GUIA REALIZACION Y PRESENTACION DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE PRODUCTOS FARMACOLOGICOS DE USO VETERINARIO

GUIA PARA LA REALIZACION Y PRESENTACION DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE PRODUCTOS FARMACOLOGICOS DE USO VETERINARIO

MINISTERIO DE AGRICULTURA SERVICIO AGRCOLA Y GANADERO

GUIA REALIZACION Y PRESENTACION DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE PRODUCTOS FARMACOLOGICOS DE USO VETERINARIO INDICE

I. II. III. IV. V.

VI.

INTRODUCCION.. OBJETIVOS ............ DEFINICIONES........ DISPOSICIONES GENERALES... REALIZACION DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD..... 1. Diseo y Protocolo. 2. Ejecucin de Pruebas y Ensayos.. 3. Registro y Anlisis de Datos . REFERENCIAS ......

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I.

INTRODUCCIN

El Estudio de Estabilidad tiene como propsito entregar antecedentes sobre la calidad de un medicamento veterinario en un tiempo determinado, bajo la influencia de una variedad de factores ambientales tales como temperatura, luz, y humedad, lo cual permite establecer condiciones de almacenamiento y fijar el perodo de eficacia de un producto, en el material de envase empaque autorizado, en el cual se realiz el estudio. El Instructivo Registro de Productos Farmacologicos, I-PP-RM-002, que establece los requisitos tcnicos para la obtencin del registro sanitario de productos farmacolgicos de uso exclusivamente veterinario en Chile, hace obligatoria la presentacin de estudios de estabilidad en su parte 2.G. Estabilidad del Producto Terminado y recomienda utilizar como referencia las Guas armonizadas VICH GL3, VICH GL17, OMS u otras cuando corresponda. El Servicio ha decidido elaborar esta gua, con el fin de entregar bases tcnicas a la industria farmacutica para la realizacin de este tipo de estudio. Los medicamentos de uso veterinario que se administran a los animales con el fin de producir una inmunidad activa o pasiva (Productos Inmunolgicos) quedan excludos del alcance de esta Gua.

II.

OBJETIVOS

OBJETIVO GENERAL Establecer una gua de referencia nacional para la realizacin y presentacin de estudios de estabilidad, aplicable a productos farmacolgicos de uso exclusivamente veterinario. OBJETIVOS ESPECFICOS Entregar indicaciones generales que ayuden a establecer los protocolos para la realizacin de estudios de estabilidad Disear un modelo tcnico referencial para el registro y la presentacin de datos y resultados. Armonizar conceptos y criterios fundamentales relacionados con el tema de la estabilidad de medicamentos.

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III.

DEFINICIONES

Envase primario: corresponde al envase que esta en contacto directo con el producto. Estabilidad: capacidad de un producto para mantener las caractersticas fsico-qumicas y/o microbiolgicas sealadas y aceptadas en las especificaciones de un producto farmacolgico veterinario, que aseguran la identidad, potencia, calidad, eficacia y pureza inalterables, desde su preparacin, hasta la fecha de expiracin bajo condiciones de almacenamiento y material de envase empaque autorizado. Estudio de Estabilidad: conjunto de pruebas y ensayos a que se somete un producto, en condiciones preestablecidas y que permitir predecir o establecer su perodo de eficacia, segn sea acelerado o a tiempo real. Estudio de Estabilidad a Tiempo Real: estudio de estabilidad diseado y realizado en las condiciones de almacenamiento preestablecidas, durante el tiempo total del perodo de eficacia propuesto. Estudio de Estabilidad Acelerado: estudio de estabilidad diseado y realizado utilizando condiciones de almacenamiento severas de temperatura y humedad, con el objetivo de incrementar la velocidad de degradacin qumica o los cambios fsicos, en un menor periodo de tiempo que el propuesto. Excesos para la Fabricacin: Cantidad de materia prima, necesariamente documentada, con la cual se realizan los ajustes propios en los procesos de fabricacin. Periodo de eficacia: Tiempo propuesto por la empresa farmacutica y autorizado por el Servicio, el cual se avala con estudios de estabilidad que demuestran que el producto mantiene las especificaciones de calidad, si se almacena bajo las condiciones recomendadas en el rotulado. Producto farmacolgico de uso veterinario: medicamento de uso veterinario correspondiente a toda sustancia natural o sinttica o mezcla de ellas, que se administra a los animales con el fin de prevenir, tratar o curar las enfermedades de los animales o sus sntomas, restablecer, corregir o modificar las funciones fisiolgicas del animal ejerciendo una accin farmacolgica o metablica. Serie o partida: cantidad de un producto obtenido en un ciclo de produccin, a travs de etapas continuadas y que se caracterizan por su homogeneidad.

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GUIA REALIZACION Y PRESENTACION DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE PRODUCTOS FARMACOLOGICOS DE USO VETERINARIO Serie Piloto: Serie fabricada bajo procedimientos representativos, similares a los que sern aplicados en la serie de produccin declarada a escala industrial. Es recomendable que su tamao corresponda al menos a un 10% de la serie industrial.

IV.

DISPOSICIONES GENERALES
1. Todo producto farmacolgico que solicite registro en el pas, debe contar con un Estudio de Estabilidad, el cual puede ser realizado segn Guas Armonizadas VICH, Guas OMS o de acuerdo a las recomendaciones establecidas en la presente Gua. 2. Para los productos farmacolgicos que deban reconstituirse y/o diluirse al momento de su uso, se debe presentar, adems, un Estudio de Estabilidad de la forma reconstituida y/o diluida en el solvente autorizado y en la condicin de almacenamiento recomendada. 3. Al momento de presentar la solicitud de registro, el interesado debe acompaar los resultados del estudio de estabilidad realizado, ya sea a Tiempo Real o Acelerado. 4. Los datos del estudio de estabilidad deben ser presentados con nombre y firma del profesional del laboratorio de origen, responsable de los resultados obtenidos. 5. Si no se dispone de los Estudios de Estabilidad completos, podr presentar la solicitud de registro, para su ingreso a tramite, adjuntando los datos obtenidos de los Estudios de Estabilidad en ejecucin, de hasta por lo menos el tercer (3) mes del diseo, cualquier sea el tipo de estudio. 6. Para el diseo de los estudios de estabilidad de aquellos productos que se deseen registrar en Chile, se debe considerar la Zona Climtica II. No son validos los estudios realizados en condiciones para Zona Climtica I. 7. Pueden ser aceptados los estudios de estabilidad realizados en condiciones de almacenamiento para las Zonas Climticas III y IV, siempre y cuando cumplan con el resto de disposiciones de la presente gua. 8. El Perodo de Eficacia, estimado a partir de un Estudio de Estabilidad Acelerado, tiene el carcter de provisorio y debe por tanto, ser respaldado posteriormente, mediante la presentacin de los resultados del Estudio de Estabilidad a Tiempo Real, en un plazo mximo no mayor que el periodo de vigencia del registro. Es decir, antes o al momento de solicitar la renovacin del registro. 9. El perodo de eficacia de un producto farmacolgico, en ningn caso puede ser superior a cinco (5) aos, para cualquier forma farmacutica. 10. Para solicitar el aumento del Perodo de Eficacia inicialmente aprobado en el registro, se debe adjuntar los resultados de un Estudio de Estabilidad a Tiempo Real que avalen el nuevo perodo. 11. Cualquier rebaja en el perodo de eficacia de un producto debe ser sustentada y comunicada al Servicio. 12. Para solicitar una modificacin en la frmula cualitativa y cuantitativa aprobada en el registro, se requiere la presentacin de un Estudio de Estabilidad que cumpla con

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GUIA REALIZACION Y PRESENTACION DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE PRODUCTOS FARMACOLOGICOS DE USO VETERINARIO todas las presentes disposiciones, salvo para aquellas modificaciones que slo contemplen cambios en saborizantes, colorantes y excesos para la fabricacin. 13. Para solicitar un nuevo material de envase primario, se debe presentar un Estudio de Estabilidad que avale que el producto mantiene las especificaciones de calidad fsicas, qumicas y microbiolgicas autorizadas al momento del registro. 14. Para tres o ms medicamentos farmacolgicos de uso veterinario con la misma forma farmacutica, diferente dosificacin y formula cualitativa equivalente, se acepta la presentacin de estudios de estabilidad para la dosificacin mayor y menor, no siendo necesarios estudios para las dosificaciones intermedias. 15. El Servicio se reserva el derecho de solicitar antecedentes complementarios a los sealados en las partes precedentes, cuando corresponda.

V.

REALIZACION DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

El estudio de estabilidad considera las siguiente etapas: 1. DISEO Y PROTOCOLO: a) Zonas Climticas: slo se debe considerar las siguientes zonas climticas.
Definiciones Zona II III IV Clima Subtropical con posible humedad elevada Caliente y seca Caliente y hmeda Condicin de almacenamiento promedio Temperatura (C) 25 30 30 Humedad Relativa (%) 60% 35% 70%

b) Seleccin de Condiciones de Almacenamiento: en general se debe establecer las siguientes condiciones de almacenamiento del producto:
Rotulo Mantener a temperatura ambiente Mantener refrigerado (no congelar) Mantener congelado Temperatura de almacenamiento (C) Entre 15 y 30 C Entre 2 y 8 C. Menor de 0 C (indicar)

Condiciones de Almacenamiento Temperatura Ambiente (Zona Climtica II):

Estudio Estabilidad Tiempo Real Estabilidad Acelerada Condicin de Almacenamiento 25C 2C / 60% 5% HR 30C 2C / 65% 5% HR 40C 2C / 75% 5% HR Tiempo de Diseo Mnimo 6 meses 6 meses

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Condiciones de Almacenamiento Productos Refrigerados(Zona Climtica II):

Estudio Estabilidad Tiempo Real Estabilidad Acelerada Condicin de Almacenamiento 5C 3C 25C 2C / 60% 5% HR Tiempo de Diseo Mnimo 6 meses 6 meses

Condiciones de Almacenamiento Productos Congelados:

Estudio Estabilidad Tiempo Real Condicin de Almacenamiento -20C 5C Tiempo de Diseo Mnimo 6 meses

c) Envases: el envase utilizado en el estudio de estabilidad acelerado o a tiempo real, debe ser el mismo que ser autorizado al momento del registro. Es recomendable realizar el Estudio de Estabilidad sobre cada uno de los diferentes envases disponibles para un mismo producto o en su defecto debe realizarse utilizando el envase que presente mayor inestabilidad, ejemplo envase PET es ms inestable que envase de vidrio. Cuando el envase tenga un tamao tal que imposibilite realizar el estudio acelerado (ejemplo Polvo oral, saco 25 kilos; Solucin Externa para Dipping, bidn x 25 litros, etc), slo se permite el estudio de estabilidad a tiempo real, salvo que se utilice un envase del mismo material y calidad al comercial, pero de menor escala, el cual tiene por nico fin la realizacin del estudio de estabilidad acelerado. Para los envases considerados impermeables, se podran efectuar los estudios de estabilidad bajo ambientes sin control de humedad relativa. d) Eleccin de las series: el estudio de estabilidad debe ser realizado utilizando tres (3) series distintas del producto farmacolgico que se desea registrar, es decir productos elaborados con la misma frmula cuali-cuantitativa y forma farmacutica, contenidos en el mismo sistema final de envase - empaque que ser utilizado en su comercializacin. Las series a utilizar pueden corresponder a escala piloto o de produccin Industrial, con declaracin de esta condicin. No es aceptable utilizar series de laboratorio o de investigacin y desarrollo. e) Especificaciones y parmetros a evaluar: los paramtros a evaluar deben corresponder a aquellos declarados en las especificaciones de calidad de producto terminado de la solicitud de registro. Se debe considerar parmetros qumicos (Ej,. cuantificacin), microbiolgicos (Ej.: esterilidad), fsicos (Ej.: tamao de partcula), productos de degradacin, entre otros. f) Metodologa analtica: es recomendable utilizar procedimientos analticos validados, y en su ausencia se debe entregar informacin respecto de la precisin y exactitud del mtodo.
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g) Datos bsicos del Protocolo: Del producto: Nombre genrico, forma farmacutica, frmula. De la serie: Fecha de elaboracin, laboratorio fabricante, Nde series utilizadas, tamao, material envase - empaque Del diseo: Condiciones de Temperatura y Humedad Relativa Duracin del estudio Especificaciones: Qumicas, fsicas, microbiolgicas, etc

Ejemplo Diseo Estudio de Estabilidad

Departamento de la Calidad Laboratorio XXX Nombre genrico Forma Farmacutica Presentacin Planta de Fabricacin Formula: : xxx 10% : Solucin Estril Inyectable : Frasco de vidrio tipo II o PET multidosis 250 ml. : Laboratorio xxx, Ciudad, Pas g g ml

Principio Activo 10 Excipiente 20 Agua calidad USP c.s.p. 100

Materiales:

Estufa de Estabilidad Bodega de Contramuestra Depto. Control de Calidad. Materiales, Equipos y Reactivos Depto. Control de Calidad. Especificaciones de Calidad. Metodologa analtica. POE QA 125v05 Toma de Muestra POE AQ 12v02 Estudio de Estabilidad POE ID 5v01 Anlisis y resultados de Estabilidad : Zona II, Chile, Argentina, Francia, USA : PET o Vidrio tipo II : Mantener a Temperatura entre 15 y 30C. Fresco y seco

Zona Climtica Destino Envase Primario: Almacenamiento:

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N Serie AA50107 AB00207 AB00307

Fecha de Fabricacin 01/10/2007 15/10/2007 20/11/2007

Tipo / Tamao Serie Piloto/ 30 l Industrial/ 300 l. Industrial/ 300 l

Envase Primario PET PET PET

Tipo de Estudio Acelerado Real Acelerado Real Acelerado Real

40 2C / 75% 5% HR 25 2C / 60% 5% HR 40 2C / 75% 5% HR 25 2C / 60% 5% HR 40 2C / 75% 5% HR 25 2C / 60% 5% HR

Tiempo de Estudio 6 meses 36 meses 6 meses 36 meses 6 meses 36 meses

2.

EJECUCION DE PRUEBAS Y ENSAYOS a) Frecuencia de anlisis: La frecuencia de muestreo y anlisis debe permitir establecer el comportamiento de la estabilidad durante el periodo de eficacia propuesto. Como excepcin a lo anterior, la evaluacin de esterilidad, podr realizarse, al menos al comienzo y al trmino del estudio. Para un Estudio de Estabilidad a Tiempo Real, es suficiente una frecuencia de muestreo y anlisis a los cero (0), tres (3) seis (6) y doce (12) meses durante el primer ao, cada seis (6) meses durante el segundo ao y una (1) vez al ao a partir del tercer ao y hasta el quinto ao. Para un Estudio de Estabilidad Acelerado, es aceptable un mnimo de tres puntos incluidos los efectuados a tiempo inicial y final, es decir mes cero (0), mes tres (3) y mes seis (6).

Ejemplo Ejecucin de Pruebas y Ensayos Programa de Muestras y Ensayo Estabilidad. Departamento de la Calidad Laboratorio XXX Nombre genrico : xxx 10% Forma Farmacutica : Solucin Estril Inyectable Presentacin : Frasco de vidrio tipo II o PET multidosis 250 ml. Planta de Fabricacin : Laboratorio xxx, Ciudad, Pas |

Frmula:

Principio Activo 10 Excipiente 20 Agua calidad USP c.s.p. 100

g g ml

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Caracterstica Serie
AA50107 Qumica 1 AB00207 AB00307 AA50107 Fsica 1 AB00207 AB00307 AA50107 Esterilidad AB00207 AB00307

Estudio
Acelerado Real Acelerado Real Acelerado Real Acelerado Real Acelerado Real Acelerado Real Acelerado Real Acelerado Real Acelerado Real

0
Si Si Si Si Si Si Si Si Si Si Si Si Si Si Si Si Si Si

3
Si SI Si SI Si SI Si SI Si SI Si SI

6
SI SI SI SI SI SI SI SI SI SI SI SI SI SI

Mes 12
Si Si Si Si Si Si

18
Si Si Si Si Si Si

24
Si Si Si Si Si Si

36
Si Si Si Si Si Si Si Si

SI Si

3.

REGISTRO Y ANALISIS DE DATOS

a) Cambios significativos: las variaciones en los resultados a continuacin enumeradas se consideran significativas y son causa de modificaciones al diseo del estudio de Estabilidad. Variacin de 5% comparada con el valor a tiempo cero de alguna caracterstica cuantitativamente evaluada, dependiendo de la amplitud del rango y parmetro especificado. Cualquier producto de degradacin presente, fuera de las especificaciones. En cada caso ser necesario evaluar el significado de los cambios observados y decidir sobre su efecto en la mantencin de la Estabilidad del producto. Puede ser necesario establecer otro rango de almacenamiento diferente al recomendado. El nuevo diseo debe tener una duracin no menor de seis (6) meses. b) Clculo del Perodo de Eficacia: en el caso del estudio de estabilidad acelerado, se debe adjuntar la correspondiente memoria de clculo del perodo de eficacia, de acuerdo a la ecuacin de Arrhenius. Slo en casos tcnicamente justificados puede no ser utilizada. c) Registro de Resultados: la informacin de cada serie debe ser presentada utilizando un formato similar al ejemplo descrito a continuacin:

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GUIA REALIZACION Y PRESENTACION DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE PRODUCTOS FARMACOLOGICOS DE USO VETERINARIO Ejemplo de Tabla de Resultados de Estabilidad. Departamento de la Calidad Laboratorio XXX
Nombre genrico Forma Farmacutica Presentacin Planta de Elaboracin Serie
XXX, 10% Solucin Estril Inyectable Frasco ampolla multidosis 250 ml. 2% Laboratorio XXX, Ciudad, Pas AA50107

Tipo de Estudio de Estabilidad Envase Primario Fecha Serie Fabricacin

1 2 1 2

A tiempo Real Acelerado Vidrio Tipo II PET

dd/mm/aa dd/mm/aa

Fecha Inicio Estudio

Nombre y Firma Profesional Responsable Laboratorio de Control de calidad Fmula: Principio Activo 10 Excipiente 20 Agua calidad USP c.s.p. 100 g g ml

Criterios de Calidad -- Especificaciones de Calidad Producto Terminado

Ensayo Mtodo Analtico Esp. Liberacin Fabric. Fsico 1AA Transparente, Cristalino Esterilidad 2AC Estril Identidad 3AA Positiva Valoracin 3AB 9 - 11% Otros 3AC 4 5 ml/min

Resultados Serie AA50107

Tiempo Cero 25C/60%HR 3 meses 6 meses 12 meses 18 meses 24 meses 36 meses Tiempo Cero 40C/75%HR 3 meses 6 meses Transparente, Cristalino Transparente, Cristalino N/E Transparente, Cristalino N/E Transparente, Cristalino Transparente, Cristalino Transparente, Cristalino Transparente, Cristalino Transparente, Cristalino N/E Estril N/E N/E Estril N/E N/E Estril Estril N/E Estril Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple 9.95% 9.84% 9.86% 9.74% 9.54% 9.84% 9.05% 9.95% 9.48% 9.02% 4.2 ml/min 4.1 ml/min 4.1 ml/min 4.1 ml/min 4.1 ml/min 4.1 ml/min 4.1 ml/min 4.2 ml/min 4.1 ml/min 4.1 ml/min

Adjuntar la memoria de clculo del perodo de eficacia (estudio estabilidad acelerado) d) Evaluacin estadstica de los datos de Estabilidad: si los datos presentan variaciones que no permitan concluir o respaldar el perodo de eficacia propuesto, ser necesario analizarlos estadsticamente.

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GUIA REALIZACION Y PRESENTACION DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE PRODUCTOS FARMACOLOGICOS DE USO VETERINARIO e) Perodo de Eficacia: proponer el perodo de eficacia, de acuerdo al anlisis de los resultados del estudio.

VI.

REFERENCIAS
1. Scientific Guidelines for Veterinary Medicinal Products. Stability testing of existing active substances and related finished products. EMEA/CVMP/846/99. 2. Stability Testing of New Veterinary Drug Substances and Medicinal Products (Revision). VICH GL3 (Quality) For implementation in January 2008. Stability Testing for Medicated Premixes. VICH GL8 (Stability premixes) November 1999 Implemented in June 2001. 3. Guidance For industry: Stability Testing Of New Veterinary Drug Substances And Medicinal Products VICH GL3(R): Draft Revised Guidance. U.S. Department of Health and Human Services. Public Health Service. Food and Drug Administration. Center for Veterinary Medicine.

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