De Eduardo Kremenchuttzky Profesor Titular

FUNDACION HECTOR A. BARCELO FACULTAD DE MEDICINA Carrera de medicina Primer ao BIOLOGIA CELULAR CITOESQUELETO

De Eduardo Kremenchuttzky Profesor Titular

CITOESQUELETO Introduccin En una clula, si se sacan los organoides y el ncleo, lo que queda es una especie de red que constituye el esqueleto de la clula o citoesqueleto . Ese citoesqueleto le da a la clula la capacidad de adoptar la forma que le corresponda y movimiento coordinado . Esta estructura est presente en todas las clulas , aunque fue descubierta recientemente porque hacen falta microscopios electrnicos de gran resolucin . El esqueleto de la clula est en el lmite de resolucin del M.E por ese motivo recin se pudo estudiar en los ltimos aos. Es una estructura dinmica que reorganiza continuamente la forma de la clula ; acta tambin en la divisin celular formando el huso mittico , que es un componente del citoesqueleto en realidad y tambin en la respuesta de la clula al medio ambiente por lo cual se propone que en lugar de CITOESQUELETO como se lo llama , se pase a llamar CITOMUSCULO O CITOMUSCULATURA ,aunque tambin se propone el nombre de SISTEMA OSTEO ARTICULO MUSCULAR DE LA CELULA , porque no solamente acta en el mantenimiento de la forma lo que sera equivalente a el esqueleto, en el movimiento que sera equivalente a los msculos sino tambin en el movimiento sin traslacin, en el ensamble de una parte de la clula con otra , como lo es una articulacin . Acta tambin en la contraccin muscular . Tambin el citoesqueleto tiene importancia en el desarrollo del embrin , en el cual las clulas y estructuras estn permanentemente cambiando de forma ; acta como una maquinaria para el movimiento intracelular (aunque por fuera la clula no se mueva , los organoides se mueven desplazndose de una parte a otra del citoplasma y todo esto est coordinado y dirigido por el citoesqueleto. Las bacterias no tienen citoesqueleto y ste puede ser uno de los factores por los cuales se tuvieron que originar otras clulas a partir de las bacterias por la evolucin. Los primeros investigadores suponan que el citoesqueleto estaba organizado prcticamente al azar ya que se vean filamentos hacia todas direcciones, pero actualmente se sabe que es como el esqueleto humano que tiene una perfecta conformacin , con un nmero preciso de piezas , as como hay un numero justo de huesos . Cada uno de los componentes del citoesqueleto tiene su forma propia y recorre de un punto a otro la clula especficamente como un msculo que se inserta de un lado y del otro. Descripcin general El citoesqueleto tiene tres componentes que son los llamados: MICROTUBULOS MICROFILAMETOS FILAMENTOS INTERMEDIOS Composicin del citoesqueleto : Cada uno de stos elementos est formado por distintas protenas , que podemos clasificar de la siguiente manera Principales Actina Tubulina
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De Eduardo Kremenchuttzky Profesor Titular Protenas de los filamentos intermedios Accesorias Reguladoras : regulan la longitud de los componentes Ligadoras : unen distintos componentes Motoras : se mueven a travs del citoesqueleto o le dan movimiento

La actina est en los microfilamentos , la Tubulina que forma los Microtbulos y por ltimo los Filamentos intermedios que son los ms complicados que estn formados por una familia de protenas fibrosas como por ejemplo la vimentina , Laminina y muchas ms que iremos mencionando . La actina y al tubulina se han conservado a travs de la evolucin de las clulas eucariontes y se las puede encontrar en todos los seres vivos . Ambas tienen una serie de protenas llamadas accesorias que hacen que los microtbulos y microfilamentos puedan participar en muchas cosas distintas ; de esta manera el mismo microtbulo puede hacer una variedad de cosas muy distintas de acuerdo a la protena asociada que tenga , al igual que los microfilamentos. Algunas de las protenas accesorias que estn unidas a los microtbulos y microfilamentos permiten unir una parte con otra de la clula o unir un organoide a la membrana plasmtica ; otras controlan la forma en la que se desarman los microtbulos y los microfilamentos y otras de stas protenas asociadas producen el movimiento de partculas a lo largo de los filamentos , por lo cual sta red puede ser considerada como una especie de autopista intracelular , porque se ha visto que hay permanente movimiento de partculas en ste sistema .

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MICROTUBULOS Son cilindros huecos , largos , constituidos por la protena tubulina ; tienen un dimetro de 25 nm , por lo que son gruesos comparados con los filamentos de actina que tienen de 5 a 9 nm ; son rgidos comparados tambin con los microfilamentos , ms largos , ms rectos . Tpicamente se agrupan unidos por un extremo y todos convergen hacia un Centro de Organizacin que es el Centro Celular o Centrosoma donde estn los centriolos . Actualmente debido a todos stos descubrimientos , se prefiere llamar al Centro Celular Centro de Organizacin de microtbulos. El es en realidad un extremo de los microtbulos que hay en la clula que convergen en ese centro de organizacin . Cada microtbulo est formado molculas globulares de tubulina organizadas . Esquema de la distribucin de los microtbulos en la clula Tipos de microtubulos De acuerdo a su localizacin podemos clasificarlos en Citoplasmticos Mitticos Ciliares centriolares Son estructuras dinmicas , que estn en permanente cambio , que emanan del centro celular ; son polares que significa que tienen dos polos diferentes , el polo positivo es el que est libre y en constante crecimiento y el polo negativo es por l que se pierden molculas del microtbulo , es el extremo que no es estable y est en constante prdida . El extremo negativo se encuentra incluido en el centro celular que es el que regula y estabiliza al microtbulo . Todos los extremos negativos estn unidos al centro celular y es l que va a decidir si se desintegra el extremo negativo y por lo tanto el microtbulo se achica , o si el extremo negativo no se desintegra , por lo cual el microtbulo se agranda. El extremo positivo siempre crece . El crecimiento se produce por el agregado de molculas de tubulina . El centro celular generalmente est cerca del ncleo , cerca del centro de la clula . En cada momento miles de microtbulos estn creciendo a una velocidad y con una rapidez de micrones y en decrecimiento otros. Los microtbulos forman un camino en la clula que siempre va hacia el centro de la misma porque si seguimos el camino del microtbulo vamos a llegar al centro celular y el centro celular est en el centro de la clula , o lo ms cerca posible del centro . Biologa molecular de los microtubulos Protena principal Tubulina Los microtubulos estn formados por molculas de tubulina ; cada molcula de tubulina es un dmero , tiene dos partes que son las molculas de alfa y beta tubulina . La
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tubulina se encuentra presente en todas las clulas eucariontes pero el lugar en donde se encuentran en ms cantidad es en el cerebro . Hay 6 tipos de alfa tubulina y 6 tipos de beta tubulina ; cada una est codificada por un gen diferente aunque la forma de todas ellas es bastante similar . En general los microtbulos estn formados por una mezcla de los distintos tipos de tubulina alfa y beta aunque tambin se ha visto que hay distintas partes de la clula que tienen solamente un subtipo de tubulina . El microtbulo es un cilindro hueco , donde las molculas de alfa y beta tubulina estn dispuestas de a dos formando la pared como se ve en un corte transversal en el cual se aprecia que est formado por 13 molculas de tubulina . Siempre alterna una molcula de alfa tubulina con una de beta tubulina tanto a lo largo del filamento como a lo largo de la pared del microtbulo . Cada uno de los filamentos constituido por una molcula de tubulina a continuacin de otra en sentido longitudinal se denomina PROTOFILAMENTO ,la polaridad de cada filamento es la misma en cada microtbulo o sea que todos los extremos + de cada filamento estn de un lado y los extremos - estn del otro . Los microtbulos son sumamente frgiles, lbiles, son sensibles a distintas drogas que se utilizan , algunas con fines mdicos como por ejemplo la colchicina , que es una sustancia que inhibe la mitosis , porque no puede formar el huso mittico . Se utiliza en el tratamiento de la gota . Aunque sta propiedad de frenar a los microtbulos se conoce hace pocos aos , se sabe que se utilizaba la colchicina en Egipto para el tratamiento de la gota . Tambin hay otra droga que frena la mitosis que es la colcemida , de uso comn al igual que la vincristina y la vinblastina para el tratamiento del cncer ya que frenan la mitosis . La ELONGACION del microtbulo o sea el alargamiento es rpido , mientras que la formacin de un nuevo microtbulo es un procedimiento lento y se llama NUCLEACION , a partir de las molculas de tubulina. Como ya dijimos el sitio de organizacin de microtbulos es el centro celular que tambin es el sitio donde se fabrican nuevos microtubulos , o sea que tambin es el sitio de nucleacin ; los nuevos microtbulos que se van formando son los que constituyen el ster , que conocemos desde antiguo en el centro celular. Con respecto al material pericentriolar tambin llamado centrosoma o matriz del centro celular es la parte que se ocupa de la polimerizacin o sea de la formacin de los microtbulos. Esta zona que est alrededor de los centriolos contiene un tipo de tubulina que no se la encuentra en otro lugar y que se llama GAMMA TUBULINA . Esta tiene forma de anillo con 13 subunidades y sirve como molde para la formacin de un anillo de tubulina alfa y beta intercalada , el cual luego se elonga formando el microtbulo . Cada molcula de tubulina alfa est unida a una molcula de tubulina beta, la cual tiene una molcula de GTP (guanosn trifosfato) y a travs de GTP se une a otra molcula de tubulina alfa , la cual siempre est pegada a una molcula de tubulina beta y as sucesivamente ; entonces los microtbulos estn ensamblados por molculas de GTP (que es similar a la ATP pero con guanosina en lugar de adenina ). Centro celular o centrosoma Es el lugar de inicio de ensamblaje de los microtubulos , que crecen desde el centrosoma hacia la periferia de la clula . el centrosoma tiene gama tubulina . La gama tubulina forma un anillo junto con 8 protenas mas que es el que inicia el armado de los microtubulos . . Luego los microtbulos se liberan del centro celular . El centrosoma est formado por dos centriolos . ubicados en forma perpendicular uno con otro , rodeados del llamado material pericentriolar .
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Cada centriolo es una estructura cilndrica hueca , formada por 9 tripletes de microtubulos perifricos . Los centriolos forman tambin a los cilios y flagelos . originando a los corpsculos basales o cinetosomas . No se encuentran en las clulas vegetales . Los centriolos no son necesarios para la formacin de los microtubulos , sino que es el material pericentriolar el que es requerido para ello . Protenas accesorias de los microtubulos Protenas motoras asociadas a los microtubulos Son una serie de protenas que se encuentran unidas a los microtbulos y se pueden desplazar a lo largo de los mismos . Esas protenas pueden llevar una determinada carga o ir vacas . Entonces el sistema de microtbulos adems de ser una va para encontrar el centro de la clula , tambin permite la circulacin de protenas que pueden llevar una carga . Las protenas motoras se dividen en dos grupos 1. KINESINAS : que se mueven hacia el extremo positivo del microtbulo , o sea en forma centrfuga (alejndose del centro). Se las encuentra en el huso mittico y tambin en los axones 2. DINEINAS : que se mueven hacia el extremo negativo , o sea hacia el centro celular, en forma centrpeta (acercndose al centro) . Esta es la dineina citoplasmtica , mientras que la otra que conocemos es la ciliar , que se encuentra en los brazos de la cilia . Cada una de stas protenas puede ir vaca o llevar una carga directamente o dentro de una vescula transportadora, de modo que pueden desplazar una carga hacia el centro o hacia la parte perifrica de la clula . La protena motora se une a un receptor que tiene la vescula transportadora . El receptor para la dineina es la dinectina y el receptor para la kinesina es la quinectina .Las protenas motoras tienen un papel muy importante en el posicionamiento de los organoides de membrana en la clula como el R.E , el cual se deca que estaba disperso en la clula ; sin embargo ahora se sabe que est alineado con microtbulos , siguiendo el recorrido que le marcan los mismos , fundamentalmente en los bordes de la clula . El Aparato de Golgi , por otro lado , est cerca del centro celular y encuentra el mismo gracias a ste sistema de microtbulos . Esto se ha demostrado porque cuando los microtbulos son destruidos se observa que el R.E pierde la ubicacin perifrica y se colapsa todo en el centro mientras que el Aparato de Golgi se dispersa. De sta manera entonces la posicin normal de los organoides est determinada por la existencia en su superficie de una protena que se une a las protenas motoras asociadas a los microtbulos ; especficamente el R.E se une a las Kinesinas y el Aparato de Golgi se une a las Dinenas para encontrar su ubicacin . Protenas no motoras asociadas al microtbulo Las llamadas protenas asociadas al microtbulo o MAP sirven para estabilizar al microtbulo o sea evitar que se desarme , mediante su interaccin con otros componentes de la clula ; hay muchos tipos de protenas asociadas
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HMW:(hight molecular weight , alto peso molecular),dentro de la cual tenemos dos ejemplos : son ligadoras MAP 1 MAP 2 TAU : tienen peso molecular ms bajo . Es reguladora y ligadora . La falla produce la enfermedad de Alzheimer . Estatmina o prosolina : es reguladora despolimerizante Cada una de las protenas est en determinadas partes de la clula y no en otras , o sea que estn distribuidas en partes especficas de la clula.

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FILAMENTOS DE ACTINA O MICROFILAMENTOS Introduccin Son de localizacin perifrica , reforzada en la parte apical de la clula proyectndose hacia las microvellosidades que tienen por ejemplo las clulas epiteliales . Son estructuras flexibles . El msculo tiene un gran desarrollo de filamentos de actina y tambin de miosina , que son los que permiten la contraccin ; esa misma actina forma parte del esqueleto celular. Cada filamento de actina tiene un dimetro de 5 a 9 nm , tiene la capacidad de formar lneas bidimensionales , redes y estructuras tridimensionales o geles (un gel es una especie de red pero en tres dimensiones) . Aunque estn dispersos por toda la clula , los filamentos de actina estn fundamentalmente concentrados en la parte perifrica que es la corteza de la clula y sobre todo en la parte apical. El refuerzo de la parte apical del filamento de actina se llama Velo Terminal , que tienen las clulas epiteliales ; ese velo terminal proyecta en forma vertical filamentos de actina hacia las microvellosidades formando el eje de las mismas . Se los puede clasificar entonces segn su localizacin en Corticales transcelulares Se encuentran en todas las clulas eucariontes . La actina es una de las protenas ms comunes y abundantes de cualquier clula . El filamento de actina est formado por molculas de actina globular , cada molcula de actina globular es una protena que tiene la capacidad de unirse con otra para formar un filamento. Los filamentos de actina forman dos tipos de estructuras ESTRUCTURAS ESTABLES : por ejemplo el eje de las microvellosidades de las clulas epiteliales y el sarcmero de la clula muscular. ESTRUCTURAS LABILES (INESTABLES) : o sea que se van construyendo y desarmando permanentemente ; son encontradas en el movimiento de ciertas clulas .

Estructura Molecular Protena principal : actina Los filamentos estn formados por las molculas globulares de actina o actina G , la misma del msculo . El filamento de actina consiste en una doble hlix de actina globular o G y tambin tiene un extremo - y uno +. Hay por lo menos 6 tipos de actina que se pueden dividir en 3 grupos: 1. ALFA ACTINA: se encuentra en las clulas musculares 2. BETA ACTINA 3. GAMMA ACTINA: se encuentra en clulas no musculares fundamentalmente .

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Las molculas de actina G tienen un mecanismo de polimerizacin entre ellas ,o sea de unin , similar a la tubulina de los microtbulos , pero en lugar de utilizar GTP utilizan ATP . Cada molcula de actina se puede unir con otras dos . Formacin del filamento de actina Dos molculas de actina se unen entre s . Luego se une una tercera y a continuacin se van agregando grupos de 3 . El proceso se llama nucleacin . De sta manera se va a largando el filamento .

Protenas accesorias Protenas ligadas a la actina G Cada molcula de actina G est unida a alguna protenas que se denominan PROTEINAS LIGADAS A LA ACTINA G que se unen a los monmeros de actina . Las molculas de actina estn en cierta cantidad formando los filamentos y otra cantidad est suelta . En un fibroblasto , por ejemplo , un 50% de actina est suelta y otro 50% est formando filamentos , sta relacin se debe aparentemente a unas protenas especiales que se unen a las molculas de . Ejemplos Timocina : inhibe la polimerizacin Profilina : est asociada a la membrana plasmtica y aparentemente regula la cantidad de actina suelta que hay durante el movimiento celular y por lo tanto la polimerizacin del microfilamento . ADF (Factor despolimerizante de actina) : impide que se formen los filamentos de la misma o sea la mantiene libre . Con respecto a los filamentos de actina , se los encuentra en prolongaciones de la superficie de la clula de los cuales hay varios tipos: -LAMELIPODIOS : son bordes que se forman en la clula. -FILOLIPODIOS : son prolongaciones como los seudopodios en las amebas. -MICROESPICULAS : prolongaciones pequeas .

En todas stas prolongaciones de la clula se encuentran filamentos de actina . Protenas ligadas a la actina F Los filamentos de actina tambin tienen protenas unidas que son las PROTEINAS LIGADAS A LA ACTINA F o FIBRILAR adems de las protenas ligadas a la molcula de actina G . Las ligadas al filamento de actina son una variedad muy grande ; de ellas depende la forma que tomen los filamentos de actina sus propiedades y funciones. Hay tres formas que pueden adoptar los filamentos de actina en la clula HACES CONTRACTILES : se los puede encontrar formando fibras de stress en el citoplasma del fibroblasto , son paralelas, con sus extremos + y - alternando .
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REDES TRIDIMENSIONALES : que toman la consistencia de gelatina , se lo puede encontrar en la corteza celular. HACES PARALELOS : los filamentos estn todos en la misma direccin y se los puede ubicar por ej: en los filopodios que ya mencionamos . La distribucin antedicha la determinan las protenas asociadas a los filamentos . Todas stas protenas se clasifican bsicamente en dos grupos: 1- PROTEINAS GELANTES : que hace que se forme el aspecto de red tridimensional o gel . Ejemplos : FILAMINA . La GELSOLINA : hace que se disuelva ste gel PROTEINAS FIBRILANTES : que son protenas que determinan la formacin de haces . Ejemplos : FIMBRINA : hace que se formen haces paralelos o fibras ; no es contrctil. ALFA-ACTININA : tambin determina la formacin de fibras . Es contrctil , organiza los filamentos finos o de actina y la capacidad contrctil del musculo . Encontramos filamentos finos en las fibras de stress de los fibroblastos , en las microvellosidades de las clulas , en el velo terminal , en las micro espculas , lamelipodios , filopodios , invaginaciones de la membrana , etc..

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FILAMENTOS INTERMEDIOS Introduccin Son los filamentos descubiertos ms recientemente . Estn constituidos por un grupo de protenas de una gran diversidad , por lo que hay una gran variedad de filamentos intermedios . Se los ubica fundamentalmente: Formando las lminas nucleares , debajo de la envoltura nuclear . atravesando el citoplasma desde un lateral a otro ; esto sirve para darle resistencia a la clula para que no se deforme frente a la presin o stress mecnico . Se los encuentra tambin convergiendo hacia unas diferenciaciones que tienen las clulas epiteliales que son los desmosomas y que sirven para la unin de una clula con las adyacente De la misma manera los filamentos se dirigen hacia la parte basal de la clula hacia los llamados Hemidesmosomas y de sta manera permite la unin de la clula con los tejidos que estn debajo. Es una red que no se encuentra en todas las clulas animales (los otros dos componentes s) . Se llaman intermedios porque el dimetro es de 8 a 10 nm que est entre los microfilamentos y los microtbulos , pero en realidad se puso ese nombre porque es un tamao intermedio entre los filamentos finos y gruesos de la clula muscular . En la mayora de las clulas se los encuentra alrededor de la envoltura nuclear , en su cara interna formando la lmina nuclear . Los filamentos intermedios estn muy desarrollados particularmente en las clulas sujetas a stress , por ej. en las clulas epiteliales , en la unin de una clula con otra , en el axn y en todos los tipos de clulas musculares. Son muy resistentes de modo que cuando se aplica alguna sustancia qumica destructiva a la clula , lo nico que queda son los filamentos intermedios . Originariamente se pensaba que el cito esqueleto era solamente los filamentos intermedios ,porque los microtbulos y microfilamentos se destruyen con mucha ms facilidad y resultaron mas difciles de detectar . Estructura molecular A diferencia de la actina y tubulina que son protenas globulares , los filamentos intermedios estn formados por protenas fibrosas , de distintas variedades alargadas ,con una cabeza , un cuerpo y una cola. El cuerpo tiene una estructura de alfa hlice y se caracteriza porque tiene repeticiones de 7 Aa ( heptetos ) . Esquema de una molcula de protena de filamento intermedio FORMACION DEL FILAMENTO INTERMEDIO Las molculas se unen con otras iguales para formar el filamento de la siguiente manera :
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Formacin de dmeros : un monmero (una sola molcula) se une con otro idntico para formar un dmero , que se enrosca en forma de cable en forma paralela.

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Formacin de tetrmeros : ese dmero se une con otro dmero pero ya no extremo con extremo sino que con un desfasaje para formar un tetrmero (cuatros molculas) 3. Formacin de filas de tetrmeros : se une un tetrmero continuacin de otro (PROTOFILAMENTOS) 4. Formacin de laminas : el tetrmero unido a continuacin con otro y con otro ms , se pone debajo de otra estructura similar , formando una lmina de molculas 5. Formacin de tbulos : esa lmina de molculas como si fuera una hoja de papel , se pliega en forma tubular y ese es el filamento intermedio.
2.

Variedades de filamentos intermedios Algunas protenas que forman los filamentos intermedios son Queratina Vimentina Desmina Protenas de neurofilamentos Laminina nuclear nestina

Casos clnicos (lectura) Las alteraciones del citoesqueleto estn presentes en cientos de enfermedades Alteraciones de la actina Producen muchas enfermedades , por ejemplo , distintos tipos de enfermedades musculares o miopatas . Los sntomas ms habituales consisten en una morfologa facial tpica (facies mioptica), debilidad muscular y retraso en el desarrollo motor y dificultades respiratorias. El curso, la gravedad y la edad de aparicin es muy variable aneurismas de aorta torcica hereditaria miocardiopatas ha sido asociado a procesos como la amiloidosis, la retinitis pigmentosa, mecanismos de infeccin, enfermedades renales y diversas prdidas auditivas congnitas Alteraciones de la tubulina Varias enfermedades genticas estn asociadas con defectos en el centrosoma. Ejemplos incluyen la lisencefalia, un trastorno del desarrollo neuronal causado por mutaciones en los genes que codifican protenas asociadas a centrosomas y afectan a la migracin de neuronas, y la microcefalia, un desorden de mitosis neurognica con crecimiento cerebral fetal reducido que implica defectos en los genes que afectan a varias protenas asociadas al centrosoma y al huso Sndrome de los cilios inmviles Sndrome de Kartagener
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Alteraciones del ciclo celular ya que los microtubulos intervienen en la mitosis a travs de la formacin del huso mittico Cncer

Alteraciones de los filamentos intermedios

La enfermedad de Alexander : es una enfermedad gentica extremadamente rara, normalmente de aparicin en la infancia y perteneciente al grupo de las leucodistrofias. Este grupo de enfermedades neurolgicas se caracteriza por la destruccin progresiva de la sustancia blanca del cerebro. La enfermedad de Alexander se manifiesta por la aparicin de retraso mental y anormalidades fsicas, en especial macrocefalia, por la presencia de fibras de Rosenthal y patrones de neuroimagen caractersticos. La enfermedad progresa hasta un desenlace mortal en la mayor parte de los casos. La enfermedad se produce por una mutacin en una protena glial de los filamentos intermedios de las clulas de la neuroglia

Enfermedades de la queratina

Epidermolisis bullosa simple :

Definida como enfermedad rara por su baja incidencia es un trastorno hereditario que provoca fragilidad extrema en piel y mucosas. La epidermlisis bullosa es una enfermedad congnita que se estima afecta a 0,2 personas de cada 10.000, con afectacin de piel y mucosas. Es conocida como piel de mariposa y est causada por la falta de protenas de anclaje, las responsables de mantener la resistencia del tejido donde se encuentran como ciertos tipos de colgeno. Se caracteriza por la aparicin de ampollas en la piel de forma espontnea o debido al mnimo roce. Afecta a todos los grupos raciales en el momento del nacimiento o durante la lactancia y, de momento, no existe tratamiento curativo. La epidermolisis bullosa simple (EBS) fue el primer trastorno hereditario identificado. Hasta la fecha se han reconocido 18 mutaciones en genes de queratina asociadas con patologa en el hombre. La EBS es una de las tres formas principales de epidermolisis bullosa (EB). Las otras dos formas son la EB de la unin y la EB distrfica. La formacin caracterstica de ampollas intraepidrmicas en la EBS se debe a la citolisis en la regin subnuclear de los queratinocitos basales. La EBS normalmente se hereda en forma autosmica dominante. Se la considera la forma ms leve de EB y tiene una incidencia aproximada de 1 en 50000. La EBS Dowling-Meara (EBS-DM) es la forma ms grave ya que la patologa ampollar puede ser intensa en el momento del nacimiento y puede llevar a la muerte en el transcurso de los primeros meses de vida. Algunos casos son espordicos pero la mayora se heredan en forma autosmica dominante. Las ampollas surgen con una agrupacin herpetiforme en el tronco y extremidades proximales. Curan con una leve cicatriz. El compromiso bucal es comn y tambin pueden estar afectados el esfago y los dientes. Hay hiperqueratosis progresiva de palmas y plantas. Histolgicamente se
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observa un agrupamiento anormal de los filamentos de queratina en los queratinocitos basales que precede a la citolisis de las clulas basales y a la formacin intradrmica de ampollas. En la EBS Weber-Cockayne (EBS-WC) -forma ms comn de EBS- las ampollas afectan fundamentalmente manos y pies. Las lesiones aparecen durante la primera infancia o posteriormente, cuando el nio comienza a caminar. Los traumas mnimos originan la formacin de ampollas aunque las lesiones tambin pueden formarse espontneamente. Curan sin dejar cicatriz. La hiperhidrosis del pie es caracterstica y puede haber hiperqueratosis leve de palmas y plantas. Las lesiones son ms frecuentes en los meses de verano. La EBS tipo Kbner (EBS-K) es similar a la EBS-WC pero la patologa afecta toda la superficie corporal y la cavidad oral. Las ampollas aparecen en la primera infancia. Aunque curan sin dejar cicatriz, la infeccin secundaria es un problema frecuente. Los estudios histolgicos con anticuerpos revelaron tonofilamentos agrupados de queratinas de las clulas basales (K5 y K14). La gentica molecular confirm mutaciones en los genes KRT5 y KRT14 como la alteracin subyacente en EBS, confirmada posteriormente en experimentos en animales transgnicos. Estas primeras mutaciones no slo identificaron la causa de las EBS sino que permitieron confirmar la teora de que las queratinas ejercen un papel estructural esencial en las clulas epiteliales. Hasta la fecha se han reconocido varias mutaciones en K5 y K14 en la EBSDM y las formas leves (EBS-K y EBS-WC). La mayora son mutaciones heterocigotas y ocurren en la secuencia de inicio de la hlice de K14. Los estudios de correlacin gentica y fenotpica revelaron que las formas ms graves obedecen a mutaciones en las secuencias limtrofes de la ALFA-hlice que parecen cruciales durante el ensamblado de los filamentos. Las mutaciones en otras regiones de la hlice central se toleran mejor. Otras formas de EBS incluyen la EBS con pigmentacin, atrofia de la piel del tronco y extremidades, hiperqueratosis de palmas y plantas y uas distrficas y las EBS de transmisin recesiva. Eritrodermia bullosa ictiosiforme congnita (EBIC) Tambin se la conoce como hiperqueratosis epidermoltica. Se presenta con eritrodermia y formacin de ampollas desde el nacimiento, con progresin a hiperqueratosis generalizada grave en la vida adulta. La citolisis tiene lugar en las capas suprabasales de la epidermis, en forma diferente de lo que ocurre en las EBS. Estructuralmente, las clulas basales son normales mientras que en las clulas suprabasales hay agrupamiento de tonofilamentos con colapso del citoesqueleto. Debido a que las clulas migran hacia la epidermis, la expresin de K5 y K14 se reduce y la de K1 y K10 se torna predominante. Se han identificado numerosas mutaciones en K1 y K10, habitualmente heterocigotas. Sobre la base de las alteraciones genticas, la EBIC puede dividirse en dos grupos. Una forma se asocia con hiperqueratosis de palmas y plantas, usualmente por mutaciones en K1, mientras que la otra forma -sin compromiso palmoplantar- obedece por lo general a
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mutaciones en K10. La K9 es capaz de compensar en parte la anormalidad de K10 y por ello los enfermos con este segundo tipo no tienen o slo presentan afectacin leve de palmas y plantas. Una variante de la EBIC, la ictiosis anular epidermoltica, es histolgicamente y clnicamente similar a la EBIC, con placas hiperqueratsicas eritematosas en tronco y extremidades superiores. Ictiosis bullosa de Siemens Es una forma de hiperqueratosis epidermoltica con engrosamiento epidrmico y formacin de ampollas superficiales, principalmente en las zonas de flexin. Se ha observado agregacin de los tonofilamentos y citolisis que se limitan a las capas superficiales espinosa y granular de la epidermis. Los estudios de ligamiento sugieren la participacin del gen KRT2e en esta forma de patologa. La enfermedad leve puede simular clnicamente la ictiosis bullosa de Siemens. Aunque las tcnicas de gentica molecular contribuyen con el diagnstico diferencial en casos dudosos, la variacin fenotpica intrafamiliar complica la identificacin precisa del trastorno. Paquioniquia congnita (PC) Incluye un espectro de displasias ectodrmicas con distrofia hipertrfica ungueal como hallazgo principal. Se hereda en forma autosmica dominante y se clasifica en dos tipos: PC-1 y PC-2. En la PC-1 hay adems queratodermia no epidermoltica de palmas y plantas y leucoqueratosis oral. La microscopia electrnica revela tonofilamentos anormales en los queratinocitos suprabasales pero diferentes de los que se observan en EBS-DM y EBIC. La primera mutacin identificada fue en los genes K6a y K16, habitualmente en las secuencias de iniciacin de la hlice. Otras mutaciones en K16 explican fenotipos inusuales de PC-1 en los cuales el compromiso de la piel y de uas no se hace evidente hasta los 6 aos de vida. En la PC-2 se observan quistes pilosebceos mltiples que aparecen en la pubertad. Durante la primera infancia puede ser difcil la distincin entre PC-1 y PC-2. Las alteraciones genticas incluyen mutaciones en el gen KRT17; todas las identificadas hasta ahora afectan la secuencia de inicio de la hlice. El esteatocistoma mltiple es una variante de PC-2 que se caracteriza por mltiples quistes pilosebceos semejantes a los que se observan en la PC-2. La misma mutacin puede originar distintos fenotipos, lo cual indica que la expresin clnica puede depender de la combinacin de otros factores genticos y ambientales. Queratoderma palmoplantar Abarca un grupo de patologas que pueden ser clnicamente difciles de distinguir. La hiperqueratosis de palmas y plantas ocurre en forma difusa o focal y puede asociarse con otros hallazgos ectodrmicos. Obedece a mutaciones en K9 y K16.

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De Eduardo Kremenchuttzky Profesor Titular

La forma epidermoltica (EPPK) es una enfermedad autosmica dominante que se presenta en las primeras etapas de la vida. Hay citolisis histolgica en las capas suprabasales de la epidermis gruesa; con microscopia electrnica se observan agregados de filamentos de queratina. La hiperqueratosis difusa amarillenta de palmas y plantas sin otras manifestaciones clnicas orient la bsqueda a alteraciones genticas en el gen KRT9 por su expresin especfica en las clulas suprabasales de la piel plamoplantar. El anlisis de tres familias con EPPK leve revel mutaciones en el gen KRT1. En la forma Unna-Thost se identific una mutacin inusual en el gen KRT1. Otros tipos de queratodermia palmoplantar incluyen la variante Curth-Macklin, detectada en varias generaciones de una familia afroamericana, se caracteriza por filamentos de queratina anormales en la capa espinosa y granular. La alteracin gentica es en el cromosoma 12 (donde se codifican las queratinas tipo II). La forma focal no afecta o slo compromete en forma leve las uas y no hay compromiso de la cavidad oral. Se identificaron mutaciones en la secuencia de iniciacin de la hlice de K16. Trastornos de la queratina no epidrmica Otros tejidos expresan ciertas queratinas, cuyas mutaciones se asocian con fenotipos particulares de patologa. El nevus blanco es un trastorno benigno autosmico dominante, por mutaciones en K4 o K13. La distrofia corneal epitelial de Meesmann se hereda en igual forma. Se caracteriza por la presencia de quistes intraepiteliales en la crnea anterior, llenos de restos intracelulares y, probablemente, agregados de queratina. Se inicia durante la infancia pero puede comenzar ms tardamente. El trastorno habitualmente es asintomtico y no hay alteraciones visuales. Los enfermos, por la fragilidad de la crnea, pueden no tolerar lentes de contacto. Las queratinas K12 y K13 se expresan especficamente en las clulas epiteliales de la crnea; esto permiti identificar mutaciones en los respectivos genes. Las queratinas epiteliales K8 y K18 se expresan en hgado, pncreas y epitelio intestinal y se han encontrado mutaciones en K18 en pacientes con cirrosis criptognica. Los resultados de estudios en animales sugieren que mutaciones en K8 o K18 pueden predisponer a los enfermos a patologa heptica de comienzo tardo. Trastornos de la queratina del cabello Los genes de las queratinas del pelo tipo I y tipo II se localizan en los cromosomas 17 y 12, respectivamente. El moniletrix es una patologa autosmica dominante infrecuente con expresin fenotpica variable, desde prdida leve del cabello hasta alopeca casi completa. La microscopia electrnica revela defectos en la estructura de los microfilamentos del cabello. Puede haber queratosis folicular y anormalidades de las uas.

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