urol.colomb. Vol. XIX, No.

3: pp 85-94, 2010

Sndrome de Kallmann - Revisin sistemtica de la literatura

Jorge Eduardo Sejnaui1; Camila Cspedes2; Jaime Francisco Prez Nio3; Cristina Suarez4
MD, Residente IV Urologa, Pontificia Universidad Javeriana. jorgesejnaui@hotmail.com1 MD, Endocrinloga Peditrica, Hospital Universitario San Ignacio2 MD, Urlogo, Hospital Universitario San Ignacio, Profesor Asistente Programa Postgrado Urologa Pontificia Universidad Javeriana. japerezni@gmail.com3 Estudiante X Semestre de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana. cristinasuarezj@yahoo.com4

Diseo del estudio: Revisin sistemtica Nivel de evidencia: II El autor declara que no tiene conflicto de intereses

Resumen
Las neuronas de la Hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) y las neuronas olfativas migran juntas durante el desarrollo embriolgico hacia el hipotlamo medio basal. La interrupcin de este proceso provoca el hipogonadismo hipogonatotrpico idioptico con anosmia conocido como Sndrome de Kallmann (KS), nombre dado por el psiquiatra Franz Kallmann quien hizo la primera descripcin en 1944. Las bases moleculares incluyen los genes que regulan la migracin de las neuronas productoras de GnRH y olfativas, el control de la sntesis o secrecin de la GnRH y la interrupcin en la accin de la GnRH sobre las clulas gonadotropas en la pituitaria. Se manifiesta principalmente como pubertad atrasada, infertilidad, amenorrea primaria entre otros y hay que tener muy en cuenta su amplio espectro de presentacin por la penetrancia variable de los genes en esta enfermedad. Sus bases genticas estn descritas desde los 80s y recientemente Catherine Dodd biloga molecular y genetista francesa describi 2 nuevos genes involucrados en la gnesis de esta enfermedad que representan aproximadamente el 30% de todos los casos. Su evaluacin incluye una detallada historia clnica, examen fsico con escala del Tanner, medicin de niveles de gonadotropinas, hormonas sexuales, prueba de estimulacin con GnRH, cariotipo y pruebas moleculares para los genes involucrados. Los objetivos del tratamiento se dirigen a que estos pacientes desarrollen caracteres sexuales secundarios y logren fertilidad con el reemplazo hormonal y la administracin de anlogos de gonadotropinas y GnRH. Materiales y mtodos: Se realiz una bsqueda electrnica de la literatura publicada desde el ao 1996 al 2009 (incluyendo bases de datos MEDLINE, EMBASE y el Registro Cochrane de Ensayos Controlados y OMIM), sobre el sndrome de Kallmann. Se reviso la biologa molecular, clnica,
Recibido: 19 de septiembre de 2010. Aceptado: 8 de noviembre de 2010.

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Artculo de revisin

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diagnostico, tratamiento y nueva informacin gentica y se plasmo en esta revisin completa de la literatura mdica actual. Conclusiones: El sndrome de Kallmann, aunque poco frecuente y de expresin fenotpica variable, tiene gran importancia para el urlogo y endocrinlogo, conocerlo permitir un adecuado diagnstico en la infancia, un enfoque adecuado del hipogonadismo primario, la amenorrea primaria, la pubertad atrasada y la infertilidad futura., Siempre debe estar en el diagnstico diferencial de los pacientes con hipogonadismo primario y/o infertilidad. Por su expresin fenotpica variable, incluyendo alteraciones genitourinarias, el paciente no siempre es consciente de su anosmia y el motivo de consulta puede diferir de lo clsico. Palabras clave: Hormona liberadora de gonadotrofinas, GnRH migracin neuronal, Migracin neuronal olfatoria, deficiencia de gonadotrofinas, hipogonadismo, hipogonadismo hipogonadotrofico idioptico, sndrome de Kallmann, amenorrea primaria.

Kallmanns Syndrome: Review of Available Literature

Abstract
Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) and olfactory neurons migrate together during embryonic development. The interruption of this process causes idiopathic hypogonadotropic hypogonadism with anosmia, commonly known as Kallmann syndrome (KS), name given by psychiatrist Franz Kallmann, who was the first to describe it in 1944. The molecular basis of this condition, includes genes that regulate the migration of GnRH neurons and olfactory control, the synthesis or secretion of GnRH and an interruption in the action of GnRH on the pituitary gonadotroph cells. Clinical characteristics are delayed puberty, infertility and primary amenorrhea among others. Of great interest are the different clinical and fenotypical presentations because of the variable penetrance of genes in this syndrome. The genetic basis was described since the 80's. Recently Catherine Dodd, a french molecular biologist and geneticist described 2 new genes involved in the genesis of this disease. The initially described genetic alteration represents only 30% of all cases. The evaluation of the patients includes physical examination with Tanner scale, measurement of gonadotropins, sex hormones, GnRH stimulation test, karyotype and molecular tests for the genes involved. The goal of the treatment is to develop secondary sexual characteristics and to achieve fertility with hormone replacement and administration of gonadotropins and GnRH analogues. Materials and methods: We conducted an electronic search of published literature from 1996 to 2009 (including MEDLINE, EMBASE the Cochrane Controlled Trials Register and OMIM), about Kallman's syndrome. We reviewed the molecular biology, clinical diagnosis, treatment and new genetic information. Conclusions: It is of great importance for the urologist and endocrinologist to know and understand Kallmanns syndrome, even though it is a rare condition, proper assessment and approach must be given to primary hypogonadism, infertility, primary amenorrhea and delayed puberty for the appropriate referral to the specialist, and for a proper parental and patient guidance. Furthermore, KS has to be suspected in patients without the classical presentation, due to its variable genetic penetrance. Patients arent always aware of their anosmia and the reason for the medical visit may differ from the classic presentation.

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Key Words: Gonadotropin-releasing hormone, GnRH neuron migration, Olfactory neuron migration, Gonadotropin, Deficiency, Hypogonadism, Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism, Kallmann syndrome, Primary amenorrhea.

Introduccin
En 1856 el patlogo espaol Maestre de San Juan fue el primero en describir la asociacin de genitales no desarrollados y ausencia de los lbulos olfatorios en la autopsia de un paciente masculino1. Los familiares manifestaban que el paciente no tena sentido del olfato. En 1944, Franz Kallmann, genetista y psiquiatra alemn, radicado en Estados Unidos, describi la enfermedad como sndrome gentico2. El sndrome de Kallmann (KS) se caracteriza por la asociacin de hipogonadismo hipogonadotrfico idioptico (IHH) o aislado y anosmia (prdida del sentido del olfato). Este sndrome afecta 1 de cada 10.000 hombres y 1 de cada 50,000 mujeres3. Las series ms representativas estiman que la relacin hombre mujer es de 3.9:11 4, la preponderancia masculina se cree que se debe a la gentica subyacente del sndrome ligado al X5.

Gentica
La mayora de los casos de KS se presentan de forma espordica aunque algunos casos son claramente familiares. Hay tres modelos familiares de herencia del sndrome de Kallmann: 1. ligado a X, 2. autosmico dominante y 3. autosmico recesivo. Se han identificado 5 genes causales los cuales han sido nombrados de acuerdo al orden de su descubrimiento KAL1 (Franco et al., 1991; Legouis et al., 1991; Hardelin et al.,1992), FGFR1 (Dod et al .,2003), PROKR2 y PROK2 (Dod et al.,2006) y FGF8 (Falardeau et al.,2008)3.

Patrn de Herencia ligado a X

Est relacionado con el gen KAL1 localizado en la regin psuedoautosmica del cromosoma X (Xp22.31), que codifica para una glicoprotena de 680 amino cidos y de aproximadamente 95 kDa. La protena tiene el nombre de anosmina-1 haciendo referencia al compromiso del olfato en el KS. Su funcin es an desconocida y su participacin por las manifestaciones del KS ligado a X son aun especulativas3, 6 . Se cree que puede estar relacionado con alteraciones a nivel del contacto axonal con el bulbo olfatorio futuro y esta falla en la sinaptognesis lleva a perdida del olfato7, 8. La mutacin produce una disrupcin a nivel del C157C172 llevando a perdida de la unin disulfuro en el dominio WAP de la protena y una mutacin errnea localizada en el primer y tercer dominio de FnIII de la protena9, 10. Estos pacientes presentan adicionalmente alteraciones corticoespinales y genitourinarias en comn relacionadas con la alteracin del dominio WAP, que al parecer comparte alguna funcin sobre el desarrollo genitourinario11. Esto individuos pueden presentar agenesia renal unilateral, criptorquidia e hipospadias la cual se presenta de diferen-

Materiales y mtodos
Realizamos una bsqueda sistemtica de la literatura con las palabras clave Gonadotropin-releasing hormone, GnRH neuron migration, Olfactory neuron migration, Gonadotropin Deficiency, Hypogonadism, Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism, Kallmann syndrome, Primary amenorrea. Publicada desde el ao 1996 al 2009 (incluyendo bases de datos MEDLINE, EMBASE y el Registro Cochrane de Ensayos Controlados y OMIM). Se filtro la bsqueda por artculos de revisin, meta anlisis, journals, humanos, cualquier edad y se encuentran 85 artculos. Se revisaron en total 52 artculos, descartando reportes de casos, y escogiendo series de casos y los que hacan referencia a la biologa molecular, clnica, diagnostico, tratamiento y nueva informacin gentica. Finalmente se plasmo en esta revisin completa de la literatura mdica actual.

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tes grados de severidad sin que se cumpla un patrn definitivo. 12 13 12

Patrn de Herencia Autosmico Dominante y Autosmico Recesivo

En general el modelo de herencia autosmico dominante es difcil de estudiar por la penetrancia incompleta14. Est involucrado en el 10% de los casos15 . En el 2003 Katherine Dod genetista Francesa descubri y describi el gen FGFR1 que codifica para el receptor-1 del factor de crecimiento de fibroblastos tambin conocido como KAL2 16 . Este se localiza en el cromosoma 8p11.2-p12 y como se menciono antes, codifica para la protena del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos. La mutacin de este gen est relacionada con la morfologa alterada de los bulbos olfatorios visto en estudios en roedores. Se encontr que el KAL2 est expresado en la regin rostral del cerebro anterior necesario para la evaginacin del bulbo olfatorio17. Igualmente en estos estudios, se encontr que el KAL1 (anosmin 1) induce sealizacin del factor de crecimiento de los fibroblastos por lo que una mujer conmutacin del KAL2 puede tener desarrollo normal del su sistema nervioso central al sobrepasar la sealizacin defectuosa producida por la falta del KAL2, esto a su vez apoya ms a la preponderancia en el sexo masculino2 18 19 20.

medicin prenatal de los genes para KAL 1, 2 y 3 estn disponibles en algunos laboratorios en EEUU si se hace consejera gentica y si hay antecedentes conocidos de la enfermedad16.

Correlacin de la gentica con el fenotipo

Como existen diferentes formas de herencia y alteracin gentica, el sndrome de Kallmann presenta caractersticamente una heterogeneidad clnica entre las familias afectadas22 23. Esto indica que en las manifestaciones fenotpicas del KS influyen otros factores adems de las mutaciones genticas21 22 23. Estos probablemente incluyen factores epigenticos y genes modificadores, los cuales hasta ahora no han sido identificados24. Adicionalmente hay un claro componente de penetracin incompleta ya reconocida que hace que el fenotipo y la herencia sean irregulares25. De acuerdo con lo anterior, se han descrito algunas caractersticas clnicas generales en los pacientes afectados por las diferentes formas genticas de KS. Por ejemplo, se ha encontrado una mayor variabilidad de hipogonadismo en pacientes portadores de mutaciones en FRGR1, PROKR2 O PROK2, que en los pacientes con KAL1 2126. Los individuos frtiles e que son portadores de mutaciones de cualquier de las 4 formas autosmicas de KS son los responsables de la transmisin de la enfermedad por mltiples generaciones, mientras que la forma ligada a X de KS se transmite por mujeres portadoras de mutaciones en KAL1, quienes no tienen manifestaciones clnicas1 21 27. Los bebs masculinos frecuentemente presentan micropene y criptorquidia y cuando son adolescentes o adultos con el sndrome, tienen manifestaciones clnicas de hipogonadismo y desarrollo sexual incompleto al examen fsico28. Los hombres adultos con KS tienden a tener un volumen testicular prepuberal (menor de 4mL), ausencia de caracteres sexuales secundarios, aumento de la masa muscular, disminucin o ausencia de la lbido, disfuncin erctil e infertilidad1 2 29. Por otro lado, las mujeres adultas tienen un

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Recientemente se ha encontrado que la prdida de funcin causada por mutacin de los genes PROKR2 (KS 3), PROK2 (KS 4), que codifican para el receptor de procinecticina-2 y la procinecticina-2 respectivamente se encuentran en algunos pacientes con KS 21. Solo estn involucrados en el 5% de causas de esta enfermedad16 . La mayora de estas mutaciones son de sentido errneo y pueden presentarse en individuos normales por lo que generan incertidumbre sobre su papel en la enfermedad 21 22 23 . Se conoce poco sobre estos genes, inclusive, se sabe que solo el 30% de los casos de KS estn relacionados con la mutacin de estos 4 genes indicando que otros, aun no descubiertos estaran involucrados. Hoy en da se sabe, que cada hijo de un individuo KS 2, KS 3, KS 4 tiene un 50% de probabilidad de heredar la enfermedad16. La

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desarrollo mamario pobre o ausente y amenorrea primaria y este es el motivo por lo cual generalmente consultan1 2. Adicionalmente el desarrollo esqueltico es retardado, la edad sea est atrasada, pero la tasa de crecimiento linear es generalmente normal30. Los individuos con anosmia pueden o no ser conscientes de su dficit olfatorio1. Otros hallazgos incluyen sinquinesia de los dgitos, agenesia renal unilateral (en el 30% de los pacientes con KS1), prdida auditiva neurosensorial, labio y/o paladar hendido, agenesia de una o ms piezas dentales, braquidactilia, sindactilia y agenesia del cuerpo calloso31.

La agenesia renal unilateral se ha reportado en aproximadamente 30% de los pacientes con mutaciones KAL1, mientras que no se ha reportado en ningn paciente con las otras formas de KS15 21 32 . Por otro lado, la perdida de cartlago nasal, la hipoplasia o aplasia del pabelln auricular y las anomalas de los dedos solo se han reportado en pacientes con KAL2 15 21 33 . Contrario a esto, la agenesia de los dientes y la prdida auditiva es comn a todas las formas de KS, as como los defectos de paladar y las alteraciones de los movimientos como la sinquinesia bimanual y los movimientos en espejo de los miembros superiores16 34.

Figura 1. Resonancia magntica cerebral de un paciente sano (Ay B) y paciente que padece del Sndrome de Kallmann. En A y B ilustra el desarrollo normal del bulbo olfatorio, del surco rinal y del tracto olfatorio. En C y D ilustra la atrofia e hipoplasia de los bulbos olfatorios y D la ausencia del surco rinal.

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European Journal of Human Genetics (2009) 17, 139146

Figura 2.
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Cortes coronales de resonancia magntica cerebral de un paciente con mutacin del KAL1. Presenta agenesia del bulbo olfatorio izquierdo e hipoplasia del derecho.

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Patognesis del Sndrome de Kallmann

Los estudios del anatomista suizo Morsier en los 50s del siglo pasado, concluyeron que el dficit olfatorio en el KS est relacionado con el defecto en el desarrollo del bulbo olfatorio y el hipogonadismo se atribuye al dficit de GnRH. Pero tan solo hasta los 80s se descubre la proximidad topogrfica entre el sistema olfatorio y las clulas neuroendocrinas productoras de GnRH durante la vida embrionaria, as como el hallazgo de que estas clulas no han migrado normalmente en los pacientes con KS ligado a X1 15 16 30. Las clulas gonadotrpicas migran al inicio de la sexta semana embrionaria del epitelio olfatorio al cerebro anterior a lo largo del trayecto del nervio olfatorio35. En un feto humano con una delecin cromosmica Xp22.3 que incluye el gen KAL1 las clulas productoras de GnRH no migran normalmente y se acumulan en la regin nasal superior 15 21 30 36. An no existe evidencia histopatolgica que confirme la detencin en la migracin de las clulas gonadotrpicas en individuos afectados por las dems formas genticas del KS30, 37. Adicionalmente los defectos en la diferenciacin, elongacin axonal y del direccionamiento axonal hacia la eminencia media del hipotlamo pueden contribuir igualmente a la deficiencia en GnRH, por lo menos en la forma gentica KAL2 de esta enfermedad38. Las mltiples anomalas no asociadas a la reproduccin y al olfato en varios pacientes con las formas genticas KAL1 Y KAL2 han permitido establecer que los genes involucrados tambin participan en el desarrollo de otros rganos tales cmo rin, dientes, odo, paladar y tractos crtico espinales15 16 .

Este sndrome se diagnostica cuando, adems de los hallazgos clnicos descritos, hay niveles sricos bajos de gonadotrofinas y de esteroides gonadales en el contexto de un paciente con compromiso del sentido del olfato16 40 . El sndrome de Kallmann es la asociacin de hipogonadismo hipogonadotrfico idioptico o aislado (IHH) y anosmia. Para el diagnstico clnico de IHH deben estar presentes los siguientes criterios: Evidencia clnica de hipogonadismo o detenimiento del desarrollo sexual dado por ausencia de caracteres sexuales secundarios, disminucin de la lbido, infertilidad, amenorrea en mujeres y disfuncin erctil en hombres41. El desarrollo sexual es incompleto para la edad de acuerdo a la clasificacin de Tanner. Los pacientes masculinos con KS tpicamente se encuentran en un Tanner genital I-II, las mujeres en Tanner mamario I y en los dos gneros habr un Tanner II-III del vello pbico ya que este puede estar influenciado por los andrgenos adrenales42. En cuanto a los valores de LH y FSH, generalmente se encuentran en un nivel srico bajo o normal en el contexto de bajas concentraciones de esteroides sexuales (testosterona total <100ng/dL en hombres y estradiol <50pg/mL en mujeres)43. Con la prueba de estimulacin con 100 UI intravenosa de GnRH los niveles de LH y FSH no se elevan. La resonancia magntica del cerebro con y sin gadolinio de la silla turca est indicada en el estudio de estos casos de hipogonadismo hipogonadotrpico para descartar una lesin en la pituitaria o en el hipotlamo. Imaginolgicamente, la resonancia magntica nuclear generalmente la ausencia o hipoplasia del bulbo olfatorio44. Igualmente es necesario un ultrasonido de vas urinarias como parte del estudio, dada la importante asociacin con malformaciones genitourinarias45. La anosmia se puede determinar por la historia clnica y se confirma con pruebas diagnsticas formales de olfato, como el test de identificacin de olfato de la universidad de Pensilvania (UPSIT)16.

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Diagnstico
La mayora de los pacientes consultan por ausencia de caracteres sexuales secundarios, amenorrea primaria, y en algunos casos por criptorquidia y micropene. Los casos que son diagnosticados antes de la edad adulta presentan ausencia del desarrollo sexual con retraso puberal39.

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Dentro de los exmenes genticos hay laboratorios con licencia para realizar estudios moleculares disponibles. Los genes KAL1, FGFR1, PROKR2, y PROK2 son los nicos genes conocidos asociados con el sndrome de Kallmann y estn relacionados con el 25 30% de los casos. Otros locus o genes que estaran involucrados en el 70 - 75% restante como causa del KS aun son desconocidos y no han sido mapeados46. Se pueden realizar pruebas tipo FISH o por hibridizacin genmica comparativa para la deteccin de la delecin en KAL1 (KS1), FGFR1 (KS2), PROKR2 (KS3) and PROK2 (KS4)16 39 40.

IM en dosis de 1,000 mg cada 12 a 15 semanas es ms cmoda por la duracin del efecto y se han registrado menos hepatotoxicidad49. La administracin transdrmica ha venido en aumento. El compuesto hidroalcohlico de testosterona al 1% se aplica diariamente en dosis de 50, 75 o 100mg. La va oral no es muy utilizada (metiltestosterona) por su poca efectividad y por su hepatotoxicidad. De reciente aparicin son las tabletas mucoadhesivas de liberacin sostenida que se absorben en la mucosa oral y se dan en dosis de 30 mg al da. Otra opcin es la administracin parenteral de gonadotrofina corinica humana (hCG). Produce virilizacin de manera efectiva, pero hay que vigilar y considerar el riesgo de desarrollar ginecomastia. La dosis generalmente se inicia en 1,000 IU intramuscular o subcutnea da de por medio para normalizar la concentracin srica de testosterona. Se ha visto que algunos pacientes durante el tratamiento con hCG dependiendo del volumen testicular que alcancen pueden llegar a alcanzar la espermatognesis para la fertilidad. Pacientes femeninas: El primer paso es la iniciacin de la pubertad con terapia estrognica, luego hay que mantener los caracteres sexuales secundarios. Los estrgenos producen un desarrollo de la mama de manera ptima y despus de 6 meses de manejo en donde la glndula mamaria haya completado su desarrollo, se inicia un progestgeno para la proteccin endometrial. En mujeres con alteraciones de la coagulacin, estn indicados esquemas de dosis bajas12, 50.

Tratamiento
Los objetivos del tratamiento de los pacientes con KS son lograr el desarrollo caracteres sexuales secundarios y fertilidad47. Pacientes masculinos: el reemplazo hormonal con testosterona en prepberes produce una virilizacin normal. La terapia andrognica mejora el comportamiento sexual aumentando la libido y la ereccin, adems los pacientes refieren aumento de la energa, sensacin de bienestar, actividad fsica, mejora de la memoria y el sueo. La testosterona aumenta la masa muscular, la densidad mineral sea y la eritropoyesis y disminuye la masa grasa48. Las formas ms utilizadas son el enantato y el cipionato de testosterona. Para la induccin del desarrollo puberal, la dosis inicial es de 25 a 50 mg de testosterona de larga accin intramuscular cada 2 a 4 semanas42 43. La concentracin srica de testosterona aumenta rpidamente en uno o dos das y se mantiene dentro de los lmites normales por dos semanas. Las dosis se pueden ir aumentando progresivamente cada 2 a 3 meses hasta que la virilizacin completa se logre. Una vez la dosis de adulto se alcance, 200mg IM cada dos semanas, se hacen ajustes con base a los niveles sricos de la testosterona total. Este tratamiento se debe mantener de por vida. La testosterona de depsito el undecanoato de testosterona que se inyecta por va

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Induccin de la Fertilidad
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Para los hombres con sndrome de Kallmann, la administracin de testosterona induce la aparicin de los caracteres sexuales secundarios, ayuda a mantener la funcin y el deseo sexual pero usualmente se requiere el tratamiento con gonadotrofinas para alcanzar la fertilidad42 43 44 45. Este suele iniciarse con hCG 1,000 UI intramusculares o subcutneas da de por medio hasta alcanzar niveles normales de testoste-

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rona en sangre, lo cual sucede aproximadamente entre la octava y duodcima semanas de tratamiento. Luego se aade FSH a dosis de 37.5 a 75 UI en forma de Gonadotropina humana menopusica (hMG) o FSH recombinante para estimular la espermatognesis. Se debe continuar el tratamiento realizando seguimiento del volumen testicular ya que rara vez se ven espermatozoides en el semen antes de que se alcance un volumen de 8 mL. Una vez iniciada la espermatognesis se disminuye la dosis de hMG a 12-25 UI IM tres veces por semana de forma permanente51. La segunda opcin teraputica para la infertilidad consiste en la administracin de pulsos subcutneos de GnRH cada 90 a 120 minutos con una bomba porttil. La dosis por pulso es de 1 a 5 g, segn lo que se necesite para obtener una concentracin normal de testosterona srica. Este rgimen aumenta de manera adecuada el volumen testicular y estimula la espermatognesis en el 90 95% de los hombres1 2 15 52. En las mujeres: las opciones disponibles y aprobadas por la FDA son la administracin pulstil de GnRH, que estimula satisfactoriamente la folculognesis, la inyeccin intravenosa de GnRH en diferentes momentos de ciclo menstrual para simular la dinmica fisiolgica de este. La ventaja de este ltimo es que disminuye la hiperestimulacin ovrica y el riesgo de embarazos mltiples. La tasa de embarazo con cualquiera de estos tratamientos es del 30% por ciclo ovulatorio1 2 15 47. El seguimiento debe hacerse evaluando el desarrollo de la pubertad con el examen fsico y el Tanner, realizando mediciones peridicas de LH, FSH, testosterona total en hombres y estradiol en mujeres. Adicionalmente se monitoriza la densidad mineral sea, debido a que existe un riesgo de osteoporosis secundario a los niveles bajos de hormonas sexuales circulantes (estrgenos),. En este sentido se debe insistir a los paciente para que modifiquen sus estilos de vida hacia unos ms saludables que disminuyan el riesgo una perdida mayor de masa sea y en algunos casos se puede considerar adicionar una suplencia con calcio y vitamina D1 15 53.

Conclusin
El sndrome de Kallmann es una condicin poco frecuente, que debe ser bien conocida por los urlogos y los endocrinlogos ya que hace parte del diagnstico diferencial del hipogonadismo primario, de la consulta de infertilidad y androloga y la asociacin con alteraciones del tracto genitourinario. Lo ms importante a tener en cuenta es que puede ser completamente tratada. Se caracterizada principalmente por la presencia de hipogonadismo hipogonadotrpico central asociado a anosmia o hiposmia. El diagnstico se basa en el hallazgo de anosmia, pubertad atrasada, micropene, amenorrea primaria y bajas concentraciones sricas de gonadotrofinas en sangre. En algunos pacientes pueden estar presentes otras anomalas urolgicas como agenesia renal, criptorquidia e hipospadias, neurolgicas, incluyendo ataxia cerebelar, sordera, ceguera, paladar y/o labio hendido y retardo mental. Imaginolgicamente puede haber ausencia o hipoplasia del bulbo olfatorio. De las formas heredadas conocidas, la ligada a X corresponde al 85% de los casos y es causada por un defecto en el gen KAL1, en la forma autosmica dominante, el 10% de los casos se debe a la mutacin en el gen FGFR1 y el 5% de los casos a mutaciones de los genes recientemente encontrados PROKR2 y PROK2. Es importe anotar que las formas genticas conocidas solo representan el 30% de todos los casos y que an faltan muchos otros genes por descubrir. La administracin de terapia de reemplazo hormonal con testosterona y estrgeno lleva al desarrollo normal de la pubertad y el manejo con anlogos de GnRH o gonadotrofinas permite una funcin gonadal y una fertilidad, en algunos casos, normales. Se debe sospechar en todo retraso puberal con gonadotropinas y esteroides sexuales bajos, en adultos con infertilidad, disminucin de la libido y otros signos hipogonadismo como micropene, tiene penetrancia variable y los pacientes no siempre refieren anosmia o hiposmia.

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