inhibitors of apoptosis proteins).

O segundo grupo de proteínas proapoptóticas AIF, endonuclease G, e CAD, são

liberadas pela mitocôndria durante a apoptose somente após o processo se tornar
irreversível (ou seja, quando a célula já está fadada a morrer) e estão relacionadas com
processos de gramentação e condensação da cromatina.

Essa via é regulada pelas proteínas da família Bcl2 (extremamente conservada ao longo
do caminho evolutivo humano), que a controla rigidamente para evitar que o processo
apoptótico se inicie por acaso e o organismo perca uma célula saudável. As proteínas da
família Bcl-2 controlam a permeabilidade da membrana mitocondrial e é composta por
duas subfamílias: as proapoptóticas (que inclui Bcl-10, Bax, Bak, Bid, Bad, Bim, Bik e
Blke) as antiapoptóticas (que inclui Bcl-2, Bcl-x, Bcl-XL, Bcl-XS, Bcl-w e BAG). A
primeira subfamília é responsável por estimular o processo apoptótico permitindo a
saída mais fácil do citocromo c para o citoplasma, além de outras proteínas
mitocondriais intermembranares. Já a segunda família tem ação contrária, impedindo
que as proteínas intermembranares sejam expulsas para o citosol.

O balanço entre as duas subfamílias proteicas é crucial para que o processo de apoptose
não se inicie ao acaso, já que elas têm a capacidade de se auto-anular, interagindo entre
elas mesmas, formando heterodímeros (proapoptótica + antiapoptótica = inatividade).

As proapoptóticas são subdivididas em duas subfamílias (BH123 e BH3-apenas). As

proteínas BH3-apenas, sendo a maior subfamília da família Bcl2, são responsáveis pela
inibição das antiapoptóticas e, algumas vezes, pela polimerização das Bak e Bax
(proteínas proapoptóticas). São elas as primeiras proteínas ativadas com o sinal
apoptótico, sendo que proporcionam a ativação e inativação das outras proteínas, de
acordo com a necessidade celular de vida ou de morte. Elas, também, são responsáveis
por fazer a conexão entre o sinal apoptótico e a via intrínseca do apoptose celular. No
caso, por exemplo, de dano irreparável no DNA, o gene p53 (gene supressor de tumor
codificador de uma proteína de 53kDa) produz uma proteína que se acumula e ativa as
BH3-apenas Puma e Noxa, que disparam a via intrínseca da apoptose, impedindo a
propagação do erro no material genético

Além disso, as BH3-apenas são as responsáveis por ligar o processo extrínseco com o
intrínseco, já que, em alguns casos, o processo apoptótico extrínseco recruta o intrínseco
para potencializar a cascata de ativação das caspases. A BH3-apenas responsável por
esse link é a Bid.

Com a ativação dos receptores apoptóticos da superfície da membrana plasmática,

ocorre a ativação da caspase 8 (caspase iniciadora), ela cliva a BH3-apenas Bid que
adquire a forma tBid; esta forma vai em direção à membrana externa da mitocôndria e
passa a realizar a inativação de proteínas Bcl2 antiapoptóticas, permitindo a
oligomerização das proteínas BH123 e a consequente liberação do citocromo C para o
citosol.

Quando, então, estímulos proapoptóticos são recebidos, as BH3-apenas estimulam as

proteínas BH123 a formarem conglomerados proteicos na membrana externa da
mitocôndria, permitindo a saída do citocromo C. As duas principais proteínas da
subfamília BH123 são a Bax e Bak. Enquanto, na maior parte do tempo, a Bax fica
dispersa no citosol e só se insere na membrana mitocondrial em casos de disparo
apoptótico, a Bak está continuamente inserida nessa membrana (na face citosólica), de
forma que, com o sinal, precisa apenas polimerizar-se e formar os poros para a
passagem do citocromo. Algumas vezes, as Bak e Bax têm sua polimerização catalisada
pelas BH3-apenas.

Já as antiapoptóticas (Bcl2 e Bcl-XL) estão localizadas na superfície citosólica da

membrana mitocondrial externa e garantem a integridade da membrana, impedindo a
formação de poros. Elas realizam sua função a partir da inativação de proteínas
proapoptóticas, tanto na membrana mitocondrial, quanto no citosol. Assim, ao inativar
as BH123, elas impedem a formação de poros e a saída do citocromo C, impedindo,
consequentemente, o início da cascata apoptótica de ativação das caspases.

Não são apenas as proteínas Bcl2 que são responsáveis pela regulação intracelular do
apoptose, sendo que proteínas inibidoras de apoptose (IAPs) também desempenham
papel crucial nesse mecanismo.

Figura nº02: Apoptose intrínseca e extrínseca

Fonte: https://pt.wikipedia.org/wiki/Apoptose

2.2.6. Causas da Apoptose

Apoptose por Estímulos Fisiológicos

A apoptose é um mecanismo útil para manter o equilíbrio interno dos organismos

multicelulares e pode ocorrer fisiologicamente em humanos em alguns casos, como:

No desenvolvimento embrionário, várias estruturas do feto (como o ducto tireoglosso

e a notocorda) sofrem involução ao longo do período gestacional. Esta involução deve-
se à morte programada das células que compõem estas estruturas.
Em casos de corte no suprimento de hormônios estimulatórios. Ocorre
fisiologicamente durante a menopausa, período no qual os tecidos endometrial e
mamário sofrem atrofia devido à queda nos níveis séricos dos hormônios sexuais
femininos. Caso o estímulo hormonal não seja retomado, a atrofia não será reversível e
as células destes tecidos entrarão em apoptose.

 Renovação de células lábeis localizadas em tecidos cujas células se renovam

constantemente. Este é o caso do epitélio que reveste a pele. As células basais
multiplicam-se constantemente com o objetivo de substituir as células
envelhecidas que estão nos extratos apicais do tecido. As células mais velhas,
por sua vez, sofrem apoptose para que o número celular no tecido continue
constante.
 Apoptose estimulada pelo linfócito T citotóxico. Nestes casos a apoptose
ocorre quando uma célula do organismo é infectada por um vírus e passa a
apresentar antígenos dele em sua membrana (via complexo de
histocompatibilidade tipo 1, ou MHC-1). As células T citotóxicas reconhecerão
este antígeno e induzirão a apoptose na célula infectada, sendo este processo
muito importante na eliminação de vírus do organismo e também na geração de
sintomas em várias patologias.
 Após uma resposta imunológica do indivíduo a um agente biológico, é
preciso que haja eliminação da superpopulação de leucócitos que foram usados
na defesa do organismo. O mecanismo para essa eliminação é a apoptose.
 Nas células fibrosas que darão origem ao cristalino. Essas células sofrerão
apoptose nuclear (apenas o núcleo é destruído), enquanto o citoplasma
permanece intacto.
 Apoptose por Causas Patológicas
 Indução à apoptose por lesão do material genético celular, que pode ser
causada por estímulos radioativos, químicos ou virais. Quando a lesão causada
ao DNA é maior que a capacidade da célula de revertê-la, é mais seguro para o
organismo que o programa de morte celular seja ativado, já que a multiplicação
de uma célula mutante pode dar origem a neoplasias.

Lesão por isquemia ou hipóxia moderadas podem levar as células de determinado

tecido, tanto à necrose, quanto à apoptose. Muitos estímulos à morte celular por necrose
também desencadeiam morte celular por apoptose.
2.3. Importância diferenciação celular

Células são as unidades estruturais e funcionais que constituem todos os seres vivos. Os
únicos seres vivos que não possuem células são os vírus. Todas as células possuem
membrana plasmática, citoplasma e material genético. As células são as unidades
estruturais e funcionais dos seres vivos.

2.3.1. A importância da diferenciação celular para os seres vivos

No processo de diferenciação celular que são estabelecidas as "funções" de cada célula.

Esse processo permite que haja, ao acaso, mutações boas ou ruins. Sendo boas, permite
o desenvolvimento dos seres vivos (como resistência, por exemplo). Cada órgão possui
possui uma peculiaridade.

2.3.2. A importância do processo de diferenciação

Resposta. A diferenciação é essencial para a formação de seres mais complexos como

nós seres humanos. A diferenciação é quando uma célula originária do indivíduo, que
tem o mesmo DNA, se especializa em alguma função, por exemplo o tecido ósseo,
apresenta uma maior resistência a choques mecânicos (não é flexível).

2.3.3. A importância do processo de diferenciação celular durante o

desenvolvimento embrionário

O processo de diferenciação celular é importantíssimo para a constituição do embrião

humano em todas suas particularidades. As "células-tronco" tem potencial para tornar-
se quaisquer outras células, suas especializações, portanto, são fundamentais para a
composição corporal.

2.3.4. A importância do estudo do crescimento e diferenciação celular

e diferenciação celular são processos essenciais para os seres vivos. Responsável pela

formação do conjunto de células que compõe os indivíduos. Especialização morfológica
e funcional que permite o desenvolvimento do organismo como um todo integrado.

2.3.5. A importância do estudo das células

O estudo das células pode nos garantir, em alguns anos, vidas mais longas e melhores,
com tratamentos eficientes para problemas e doenças que, até o momento, são grandes
desafios para a ciência.

2.3.6. A importância das células para os seres humanos

As células do corpo humano são estruturas complexas que mantêm informações

metabólicas e genéticas necessárias para o pleno funcionamento do organismo.
Definidas como as menores unidades funcionais, atuam em conjunto, mas cada uma
possui papel específico na produção de energia, nutrição e reprodução.

III – CONCLUSÃO

Chegamos a concluir que, a diferenciação celular é um conjunto de processos que

transformam e especializam as células embrionárias. Devido estas transformações, a
morfologia e fisiologia são definidas, o que as tornam capazes de realizar funções
específicas.

A diferenciação celular é um processo normal pelo qual uma célula menos especializada
se desenvolve ou amadurece para possuir uma forma e função mais distintas.

As células do organismo, seja ela uma célula muscular, neurônios, glóbulos vermelhos
ou qualquer outro tipo, vieram de células tronco durante o desenvolvimento
embrionário.

Além de ser crítica para o desenvolvimento embrionário, a diferenciação celular

também desempenha um papel na função de muitos organismos, especialmente
mamíferos complexos, ao longo de suas vidas.

Com exceção dos glóbulos vermelhos do sangue que não possuem núcleo, cada célula
de um organismo contem o mesmo DNA exato. Este é o conjunto de informações
genéticas para construção de todo o organismo.

Dentro do DNA há os seguimentos que são denominados genes. Estes produzem

proteínas específicas, que dão a morfologia e fisiologia às células, ou seja, são
produzidas a partir de diferentes genes e proteínas, por isso, as mesmas possuem
habilidades muitos distintas.
Quando uma célula está usando ativamente determinados genes é dito que está
acontecendo à expressão gênica. Se um gene está sendo expresso, ele está ativo. Se um
gene não está sendo expresso, ele está inativo.

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