Joel Jess Medina Bejar

Toxina Butilnica (botox)

1 Introduccin 2 Caractersticas qumicas 3 Tipos de Toxina botulnica 4 Modo de accin 5 Toxicidad 6 Aplicaciones clnicas 6.1 Posologa 6.2 Efectos adversos durante el tratamiento 6.3 Precauciones en el uso de la botulina 7 Aplicaciones cosmticas 7.1 Fraudes con la botulina cosmtica 8 Aplicaciones blicas

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1 Introduccin La toxina botulnica, tambin llamada "botulina", es una neurotoxina elaborada por una bacteria denominada Clostridium botulinum. Se trata de uno de los venenos ms poderosos que existen. Como agente de intoxicacin o envenenamiento produce el botulismo, enfermedad que se caracteriza por el desarrollo de alteraciones vegetativas (sequedad de boca, nuseas y vmitos) y parlisis muscular progresiva que puede llegar a ser causa de muerte al afectar la funcin respiratoria. Como arma qumica o biolgica es considerada extremadamente peligrosa y arma de destruccin masiva, prohibida por las Convenciones de Ginebra y la Convencin sobre Armas Qumicas. La capacidad que posee la toxina botulnica para producir parlisis muscular por denervacin qumica se aprovecha para usarla como medicamento en el tratamiento de ciertas enfermedades neurolgicas y como producto cosmtico para tratamiento esttico de las arrugas faciales.

2 Caractersticas qumicas La toxina botulnica es un pptido, relativamente termolbil que est compuesto por una cadena pesada (cadena H ) y una liviana (cadena L ) unidas por un puente disulfuro. La cadena ligera se asocia con un tomo de zinc. La botulina es soluble en agua, inodora, insabora e incolora y puede ser inactivada por medio de calor usando 85 grados centgrados al menos durante cinco minutos o al punto de ebullicin durante 10 minutos. Tambin se puede inactivar con formaldehdo o leja y agua con jabn o con los mtodos usuales de potabilizacin del agua (clorinacin, aireacin, etc) La frmula qumica es: C6760H10447N1743O2010S32 El peso molecular de la toxina pura es de unos 150.000 daltons (segn el tipo) pero en forma natural est ligada a proteinas ( que la protegen por ejemplo de la accin de los jugos gstricos) formando complejos de 900 o ms kdaltons.

3 Tipos de Toxina botulnica Las diferentes cepas de Clostridium botulinum producen siete formas inmunolgicamente distintas de neurotoxina botulnica cuya denominacin es TbA
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hasta TbG. Los subtipos ms usados para aplicacin mdica o esttica son la toxina botulnica tipo A (TbA) y la toxina botulnica tipo B (TbB). El uso clnico de la TbA comenz a principio de los aos ochenta y varios estudios clnicos sugirieron que es un tratamiento eficaz y seguro para una variedad de distonas focales. En la actualidad, se convirti en el tratamiento de primera lnea de la distona cervical. Sin embargo, no todos los pacientes responden bien a la TbA y entre un 5% y un 10% se tornan resistentes a ella despus de varios ciclos de tratamiento. Esta resistencia es generalmente duradera. La toxina botulnica tipo B (TbB) es una alternativa a la TbA. Se divide una parte diferente del mecanismo de liberacin de las protenas vesiculares en la clula y es serolgicamente diferente de la TbA2 Los tipos ms frecuentes de toxina botulnica causantes de botulismo humano son las A, B y E. En animales los tipos ms frecuentes causantes de botulismo son C y D.

4 Modo de accin La toxina botulnica acta bloqueando la liberacin de acetilcolina, causando de esta manera una parlisis flccida de los msculos esquelticos y un fallo parasimptico. En la intoxicacin alimentaria se ingiere la toxina preformada que es absorbida por endocitosis a travs del tracto gastrointestinal. En el lactante las esporas ingeridas germinan a nivel del colon, ya que no existe flora inhibidora, y producen la toxina que es luego absorbida. Luego de ser absorbida desde el tracto gastrointestinal o desde la herida, la toxina es llevada por va linftica o sangunea hasta sus sitios de accin: las terminaciones nerviosas colinrgicas. Como no atraviesa la barrera hematoenceflica, solo acta sobre el sistema nervioso perifrico, especialmente a nivel de la placa o unin neuromuscular, y en el sistema nervioso autnomo. En el botulismo de heridas se produce la toxina a nivel de la herida siempre y cuando el germen haya encontrado las condiciones adecuadas para germinar. Los distintos tipos de toxina difieren en su afinidad por el tejido nervioso, siendo la de tipo A la que posee mayor afinidad. En esencia, el efecto farmacolgico de la toxina botulnica tiene lugar a nivel de la unin neuromuscular. En esta regin de transicin entre el nervio perifrico y el msculo se produce la liberacin de acetilcolina, un neurotransmisor necesario para producir la contraccin muscular. La toxina botulnica acta de forma local mediante el bloqueo de la liberacin de acetilcolina, lo que se traduce en parlisis muscular temporal. El efecto final es una denervacin qumica temporal en la unin neuromuscular sin producir ninguna lesin fsica en las estructuras nerviosas. Esta parlisis nerviosa puede provocar fcilmente la muerte por asfixia o graves lesiones neurolgicas por anoxia, al bloquear la funcin respiratoria.
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5 Toxicidad La toxicidad de la toxina botulnica es generalmente expresada en unidades ratn (U), donde una unidad (U) de la toxina botulnica es la mediana de la dosis letal intraperitoneal (DL 50) en ratones y es de aproximadamente 20 unidades / nanogramos (1U = aproximadamente 0,05 ng ). La dosis letal en humanos no se conoce, pero extrapolada a partir de datos de experimentos en mono, para un humano de 70 kg de peso, sera de 0.09-0.15 picogramos de toxina por va intravenosa o intramuscular, 0.700.90 picogramos por inhalacin y 70 g por va oral. Un solo gramo de toxina botulnica es suficiente para matar a un millon de cobayas, y para matar a un ratn de laboratorio es necesario un picogramo de botulina (1 picogramo = 1x10-12 gramos).

6 Aplicaciones clnicas La primera aplicacin clnica de la infiltracin local de toxina botulnica se realiz en 1977 como tratamiento corrector del estrabismo, una patologa oftalmolgica caracterizada por la hiperactividad de los msculos encargados de movilizar el globo ocular. Desde entonces, su uso se ha extendido no solo en el mbito de la medicina sino tambin en el de la esttica. La neurologa es una de las especialidades mdica en la que la toxina botulnica aporta mayores beneficios teraputicos. Aunque existen numerosas afecciones neurolgicas potencialmente tratables con toxina botulnica, su uso ms frecuente se circunscribe a ciertas enfermedades caracterizadas por movimientos involuntarios, especialmente en el caso de las distonas. La infiltracin local de toxina botulnica se considera el tratamiento de eleccin y ms eficaz en la mayora de las distonas focales. Este tipo de distonas se caracterizan por afectar a un nico msculo o un grupo muscular y son las ms frecuentes durante la edad adulta. Por el contrario, el tratamiento de la distona generalizada (distona de torsin idioptica) es fundamentalmente farmacolgico (anticolinrgicos, benzodiacepinas, neurolpticos). El blefaroespasmo, o contraccin intermitente o persistente de la musculatura orbicular de los ojos, fue la primera distona focal tratada con la infiltracin local de toxina botulnica. Otros tipos de distonas que se benefician espectacularmente de este tratamiento son la distona cervical (tortcolis espasmdica) y ciertas distonas de miembros denominadas ocupacionales (calambre del escribiente) y afecciones que cursan con una hiperactividad muscular, como el sndrome de Tourette. Otros trastornos neurolgicos que pueden ser tratados con la infiltracin local de toxina botulnica son el espasmo hemifacial, ciertos temblores y la rigidez o espasticidad. El uso de la toxina botulnica tipo A en las algias vertebrales (cervicalgias, lumbalgias, ciatalgias) es cada vez ms extendido por sus buenos resultados clnicos, sin embargo no hay suficiente evidencia para su indicacin generalizada. Fundamentalmente se
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utiliza en algias vertebrales secundarias a contracturas msuculares cronificadas y que no responden a otros tratamientos conservadores.4 Tambin se usa la toxina botulnica para tratar la incontinencia urinaria en los parapljicos.6 Los datos existentes en la actualidad muestran que su uso es eficaz en un 60% de los pacientes. Su principal ventaja es que slo se tiene que repetir la administracin cada seis o nueve meses. Cada vez se desarrollan ms aplicaciones clnicas de la toxina botulnica, como en la hiperhidrosis (sudoracin excesiva)idioptica o primaria y la sialorrea (excesiva formacin de saliva). En caso de la hiperhidrosis,7 con la toxina botulnica se consigue relajar la actividad de las glndulas sudorparas, disminuyendo as la aparicin de sudor en las zona tratadas como pueden ser las axilas, manos y pies. El procedimiento se realiza previa aplicacin de anestesia local en las axilas, y mediante anestesia troncular en las manos y los pies, al ser zonas ms sensibles. Se infiltra entonces diferentes puntos de toxina, subcutneamente, en la zona o zonas dnde se produce de forma excesiva el sudor. Despus del tratamiento el paciente puede realizar sus actividades normales y empezar a notar una disminucin de la sudoracin entre el cuarto y el sptimo da, siendo el efecto mximo a los quince das y efecto total dura entre 7 y 10 meses segn el metabolismo de cada persona tratada.

6.1 Posologa La tcnica de aplicacin de la toxina botulnica vara entre los diferentes grupos de trabajo; la medida inicial ms importante para su aplicacin consiste en la identificacin mediante palpacin de las zonas dolorosas y los msculos hiperactivos responsables de la postura distnica. No existe una dosis estandarizada de toxina botulnica para el tratamiento de las distonas. El beneficio clnico suele observarse durante la primera semana y la duracin del efecto oscila entre 2 y 4 meses. Con los tratamientos sucesivos, la dosis de toxina botulnica y los puntos de inyeccin se individualizan para cada paciente en funcin de los resultados obtenidos inicialmente. La frecuencia recomendada para sucesivas infiltraciones no debe ser inferior a 3 y 4 meses. Para uso teraputico dela toxina se usan presentaciones de 50 a 100 U por frasco y las dosis txicas se consideran que son de 2,800 U es decir 28 veces ms que las dosis teraputica.

6.2 Efectos adversos durante el tratamiento

La infiltracin local de toxina botulnica en las distonas focales, especialmente en el blefaroespasmo, tortcolis espasmdica y calambre del escribiente, se considera un tratamiento seguro y eficaz. La debilidad muscular excesiva es el efecto adverso ms frecuente que aparece en este tipo de tratamiento. En el caso del blefaroespasmo la debilidad se manifiesta por la cada, en ocasiones completa, de los prpados superiores. En el caso de la distona cervical, la dificultad para tragar (disfagia), UPT Pgina 5

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debilidad muscular cervical y dolor local en el punto de la inyeccin son los efectos secundarios ms frecuentes. La incidencia de efectos adversos relacionados con la infiltracin de toxina botulnica es dosis dependiente. En general, estos efectos secundarios son leves y transitorios y no limitan la realizacin de sucesivas infiltraciones.

6.3 Precauciones en el uso de la botulina Tomando como base las recomendaciones del grupo de trabajo de Farmacovigilancia (PhVWP), la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA), de forma coordinada con otras Agencias Reguladoras Europeas, recomienda lo siguiente:

Los medicamentos a base de toxina botulnica slo deben ser administrados por mdicos con la experiencia suficiente, incluyendo el uso del equipo necesario. Debe informarse a los pacientes o a sus cuidadores sobre el riesgo de diseminacin de la toxina y advertirles que soliciten asistencia mdica de inmediato si aparecen trastornos respiratorios, del habla o de la deglucin. Las unidades de toxina botulnica no son intercambiables entre los distintos medicamentos. Deben seguirse las tcnicas de administracin recomendadas y las instrucciones posolgicas especficas de cada medicamento e indicacin (incluida la recomendacin de usar la dosis mnima eficaz y la de ajustarla teniendo en cuenta las necesidades individuales).

Adicionalmente el Instituto nacional del envejecimiento de EE.UU y la FDA hacen recomendaciones adicionales a los usuarios potenciales sobre uso del Botox:

No lo utilice si est embarazada o cree que podra estarlo. No lo utilice durante la lactancia materna. Informe al mdico si est tomando antibiticos. Informe al mdico si tiene problemas nerviosos o musculares.

7 Aplicaciones cosmticas Una forma diluida de la toxina botulnica tipo A, se considera hoy en da que es uno de los tratamientos que ofrece mejores resultados para eliminar las arrugas o tratamiento de la ritidosis. Esta forma de toxina botulnica, tras su infiltracin con una aguja extra fina en el msculo debajo de la piel de la zona que se desea tratar, acta inhibiendo por relajacin el movimiento muscular. Con este efecto se pretende que desaparezcan las arrugas y por tanto proporcionar un aspecto ms juvenil en la piel. Tiene una duracin temporal, entre 3 a 6 meses, lapso despus del cual debe renovarse la dosis. Rara vez se han dado casos de efectos secundarios como reacciones alrgicas, rigidez facial o nuseas.

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La marca comercial ms conocida de esta forma de toxina botulinica cosmtica es Botox, medicamento producido y registrado por la empresa Allergan, Inc. de Irvine, California, que obtuvo la aprobacin oficial en EE.UU en abril de 2002, para uso esttico. En la actualidad se comercializan en el mundo otras presentaciones comerciales de la toxina botulnica de tipo A para uso esttico con indicaciones semejantes a las del Botox pero se debe tener en cuenta que esta es una marca registrada que no puede usarse como nombre genrico y el paciente debe ser oportuna y claramente informado sobre el tipo y marca del medicamento o presentacin de la toxina que le va a ser aplicado.

7.1 Fraudes con la botulina cosmtica

En el 2004 la FDA inici una investigacin cuando cuatro personas presentaron sntomas de botulismo despus del uso de botulina con fines cosmticos, encontrando que haban sido vctimas de fraude pues les haban aplicado un producto sustituto del Botox ms barato y no autorizado para uso humano. En julio de 2008 el resultado fue de 31 arrestos, 29 individuos declarados convictos y cerca de 1000 vctimas no identificadas en todo EE.UU. Los culpables fueron sentenciados en algunos casos a penas de hasta 9 aos de reclusin y a confiscaciones y multas mayores de 300 mil dlares.

8 Aplicaciones blicas Por ser una de las toxinas ms potentes de origen biolgico, la toxina botulnica ha sido propuesta muchas veces como arma biolgica y agente en ataques de bioterrorismo. Durante la Segunda Guerra Mundial, los servicios britnicos de inteligencia tuvieron conocimiento que en la Alemania Nazi se dise un sistema para atacar Inglaterra usando toxina botulnica usando las bombas V1 para esparcir el veneno; pero al parecer el temor a un contraataque detuvo el proyecto. Los japoneses usaron botulina en experimentacin con fines blicos con prisioneros chinos durante la ocupacin de Manchuria al principio de los 1930. Tambin durante la Segunda Guerra Mundial, Canad y EE. UU. iniciaron programas para estudiar el uso como arma de la toxina botulnica. En 1994 la polica japonesa encontr indicios de que la secta religiosa apocalptica Aum Shinriky, que haba provocado varias muertes usando gas nervioso en el metro de Tokio, planeaba producir y usar grandes cantidades de botulina con iguales propsitos. En Irak durante el rgimen de Sadam Hussein se lleg a producir toxina botulnica en grandes cantidades con miras a usarla con propsitos blicos. Tambin los soviticos tenan proyectos con la botulina como arma, que se suspendieron al disgregarse la URSS, y se sospecha que Corea del Norte, Iran, Siria y Estados Unidos han desarrollado o podran tener desarrollo de proyectos similares.
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En la actualidad, la toxina botulnica de uso militar se conoce como agente X o XR, segn su grado de pureza. Su uso est prohibido por las Convenciones de Ginebra y la Convencin sobre Armas Qumicas.

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