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Monitoramento de partculas em suspenso no ar: satisfazendo as mudanas de demandas nos regulamentos e mtodos
Autor: Joe Gecsey, Hach Grants Pass, Oregon, USA Contato: sbcc@sbcc.com.br

Joe Gecsey

Resumo
Atualmente, quando o usurio precisa obter dados precisos sobre o nmero de partculas em suspenso no ar em vrios ambientes controlados, depara-se com o desafio de ter que lidar com vrias normas internacionais e guias das agncias regulatrias, bem como ter que executar amostras de partculas em suspenso no ar de forma consistente e passvel de reproduo. Embora haja discordncias sobre a validade estatstica na amostragem de pequenos nmeros de eventos independentes - e essas discordncias sejam discutidas dentro das normas internacionais de classificao - frequentemente surgem eventos nos quais as tcnicas convencionais de amostragem podem ser empregadas segundo a metodologia convencional. Este artigo discute a reviso atual e mudanas propostas para a ISO 14644-1, norma para classificao de salas ou zonas limpas, e os guias para reas asspticas das agncias regulatrias EMEA (europeia) e FDA (americana) que sugerem vrios mtodos para a execuo prtica dos protocolos de amostragem em vrias indstrias. discutida a acelerao potencial da amostragem para classificao atravs do uso de AMOSTRAGEM SEQUENCIAL ( Anexo F, ISO 14644-1). Os desafios inerentes amostragem sob altas vazes so examinados, focando a obteno de consistncia nos resultados, com vistas aos recentes documentos de calibrao do ISO 21501-4 e do IEST RP-14 e atravs da aplicao prtica de tcnicas de amostragem no ponto de amostra.

Monitoramento de partculas no ar
As normas internacionais para o monitoramento de partculas em suspenso no ar so usadas por todas as indstrias que utilizam salas limpas ou reas limpas. Algumas metodologias de amostragem de partculas em suspenso no ar so empregadas nestes ambientes controlados para assegurar a qualidade do produto manufaturado ou o sucesso do processo que est sendo conduzido neste ambiente crtico ou controlado. Muitas variveis podem afetar o sucesso das operaes nessas reas, mas as concentraes de partculas no ar so frequentemente um elemento significativo no controle de risco, ou, ao mesmo tempo, a razo do sucesso para a operao controlada. A norma inicial para salas limpas nos Estados Unidos, conhecido como Federal Standard 209E, teve um impacto global por muitos anos, mas foi oficialmente substitudo em 1999 por uma nova norma internacional, a ISO 14644-1. Entretanto, a Federal Standard 209E deixou um legado de tcnicas de amostragem e de volume de amostras que perduram ainda hoje em muitas aplicaes, tais como o foco nos volumes de amostras de 1 p cbico, tempos de amostra de 1 minuto de durao e a designao de reas como Classe 100, Classe 10000, etc. Embora alguns desses mtodos ainda sejam apropriados hoje, devemos levar em considerao algumas das mudanas em normas, guias regulatrias e prticas recomendadas que ocorreram desde 1999. Al-

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gumas destas esto relacionadas a tcnicas especficas utilizadas na classificao de uma sala [ISO 14644-1, EU GMP Anexo 1], enquanto outras buscam obter maior consistncia nas amostragens obtidas em campo por vrios contadores de partculas, atravs de tcnicas de calibrao in loco [ISO 21501-4, IEST RP-14]. conseqentes riscos financeiros), pois um medicamento injetvel pode atingir nveis inaceitveis de contaminantes devido exposio aos contaminantes do ar durante seu processamento. Normalmente, o envase representa a etapa mais crtica durante o processo assptico e consequentemente, os maiores desafios de classificao e monitoramento de partculas em suspenso no ar; este artigo cobrir a discusso sobre classificao e monitoramento em geral e proporcionar tambm uma discusso mais detalhada das exigncias atuais de amostragem em envase asspUm dos principais fatores na escolha dos mtodos corretos, norma ou guia para uma aplicao a compreenso de que um mtodo de amostragem voltado tanto para a) proporcionar uma classificao formal de uma sala por um determinado tempo b) proporcionar o monitoramento contnuo de um processo ou procedimento para avaliao do risco de que os contaminantes areos possam provocar o fracasso ou adulterao daquele processo ou procedimento. Classificaes formais executadas de acordo com a antiga Federal Standard 209E ou com a atual ISO 14644-1 acontecem dentro de intervalos de 6 a 12 meses e proporcionam um retrato detalhado da rea, baseado em mtodos estatsticos, para certificar que a rea atende aos requisitos iniciais necessrios para que o processo acontea na rea ou zona. Os modelos estatsticos so utilizados aqui porque a amostragem de partculas do ar efetuada segundo uma metodologia de amostragem representativa ou seja, apenas uma pequena poro do volume total de ar circulado na sala ou zona avaliada e a preocupao que esta amostra represente a concentrao total de potenciais partculas em suspenso no ar. Entretanto, comum haver a necessidade de se verificar continuamente se a rea ou zona est sob controle ao longo de todo o processo. Esta necessidade frequentemente exige diferentes mtodos e nveis de alarme para que se entenda e se controlem os riscos de uma operao. As indstrias farmacuticas e biotecnolgicas tm um interesse nico e importante em controlar o risco durante os processos asspticos usados no processamento de produtos estreis, devido aos riscos sade (e os c) Distribuio de pontos de amostragem: Preferencialmente, os pontos de amostragem so espalhados pela sala de forma regular, mas pode ter que ser alterada de acordo com o desenho da sala e posicionamento de equipamentos. d) Volume mnimo e tempo de amostragem: Com a inteno de fazer cada amostra do ar ser estatisticamente representativa da qualidade do ar naquele ponto, h uma exigncia de um tempo mnimo de amostragem a) Frequncia: se a rea ou zona tiver que ser classificada como Classe ISO de 1 a 5, ento a classificao deve ser repetida num intervalo de 6 meses. Se for da Classe ISO de 6 a 9, ento a frequncia a cada 12 meses. b) rea fsica em metros quadrados: A rea da superfcie deve ser determinada para que se calcule o nmero mnimo de pontos de amostra. A classificao baseada nos seguintes pontos chave: tico.

Classificao versus Monitoramento

Classificao iSo 14644-1,-2

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de um minuto em cada ponto e a exigncia de que o volume mnimo de amostragem calculada deva ser obtido. Usualmente, amostras colhidas em funo do perodo mnimo de 1 minuto tambm atendem ao critrio de volume mnimo, mas isto tambm depende da vazo do instrumento e da Classe ISO almejada pelo exerccio de classificao. Cabe observar que a ISO 14644-1 no define nenhuma vazo especfica, mnima ou mxima do prprio instrumento. Em Repouso Grau Em Operao

Guias de classificao e monitoramento do FDA e EMEA


Para aplicao especfica em reas asspticas de processamento, as agncias regulatrias oferecem documentos como guias. Esses documentos focam vrios aspectos do esforo de processamento, incluindo contagens especficas de partculas em reas chave de manufatura e em reas de suporte. O guia do FDA atrela rea crtica a classificao ISO classe 5 e rea controlada a classificao ISO Classe 7 ou 8. A contagem de partculas com tamanhos de 0,5 micrometros ou maiores durante os processos requerida pelo FDA. Entretanto, nenhum mtodo de mo-

Nmero mximo permitido de partculas por m igual a ou maior que 0.5 m 0.5 m 20 29 2 900 0.5 m 3 520 352 000 3 520 000 0.5 m 20 2 900 29 000 3 520 3 520 352 000 3 520 000

A B C D

nitoramento especfico, vazo do amostrador ou o mtodo de classificao especificado pelo FDA, somente se refere ao uso da metodologia da ISO 14644-1 no seu texto de designaes de Classe ISO. O Anexo 1 europeu indica limites mais especficos para a contagem de partculas nas reas crticas e

29 000 no definido no definido

Tabela de Limites de Contagem de Partculas por metro cbico [Anexo 1 GMP EU]

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controladas, designadas como Graus A, B, C e D e tambm exige a contagem de partculas com tamanhos de 0,5 micrometros ou maiores e de 5,0 micrometros ou maiores. Particularmente, o Anexo 1 indica uma classificao para essas reas baseado na ISO 14644-1, exceto para as reas de Grau A. A classificao das reas de Grau A segue a ISO 14644-1 para estabelecer o nmero mnimo de pontos, mas exige um volume mnimo de amostragem mais extenso, com 1 metro cbico em cada ponto de amostragem. Embora o propsito para esse volume maior no seja explicitamente declarado, pode-se entender que as autoridades da EU sentiram que um volume maior nessas reas chave para produtos estreis, daria suporte estatstico mais convincente na determinao da qualidade do ar, principalmente pela quantidade extremamente baixa de partculas com dimenso de 5,0 micrometros ou maiores. No h especificao dentro do Anexo 1 [Sees 8 a 20] respeito do volume de amostragem ou das vazes exigidas durante o processo de monitoramento; apenas que o monitoramento contnuo de partculas do ar deve ser aplicado durante o ajuste dos equipamentos (setup) e o envase de produtos estreis. Embora as empresas sejam livres para estabelecer esquemas de classificao mais rigorosos, a atual ISO 14644-1 requer que as reas de ISO Classe 5 sejam reclassificadas a cada 6 meses. Essa freqncia tende a ser reajustada para 12 meses para todas as classes na prxima verso da ISO 14644-1 com provvel lanamento em meados ou fim de 2010. Especificamente, alguns modelos mais recentes, com vazes mais altas, podem ser pouco eficazes devido utilizao de bombas de baixa capacidade de suco que no toleram muita restrio na passagem de fluxo. A diminuio do dimetro do bico de entrada para reduzir a demanda na bomba, pode resultar em desempenho deficiente em termos de resoluo devido ao aumento de turbulncia ou de fortes variaes na intensidade da luz na zona de deteco. Este campo de iluminao deveria ser perfeitamente uniforme, mas uma pequena variao ocorre normalmente nos projetos atuais de laser didico. O problema com a uniformidade tica pode ser agravado pela ampliao do bocal de entrada com objetivo de obter uma reduo na perda de carga, de maneira a se ajustar a vazo desejada a um determinado tipo/modelo de bomba de vcuo. Modelos de contadores de partculas podem ter Tambm na prxima reviso da ISO 14644-1, a nova norma ISO 21501-4 para calibrao dos contadores de partculas em suspenso no ar dever ser mencionada. Esta nova norma de calibrao de instrumentos baseada na antiga norma japonesa JIS 9921 que foi frequentemente aplicada para controlar o desempenho de um instrumento durante o processo de manufatura; a ISO 21501-4, torna mais rigorosos os mtodos de calibrao que ocorrem ao longo da vida til do instrumento. A invazes maiores e ainda assim estar de acordo com os ensaios do ISO 21501-4 quando bem desenvolvidos, embora alguns fornecedores escolham no fazer todos os ensaios especialmente resoluo de campo, para evitar expor as fraquezas de seu desenho. Em muitos casos, um modelo de menor vazo: de 28.3 lpm [1cfm] ou 50 lpm [1.77cfm] pode proporcionar uma soluo mais robusta para os desafios das contagens de partculas atuais enquanto assegura a adequao nova norma de Bocal de entrada/sada Pequeno Boa uniformidade tica Baixa turbulncia Bocal de entrada/sada Grande Uniformidade tica pobre Maior turbulncia teno a de proporcionar maior consistncia entre os dados de um grupo de instrumentos em uma rea, alm da consistncia no desempenho de um nico instrumento ano aps ano. Os ensaios podem evidenciar algumas deficincias no desempenho de projeto do instrumento, devido ao envelhecimento ou a degradao de seus componentes.

o impacto dos mtodos iSo e RP para a calibrao de instrumentos

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calibrao ISO 21501-4. Pode ser desafiador encontrar suporte global de campo para a ISO 21501-4 de todos os fornecedores mas, quando est disponvel, a exatido e a repetitibilidade da amostragem do ar de um instrumento calibrado de acordo com o ISO 21501-4 dar segurana de que o controle da concentrao de partculas em suspenso no ar de seu ambiente realmente conhecido. Suporte adicional para essa nova e mais abrangente norma de calibrao em campo vem da organizao do IEST nos USA, onde a recomendao RP-14 ser disponibilizada em breve como apoio norma ISO 215014. A RP-14 fornece informaes adicionais e instrues aos tcnicos que precisaro executar uma calibrao do contador de partculas de acordo com o ISO 21501-4.

1 cfm, isto significaria um tempo mnimo de amostra (t) de 24,3 minutos. Usando a Tabela F.1 e t = 24,3:
Contagem Observada 0 1 2 3 Frao de Tempo 0,1922 0,2407 0,2893 etc. Tempo (em minutos) 4,68 5,85 7,03 Tempo (em minutos) 4 min, 41 sec 5 min, 51 sec 7 min, 2 sec

Desta forma, se nenhuma contagem foi observada no canal de 5 micrometros aps 4 minutos e 41 segundos, o processo de amostragem poderia ser interrompido e o ponto da amostra declarado como tendo passado pelo limite de 5 micrometros da ISO Classe 5. Ou se a contagem (1) foi gravada, e ento mais nenhuma contagem foi gravada dentro de 5,85 minutos, novamente voc pode gravar uma PASSAGEM. Para uma vazo de 1,77 cfm [50 lpm], o quadro mostraria estes tempos para t = 24.3/ 1,77= 13,73 minutos:

Uso do mtodo sequencial de amostragem do iSo 14644-1 Anexo F


Ao invs de adotar um volume mnimo de amostragem para conferir um nvel de confiana adequado aos seus resultados, os usurios que efetuam contagens para partculas de 5 micrometros para certificar sua sala limpa, podem usar o mtodo de Amostragem Sequencial para limitar o intervalo de tempo para o processo de amostragem. Ao ler 14644-1, Apndice F, h uma tabela de intervalos de tempo (Tabela F. 1) que estabelece que se as contagens observadas (C) so inferiores a um limite dentro de certas fraes de tempo do perodo da amostragem, ento o ponto da amostra pode ser considerado como tendo encontrado os limites da Classe. Por exemplo, se as contagens observadas ainda forem 0 aps passar a Frao de Tempo t de 0,1922, ento o ponto da amostragem estar em conformidade. O tempo t baseado no tempo necessrio para a contagem das 20 partculas, se houver precisamente aquele nmero de partculas daquele tamanho na rea de amostra para chegar ao limite de classe. Se o desejo for o de classificar uma rea em repouso de Grau B (ISO Classe 5), o limite ser 29 partculas de 5 micrometros em um metro cbico. Para reunir 20 partculas seriam necessrios 0,69 metros cbicos ou 24,3 ps cbicos. Para um contador de partculas rodando

Contagem Observada 0 1 2 3

Frao de Tempo 0,1922 0,2407 0,2893 etc.

Tempo (em minutos) 2,64 3,31 3,97

Tempo (em minutos) 2 min, 38 seg 3 min, 18 seg 3 min, 58 seg

No entanto, de forma alguma o perodo de amostra de um local pode ser de menos de 1 minuto. [ISO 146441, Anexo B 4.2.2]

Mtodos de amostragem
um bom comeo conhecer os regulamentos que afetam a amostragem e tambm saber que o instrumento aplicado pode estar de acordo com as normas internacionais de calibrao. Mas tambm til se dar conta de que h alguns mtodos prticos na montagem e no uso dos instrumentos que podem ter um efeito positivo na qualidade e consistncia de dados obtidos de contagem de partcula. Um ponto de frequente confuso a orientao para sondas em forma de funil que so fornecidas juntamente

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com a maioria das unidades. preciso colocar a sonda de forma que a abertura intercepte as linhas de fluxo na rea da amostragem. Isto significa que uma amostragem da sonda que fique numa corrente de fluxo vertical dever ter essa abertura para cima; uma amostragem da sonda em corrente de fluxo horizontal ser posicionada paralelamente com a superfcie da terra para receber melhor qualquer partcula do ar que possa ser encontrada na amostra do ar. Uma outra preocupao constante, especialmente nas Indstrias Farmacuticas e Veterinrias, quanto extenso exigida ou preferida do tubo de entrada. Embora no haja nenhuma regra estabelecida nas normas ou nos guias, a melhor conduta industrial manter a extenso do tubo a mais curta possvel; geralmente admite-se um limite mximo de 3 metros (aproximadamente 10 ps) quando h uma preocupao significativa para a medio de partculas maiores [tais como 5 micrometros ou maiores] tanto quanto para a faixa de medio mais comum de 0,5 micrometros ou maiores. Principalmente quando se usa uma unidade de vazo alta, uma grande preocupao que a exausto promovida pela coleta da amostra do ar poder distorcer o padro de fluxo encontrado nos casos de reas de ISO Classe 5. A amostra de ar dever ser expelida em algum lugar 75 litros succionados devem significar 75 litros descarregados e se os padres de fluxo de ar captados no forem considerados, correntes em redemoinho podem surgir dentro e ao redor de reas chave de alto risco. Os ambientes atuais - especialmente as operaes de envase assptico, mas tambm mini-ambientes e Quanto mais alta a vazo empregada, maior o efeito causado pela amostra de ar descarregada a ser considerado. Estudos dinmicos de fumaa (veja figuras adjacentes) podem ajudar a revelar mudanas nos padres de fluxo desejados e instruir os operadores quanto ao posicionamento ideal e o uso de contador de partcula para prevenir escoamentos indesejados. medida que a velocidade de captao (vazo) das amostras de ar aumenta, o risco de alterao no desejada dos padres de fluxo em reas crticas aumenta e talvez essa alterao possa no ser aceitvel. Paralelamente a isso, surge a necessidade de assegurar que o ar captado seja filtrado a pelo menos 0,2 micrometros, preferencialmente na mesma velocidade de captura de 100% para a faixa de 0,2 micrometros ou mais. Alguns modelos mais novos de alta vazo no admitem a restrio de fluxo causada pelos filtros absolutos e adotam a filtragem com os filtros de 95% de eficincia para partculas de 0,3 micrometros. Em algumas reas crticas esta caracterstica de filtragem com 95% de eficincia pode acabar sendo inaceitvel.

Concluses

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outros processos especializados de eletrnica e aeroespacial exigem resultados consistentes e passveis de reproduo. As novas normas de calibrao e as prticas recomendadas ajudam a garantir a funcionalidade do contador de partculas, mas preciso haver um foco significativo nos mtodos e prticas de amostragem, de forma a se obter a mais alta qualidade de dados, e tambm assegurar que a prpria obteno da amostra no comprometa o processo ou produto nas reas chave. Estudos dinmicos de fumaa podem ser muito valiosos para determinar se a combinao do fluxo de ar e atividade resulta em padres de risco de fluxo que poderia carregar contaminao para as reas crticas. O valor potencial dos contadores de partculas de alto fluxo precisa ser cuidadosamente pesado em contrapartida ao alto risco de influenciar os padres de fluxo de ar. Talvez novos procedimentos devam ser idealizados e implementados em suas instalaes aps a reviso dos estudos de fumaa, para se manter a qualidade e consistncia do ambiente do ar durante a atividade.

Referncias
1. Federal Standard 209E 2. ISO 14644-1 3. EU GMP Annex 1 4. FDA Guidance for the manufacture of Sterile Products by Aseptic Processes 5. IEST RP-14 6. ISO 21501-4 7. JIS 9921 8. Whyte, Bill, editor, Cleanroom Design, 2nd Edition,

Agradecimento
1. Uso de gerador de fumaa base de gua DI para visualizao de fluxo: Dr. Jack Menear, Jack Menear Associates, Santa Cruz,CA www.jackmenear.com