Bioquímica Reprodutor

Parte 1 – Hormonas Sexuais (HS)

Hormonas produzidas nas gónadas e seus locais de produção

A testosterona é produzida nos testículos (♂) e na glândula supra-renal (♀), e é convertida

a di-hidro-testosterona (DHT) pela próstata e genitália externa. A libertação de testosterona
sofre flutuações circadianas, sendo os seus níveis mais elevados pela manhã, reflectindo um
ritmo intrínseco do testículo.

A progesterona e o estradiol (um dos tipos de estrogénio) são produzidos

maioritariamente nos ovários (♀), sendo também produzidos pelo tecido adiposo e placenta.
Nos homens, o estradiol é obtido principalmente por conversão periférica de androgénios. Ao
contrário do ritmo relativamente constante de produção de testosterona, as hormonas
femininas sofrem variações cíclicas mensais que acompanham e regulam o ciclo menstrual.

Síntese de Hormonas Sexuais – Obtenção de Colesterol

As HS são esteróides, tendo origem no colesterol. Este composto de 27 carbonos é obtido

pelas células produtoras de HS de duas formas: por captação de LDL do plasma (endocitose
mediada por receptor), ou sintetizando localmente a partir de Acetil-CoA.

Síntese de Progestativos

Os progestativos têm 21 carbonos, e incluem a progesterona e 17α-hidroxi-progesterona.

O primeiro passo da síntese de esteróides é a conversão de colesterol a pregnenolona, um
progestativo. Assim sendo, todos os esteróides (incluindo corticóides, androgénios e
estrogénios) são derivados dos progestativos. Os progestativos são libertados sobretudo pelo
corpo amarelo (estimulado por LH), mas também pelo folículo ovárico, placenta e supra-renal.

A passagem do colesterol (27C) a pregnenolona (21C) dá-se na mitocôndria, por acção do

Citocromo P450 SCC (Side-Chain Cleavage), que como o nome indica, cliva a cadeia lateral do
colesterol, retirando-lhe 6 carbonos.

Colesterol Pregnenolona
Citocromo P450 SCC

Bioquímica Reprodutor 1
 O LH estimula a produção das Hormonas Sexuais porque aumenta a síntese de Cit-P450
SCC, e ainda aumenta a afinidade deste para o colesterol, acelerando este primeiro processo.

Como o Cit-P450 SCC está na membrana interna da mitocôndria, o colesterol tem de ser até
lá transportado, antes de ser clivado. Esta entrega do colesterol à membrana mitocondrial é o
passo limitante da síntese de testosterona, e é efectuada pela StAR.

Depois da reacção do Cit-P450 SCC, a pregnenolona pode gerar outros progestativos. Para
tal, a pregnenolona desloca-se até ao REL (Retículo Endoplasmático Liso), onde sofre a acção
da 3β-hidroxi-esteróide-desidrogenase (3β-HED) para formar progesterona, ou a acção da
17α-hidroxilase seguida da 3β-HED para originar a 17α-hidroxi-progesterona.

Pregnenolona Progesterona
3β-HE Desidrogenase

17α-hidroxilase
17α-hidroxilase

3β-HE Desidrogenase
17α-hidroxi-Pregnenolona 17α-hidroxi-Progesterona

Síntese de Androgénios

Os androgénios têm 19 carbonos e são por excelência produzidos nas células de Leydig do
testículo. Depois de captar/produzir o colesterol e transformá-lo em pregnenolona na
mitocôndria (acção da StAR e Cit-P450 SCC), a célula de Leydig usa 5 enzimas (de 3 complexos
enzimáticos) para converter essa pregnenolona em testosterona:

- 3β-HED (transforma –OH em =O), e Δ5,4-Isomerase (ligação dupla muda de anel)

- 17α-Hidroxilase (junta um –OH), e 17,20-Desmolase (retira 2 carbonos: 21C → 19C)

- 17β-HED (reacção reversível: transforma =O em –OH)

Bioquímica Reprodutor 2
 Essa conversão em testosterona pode fazer-se pela via Δ5 ou via Δ4, ambas no REL.

Pregnenolona Progesterona
Progestativos (21C)
17α-Hidroxi-Pregnenolona 17α-Hidroxi-Progesterona

DHEA Androstenediona

Androstenediol Testosterona Androgénios (19C)

Androsterona Di-Hidro-Testosterona (DHT)

Δ5 Δ4
A via de produção de testosterona mais comum no testículo é a Δ5 (Colesterol →
Pregnenolona → 17α-Hidroxi-Pregnenolona → DHEA → Androstenediol ↔ Testosterona). As
2 primeiras reacções ocorrem como esquematizado na secção dos Progestativos. As 3 reacções
seguintes ocorrem da seguinte forma:

17α-hidroxi-Pregnenolona
17,20Desmolase

DHEA

DHEA
17β-HED

3β-HED + Δ5,4 Isomerase

Androstenediol Testosterona

Bioquímica Reprodutor 3
 Para formar a DHT, é ainda necessária a acção da 5α-reductase (dependente de NADPH),
que reduz a ligação dupla do anel da testosterona. A conversão em DHT dá-se no testículo,
mas é mais significativa em tecidos periféricos como a próstata, pele e genitália externa. Para
além da função enquanto hormona, também se pode considerar a Testosterona como pró-
hormona, já que origina a DHT - uma hormona androgénica ainda mais potente e activa.

Testosterona DHT
5α-reductase

Apesar de ser a testosterona o principal composto libertado pelas células de Leydig, estas
células intersticiais do testículo libertam também pequenas quantidades dos outros
androgénios, como a androstenediona, percursor da formação extraglandular de estrogénios.
Por outro lado, a síntese de androgénios não se dá só no testículo. Na mulher, por exemplo,
esta síntese reparte-se entre a supra-renal e o ovário, pelo que os níveis de testosterona
baixam após a menopausa devido à menor actividade ovárica.

A síntese de androgénios pela supra-renal é semelhante à síntese testicular, apresentando

no entanto algumas particularidades:

- Em vez da LH, é a ACTH que estimula a síntese de androgénios.

- Via preferencial de síntese de testosterona é DHEA → Androstenediona ↔ Testosterona

- Em vez da testosterona, é o DHEA o principal androgénio produzido.

- Forma-se DHEA-S a partir do DHEA, por uma reacção reversível, acumulando este
metabolito que funciona como reservatório androgénico de libertação lenta na supre-renal.

DHEA DHEA-S
Sulfo-transferase

Bioquímica Reprodutor 4
 Síntese de Estrogénios

Os estrogénios podem ser denominados pela letra E, seguida do número de grupos OH que
a molécula possui. Assim sendo, a Estrona (E1) tem um grupo OH, o Estradiol (E2) dois, e o
Estriol (E3) três. Todos eles têm um anel aromático (com três ligações duplas) e 18 carbonos.

Estrona (E1) Estradiol (E2) Estriol (E3)

O principal local de produção é o folículo ovárico (teca interna e granulosa), mas o corpo
amarelo, supra-renal, placenta e pele também os produzem. Os estrogénios são obtidos por
aromatização de androgénios, num processo que envolve hidroxilações (juntar grupos OH),
que requerem O2 e NADPH. A aromatase promove estas 3 alterações (aromatização,
hidroxilação e perda de 1 carbono), transformando androstenediona em estrona e
testosterona em estradiol. Tal como a androstenediona/testosterona, também a estrona e o
estradiol são interconvertíveis por acção da 17β-HED. Por sua vez, o fígado tem capacidade de
transformar a estrona (E2) em estriol (E3), por acção da 18α-hidroxilase (juntando um OH).

Testosterona Estradiol
Aromatase

No ovário, as reacções que culminam nos estrogénios dão-se em 2 tipos de células

distintos, já que a célula da granulosa, que contém a aromatase, não consegue produzir
testosterona porque não tem 17-hidroxilase nem 17α-desmolase.

Assim sendo, as células da granulosa têm que cooperar com as células da teca interna, que
também não conseguem produzir estrogénios sozinhas por não terem a aromatase. O
processo mais comum começa então nas células da teca que tranformam o colesterol em
androstenediona, que passa para a célula da granulosa, que converte a andostenediona em
estradiol. A célula da teca responde à LH, e a célula da granulosa é mais estimulada pela FSH.
Por sua vez, a proliferação das células da granulosa é estimulada pelos estrogénios que produz,
e inibida pelos androgénios, tipicamente masculinos.

Bioquímica Reprodutor 5
 No entanto, os estrogénios não são apenas produzidos no ovário, mas também por
aromatização periférica (AP) de androgénios no fígado, pele e outros tecidos que expressem a
aromatase. A origem dos androgénios pode ser a supra-renal (♀) ou o testículo (♂). Nos
homens, a AP de testosterona a estradiol é a maior fonte de estrogénios, tal como a AP da
androstenediona a estrona é a principal fonte para as mulheres pós-menopáusicas.

A actividade da aromatase é estimulada pela obesidade, cirrose e hipertiroidismo.

Esquema Geral da síntese de esteróides

Como referido anteriormente, todos os esteróides derivam dos progestativos. Olhando o

esquema abaixo apresentado, facilmente se percebe que as mulheres que tomam a pílula
(contém progestativos) poderão ter como efeito secundário o aumento da produção de
esteróides. Um aumento da aldosterona provoca uma maior retenção renal de água.

Bioquímica Reprodutor 6
 Mecanismos de transporte das HS

Como são hormonas esteróides, as HS não são solúveis no plasma, necessitando de

proteínas transportadoras. Estas, para além de transportarem as HS, aumentam a sua
semivida (quando ligadas, não são metabolizadas), e formam um reservatório circulante da
hormona, já que a hormona só está biologicamente activa quando está livre.

SHBG (Sex Hormone Binding-Globulin) ou TeBG (Testosterone-estrogen BG)é uma globulina

produzida pelo fígado, que transporta testosterona/DHT e estrogénios, com maior afinidade
para as hormonas masculinas. No entanto, os estrogénios favorecem a sua produção, daí
existir em maior quantidade na mulher. Também a tiroxina (proteína da tiróide) tem este
efeito, pelo que o hipertiroidismo favorece também a sua produção. Pelo contrário, os
androgénios como a testosterona e a DHT levam a uma diminuição da sua produção, assim
como o avançar da idade e o hipotiroidismo.

CBG (Corticosteroid-BG), também produzida pelo fígado, transporta cortisol e

progesterona. Assim como a SHBG tem uma pequeníssima afinidade para a progesterona,
também a CBG tem uma ligeiríssima afinidade para os estrogénios e testosterona/DHT.

A albumina, transportadora plasmática por excelência, transporta também progesterona,

estrona/estradiol (estrogénios), testosterona e DHT, sendo mesmo o principal transportador
das hormonas sublinhadas.

Vias de inactivação dos Estrogénios

Para ser inactivado, o estradiol é convertido a estrona, que é posteriormente metabolizada

pelo fígado. Aqui poderá formar 3 compostos distintos: estriol (se sofrer 18α-hidroxilação),
catecolestrogénios (2α-hidroxilação) ou estrona-sulfato (por acção da sulfotransferase).
Curiosamente, a biologicamente inactiva estrona-sulfato é o estrogénio mais abundante no
plasma, devido à sua longa semi-vida.

Vias de inactivação dos Androgénios

A testosterona/DHT é inactivada após a sua actuação, isto é, quando se desliga do receptor

AR. Por norma, a célula que usou a testosterona/DHT metaboliza-a, ou envia-a para o fígado. A
testosterona, depois de metabolizada no fígado, dá origem a 17-ceto-esteróis como a
eticolanolona, androsterona e epi-androsterona. Por outro lado, a DHT dá origem a 3α- e 3β-
androstenediol, e é por norma metabolizada no próprio tecido androgénico. Estes metabolitos
são então conjugados com ácido glucorónico, de forma a serem excretados na urina.

Como a via de inactivação é diferente para a testosterona e para a DHT, as diferenças da

inactivação dependem do tecido androgénico, nomeadamente se tem ou não 5α-reductase:

Testosterona → DHT → 3α/3β-androstenediol → conjugação com AG → Rim → Urina

Testosterona → Fígado → 17-ceto-esteróis → conjugação com AG → Rim → Urina

A epi-androsterona é utilizada para monitorizar o uso de esteróides anabolizantes (doping),

uma vez que em condições fisiológicas surge na urina em proporção 1:1 com a testosterona.

Bioquímica Reprodutor 7
 Acção das HS

Para actuar, as HS ligam-se a receptores formando complexos que se ligam a elementos de

resposta no DNA, regulando a transcrição de genes específicos. Os receptores são
normalmente nucleares, embora possam também ser citoplasmáticos. Os androgénios actuam
sobre receptores AR, os estrogénios sobre ER e a progesterona sobre PR.

Acção dos Androgénios

Tenha-se em mente, antes de mais, que nos tecidos em que a acção é da DHT, os tecidos
têm que ‘fazer’ essa DHT por actuação da 5α-reductase sobre a testosterona libertada pelo
testículo (♂) ou obtida por acção sobre a androstenediona da supra-renal (♀).

Os androgénios promovem as divisões meióticas da espermatogénese conjuntamente com

a FSH, e promovem a diferenciação genital interna (testosterona evita destruição dos ductos
de Wolf) e externa (acção da DHT). Na puberdade, a DHT promove o aparecimento de pelos
no triângulo púbico inferior e axilas (♀/♂, já que são zonas sensíveis, onde pouca quantidade
de androgénios é necessária), mas também na cara, peito, orelha e triângulo púbico superior
(apenas ♂, já que são necessárias maiores concentrações androgénicas). A DHT promove
ainda o aparecimento do acne por acção sobre as glândulas sebáceas, e a testosterona
promove o alongamento da laringe e engrossamento das cordas vocais (voz grave). Numa fase
mais tardia, a DHT promove calvície nos homens, evitável se 5α-reductase for inibida.

A testosterona actua sobre o músculo esquelético, promovendo o aumento da massa

muscular, sobretudo nos ombros e peitorais. Os receptores AR do músculo sofrem feedback
negativo dos androgénios e aumentam em presença de estrogénios. A testosterona também
aumenta a reabsorção de K+, Na+ e Cl-, promovendo o aumento do volume sanguíneo por
retenção renal de água. Para além disto, a testosterona inibe a síntese de SHBG para que mais
androgénios fiquem livres (activos) no plasma. Os androgénios promovem o crescimento
ósseo via GH – hormona do crescimento, e provocam a fusão das epífises e diáfises no fim da
puberdade, terminando definitivamente o crescimento; assim sendo, quanto mais precoce for
o desenvolvimento sexual, menor será a estatura do indivíduo. Os androgénios promovem
ainda a produção renal de eritropoietina, justificando o maior hematócrito dos homens em
relação às mulheres. Por outro lado, o risco cardiovascular é maior nos homens devido à
deposição preferencial de gordura no tronco/abdómen, promovido por esses mesmos
androgénios.

Para além destes efeitos sistémicos, os androgénios têm o efeito de feedback negativo
sobre a hipófise anterior (testosterona é convertida a DHT, que diminui secreção de LH) e área
pré-óptica do hipotálamo (testosterona convertida em DHT ou estradiol, que reduzem a
frequência e amplitude dos pulsos de GnRH, respectivamente).

Acção dos Estrogénios

No estado inactivo, os receptores ERα e ERβ estão ligados a heat shock proteins, dos quais
se desligam quando se ligam aos estrogénios. No geral, os estrogénios estimulam a
proliferação celular e preparação da fase luteínica:

Bioquímica Reprodutor 8
 No ovário, o estradiol actua com a FSH estimulando a proliferação das células da granulosa
e sua função secretora (libertação estrogénios), para além da produção de receptores LH
(hormona luteinizante) que provoca a ovulação e formação do corpo lúteo. No endométrio,
promove a proliferação do estroma e epitélio endometrial, regenerando o endométrio após
menstruação. Mais uma vez vai também preparar a fase luteínica, ao induzir a síntese de
receptores de progesterona no endométrio. Para facilitar a entrada do oócito nas trompas, os
estrogénios aumentam a contractilidade do músculo liso e a actividade ciliar. Também na
mama os estrogénios têm efeito proliferativo em acção conjunta com a prolactina. No osso,
promovem o encerramento das epífises e inibem a reabsorção óssea. Como inibidores dos
efeitos androgénicos pilo-sebáceos, os estrogénios inibem o acne. O estrogénio é também
protector cardiovascular, já que aumenta a [HDL] e diminui a [LDL] no plasma, para além de
promover a deposição subcutânea de gordura na zona gluteofemoral. Da mesma forma, a
mulher pós-menopáusica tem maior risco osteoporótico e cardiovascular, ao perder a
influência positiva dos estrogénios. No fígado, os estrogénios promovem aumento da
produção de SHBG e dos factores de coagulação, inibindo a síntese de anti-trombina. Isto
pode explicar alguns fenómenos trombo-embólicos associados à toma da pílula. Por fim, os
estrogénios actuam no cérebro melhorando processos cognitivos, memória e aprendizagem.

O efeito proliferativo dos estrogénios pode ser exagerado, e provocar endometriose

(tecido endometrial ectópico) ou aumentar o risco de hiperplasia maligna endometrial e
mamária em mulheres pós-menopáusicas que estejam em regime de suplementação com
estrogénios, já que estes são tecidos que proliferam em resposta a estrogénios.

Acção da Progesterona

De forma geral, a progesterona tem uma acção de preservação da gravidez. Actua sobre
receptores PR que também estão ligados a proteínas heat-shock na forma inactiva.

A progesterona estimula as funções secretoras do endométrio (fase secretora) e estimula a

produção de prolactina decidual caso haja implantação. Mantém as artérias espiraladas e
promove o fluxo sanguíneo para a placenta. Reduz a contractilidade do endométrio inibindo
a síntese de ER’s (estrogénios aumentariam a contractilidade), e desta forma evita expulsão do
embrião. Promove o crescimento mamário na puberdade, e também na gravidez
conjuntamente com a prolactina e os estrogénios. Por fim, é responsável pela termogénese
(subida de temperatura) na gravidez e ciclo menstrual, entre a ovulação e a menstruação.

Hormonas Placentárias

A hCG (Gonadotrofina Coriónica Humana) é uma glicoproteína produzida no

sinciciotrofoblasto, detectável a partir do 10º dia pós-fertilização, que atinge o seu pico de
concentração entre a 6ª e 8ª semanas. Na mãe, tem função luteotrópica (mantém corpo
amarelo funcional), mantendo desta forma a produção de progesterona, que como vimos tem
como principal função a preservação da gravidez! Estimula ainda a esteroidogénese no
sinciciotrofoblasto, essencial porque a partir da 6ª semana a placenta passa a ser o produtor
maioritário de estrogénios e progesterona na grávida. Já no feto, tem efeito estimulatório
sobre as células de Leydig fetais (produção de testosterona para diferenciação sexual),
estimulando ainda a formação da supra-renal primordial.

Bioquímica Reprodutor 9
 A progesterona é maioritariamente produzida pela placenta a partir da 6ª semana. Como a
placenta não consegue produzir colesterol a partir de acetato, o colesterol tem proveniência
materna. A progesterona viabiliza a gravidez de 3 formas: mantendo a viabilidade da
placenta, perfusão da decidua basalis (decidua - parte materna da placenta; d. basalis – zona
decidual que contacta com o trofoblasto) e diminuição da contractilidade miometrial.

A principal função dos estrogénios durante a gravidez é manter a capacidade dos tecidos
responderem à progesterona. Na placenta, os estrogénios formam-se a partir de percursores
androgénicos, sobretudo o DHEA. O Estriol (E3) é produzido na placenta e só é significativo
durante a gravidez. Medir a sua concentração plasmática é um bom índice do estado da
gravidez e função placentária, já que para a sua produção estar normal é necessária a
intervenção da supra-renal fetal, do fígado fetal e da placenta.

O hPL (lacidogénio placental humano) é produzido pelo sinciciotrofoblasto a partir do 2º

trimestre, quando o hCG começa a diminuir. Tem efeito GH-like (Hormona do crescimento) e
lactogénico, para além de criar resistência à insulina na mãe, o que aumenta a glicose no
plasma disponível para alimentação do feto. Os seus níveis reflectem o bem-estar placentário.

A prolactina decidual, produzida pela placenta materna é semelhante à prolactina

hipofisária. Quando libertada, no 3º trimestre, para o líquido amniótico, ajuda a manter a
osmolaridade e volume deste.

Por fim, a relaxina promove o relaxamento do canal cervical durante o parto, e é

igualmente produzida pela placenta materna.

Bioquímica Reprodutor 10