Introduo

imblastina, um alcalide, com aplicaes anti-cancergenas, principalmente contra a leucemia, encontrado numa planta denominada de Madagscar Periwinkle, Catharanthus roseus. Este metabolito pertence classe dos famosos alcalides Vinca (tambm classificados como Vinca rsea)

A vimblastina e os seus derivados semi-sintticos, vindesina e vinorelbina, todos eles desempenham um papel importante na inibio da mitose (diviso celular) mais propriamente na metfase. Estes alcalides ligam-se tubulina, impedindo a clula de criar um fuso mittico, de que precisa para ser capaz de provocar a movimentao dos cromossomas medida que se d a diviso. Este um modo de aco similar colchicina, mas diferente da aco do plaxitel, o qual interfere com a diviso celular impedindo a migrao dos cromossomas. Os alcalides Vinca tambm parecem interferir com a capacidade da clula para sintetizar DNA e RNA. Todos eles so administrados por via intravenosa exclusivamente sob a forma de sulfato; a sua administrao noutra forma torna-se fatal, e podem causar irritaes na pele em caso de verter para fora da veia. Contudo estes compostos so muito similares estruturalmente e possuem o mesmo modo de aco bsico, tendo efeitos distintos no corpo.[1]

A descoberta da vimblastina
Dr. Robert Laing Noble
Nascido em Toronto, em 1910, o Dr. Robert Laing Noble graduou-se na Universidade de Toronto em 1934, acabando por tirar o Ph.D. em 1937 na Universidade de Londres em Inglaterra. Voltou ao Canada para trabalhar com o Dr. J.B. Collip na McGill University na rea de cancros endcrinos. Em 1947, o Dr. Noble tornou-se director associado da Collip Medical Research Laboratory na Universidade de Western Ontario. Foi aqui que o Dr. Noble fez a descoberta da "vimblastina", contribuindo para o primeiro grande avano na rea da quimioterapia originado no Canad. A histria da vimblastina, esteve muito relacionada com as diabetes. Em 1952, o Dr. Noble recebeu um envelope do seu irmo, Dr. Clark Noble, que continha 25 folhas vindas da planta Madagascar periwinkle (Vinca Rosea). Foi mandada da Jamaica, por um paciente do Dr. Clark, dizendo que o ch de periwinkle estava a ser usado na Jamaica para o tratamento de diabetes quando a insulina no estava disponvel. Como o Dr. Clark Noble j no exercia investigao, enviou ento as folhas ao seu irmo. As folhas tinham pouco efeito nos nveis de acar no sangue, mas possuam efeitos inibitrios surpreendentes na contagem de glbulos brancos, sugerindo que pudesse ter potenciais aplicaes a nvel do tratamento de cancro, em particular a leucemia. Em 1954, o Dr. C.T. Beer juntou-se equipa de investigao do Dr. Noble e por volta de 1958 conseguiram com sucesso isolar e purificar um alcalide potente extrado das folhas da planta periwinkle, chamada de vimblastina. O trabalho feito com a Eli Lilly Co., permitiu a obteno de maiores quantidades de vimblastina destinados a estudos clnicos. Os primeiros estudos e resultados que ocorreram em 1959, no hospital da Princess Margaret, em Toronto, foram bastante dramticos. Verificou-se que a

combinao da vimblastina com outras drogas tinha um maior impacto no controlo do crescimento numa variedade de diferentes tipos de cancros. O Dr. Noble era um experimentalista experiente e ingnuo, tendo sido reconhecido e galardoado por diversas vezes pelo seu trabalho de investigao descrito por cerca de 200 artigos publicados. Em 1960, tomou o cargo de Director do Cancer Research e Professor de Fisiologia na University of British Columbia. Aps a sua reforma em 1975, tornou-se membro convidado da Division of Cancer Endocrinology na BC Cancer Agency, onde prosseguiu a sua investigao at sua morte em 1990.

Aplicaes mdicas da vimblastina

A vimblastina pertence ao grupo das substncias conhecidas de agentes antineoplsticos ou antimitticos. tipicamente administrada em doses de 6 mg por metro quadrado de superfcie corporal e comercializado sob a forma de um medicamento chamado Velban, pela Eli Lilly e tem um tempo de semi vida na corrente sangunea de 24 horas. Este agente antimittico usada principalmente para tratamento da doena de Hodgkin, limfoma linfoctico, limfoma histioctico, cancro do testculo avanado, cancro da mama avanado,sarcoma de Kaposi e doena de Letterersiwe. Este composto parece combater o cancro interferindo com o metabolismo do cido glutmico ( mais especificamente, a via que vai do cido glutmico at ao ciclo de Krebs e formao da ureia). A pessoas com infeces bacterianas no devem ser tratados com esta droga, o mesmo se aplica a mulheres grvidas, por causar srios defeitos de nascena.

Efeitos laterais

A vimblastina provoca ardor quando em contacto com a pele. Dores podem ocorrer no local da introduo da agulha. Nuseas raramente ocorrem com a vimblastina.

Queda de cabelo moderada. Uma vez parado o tratamento o cabelo volta a crescer. A cor e a textura pode mudar. A pele pode ficar gravemente queimada luz solar com facilidade Os nveis dos glbulos brancos comeam a diminuir 4-9 dias depois do tratamento. E s voltam ao normal 1-3 semanas aps o ltimo tratamento. O nvel das plaquetas sanguneas pode diminuir 4-9 dias aps o tratamento. Voltaro ao normal 1-3 semanas aps o ltimo tratamento. Dores de cabea, diarreia, dores musculares, dores de estmago, entre outras.

Quando a dosagem se torna elevada um dos danos tpicos d-se a nvel da medula ssea

Para informaes mais detalhadas sobre a vimblastina navegue nos seguintes sites:
http://biotech.icmb.utexas.edu/botany/perihist.html -Cyberbotanica:

Periwinkle http://biotech.icmb.utexas.edu/search/dict-search.phtml?title=diabetes - Diabetes http://biotech.icmb.utexas.edu/botany/vvv.html - Cyberbotanica: Vimblastina, Vincristina, Vindesina, Vinorelbina http://www.cheshire-med.com/services/pharm/meds/vimblastina.html VIMBLASTINA - INJECTION (Velban)
www.cancerbacup.org.uk/info/vimblastina.htm Aplicaes da vimblastina no cancro http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/vinblastinesystemic202593.html -

MEDLINEplus Drug Information: Vimblastina (Systemic)

http://hortiplex.gardenweb.com/plants/p1/gw1008612.html Base de dados para todo o tipo de plantas (muito interessante) http://www.biologie.uni-hamburg.de/b-online/e20/20a.htm Biossntese dos alcalides www.life.uiuc.edu/plantbio/363/lecture35-36.html Biossntese da vimblastina

http://www.transy.edu/homepages/chem4014/cancer/Synthesis.htm Mecanismo de sntese para a vimblastina. http://biochemistry.umc.edu/bi953037i.pdf interaco dos alcalides vinca com a tubulina http://www.pharmacology2000.com/Chemotherapy/Anticancer/classes1.htm classificao de drogas e mecanismos de aco Descontrai-se um pouco e aprecie um pouco de comdia qumica http://www.strange-matter.com/chem.html Cartoons para QUMICOS http://www.bris.ac.uk/Depts/Chemistry/MOTM/silly/sillymols.htm MOLCULAS COM NOMES BIZARROS!!!

Biossntese dos alcalides vinca

A Catharanthus roseus produz uma grande variedade de alcalides exticos, cujas vias biossintticas tm sido intensivamente estudadas por Battersby, Arigoni, Scott, e outros. Trs estruturas bsicas so normalmente encontradas, a vindolina, catharantina e ajmalicina. Se observarmos com ateno, na fig. 4 as duas molculas que se agregam para dar origem vimblastina, a vindolina e a catharantina, verifica-se a existncia de uma subunidade C10, para alm do ndole, que dever ser derivada de um percursor monoterpeno iridoide.

As experincias de Scott e Stockigt apontaram para o envolvimento de um intermedirio que est ilustrado no incio da fig. 3, como progenitor dos dois alcalides principais envolvidos na biossntese da vimblastina. As vias para a formao deste intermedirio tm sido propostos por diversos autores, sendo meramente especulativas. Contudo, se aceitarmos a existncia de um intermedirio deste tipo, podemos racionalizar a formao de dois tipos de alcalides, via um processo de Diels-Alder. Com algumas incertezas acerca da biossntese, verifica-se, pelo esqueleto da vimblastina na figura 6, que se trata da fuso de duas molculas (vindolina + catharanthina), em que ambas derivam do triptofano com o se observa nas linhas realadas a azul.[2,3]

Fig. 3 Proposta de uma via biossinttica para a formao do intermedirio percursor da vimblastina

Fig. 4 Biossntese da vimblastina a partir da vindolina e a catharanthina.

Esquema resumido da biossntese da vimblastina

STR

6 enzimas D4H, DAT TDC

Fig. 5 Reaces e intermedirios chave na biossntese dos alcalides de indole derivados do triptofano e [4] de uma unidade C10 de monoterpeno iridoide.

Anlise do esqueleto da molcula Verifica-se que os alcalides vinca, nomeadamente a vimblastina, possuem bem patente, o esqueleto do percursor, triptofano,

Fig. 6 Estrutura do triptofano contido nos alcalides vinca

Previso do espectro de 1H NMR para a vimblastina

Exemplo de como se pode chegar a uma estrutura qumica

Mecanismo de aco

Os alcalides vinca so agentes especficos do ciclo celular e bloqueiam a mitose celular. O fuso mittico um dos mais extraordinrios exemplos, cuja formao se d aps a desorganizao dos microtbulos citoplasmticos no incio da mitose. O fuso mittico o alvo de uma variedade de drogas antimitticas especficas que interferem com a troca de subunidades de tubulina entre os microtbulos e o pool de tubulina livre. Algumas dessas drogas, so a vinblastina e a colchicina. Estes alcalides ligam-se firmemente a uma molcula de tubulina, impedindo a sua polimerizao no se ligando, no entanto, tubulina j polimerizada. A exposio de uma clula em diviso com estas drogas, causa o desaparecimento rpido do fuso mittico, indicando que o equilbrio qumico mantido atravs da troca constante de subunidades entre os microtbulos do fuso e o pool de tubulina livre. Como o rompimento temporrio dos microtbulos do fuso mata preferencialmente muitas clulas que se dividem de forma anormal, drogas antimitticas como a vimblastina e vincristina, so amplamente utilizados no tratamento do cancro. [1]

Fig. 7 Fases do ciclo celular. Identificao das drogas segundo o respectivo local de aco.

[5]

Descrio e Histria natural da Periwinkle

Catharanthus

roseus conhecida como Madagascar periwinkle, mas a sua classificao pode ser contraditria em alguma literatura porque esta planta j foi classificada como sendo a espcie Vinca rosea, Lochnera rosea e Ammocallis rosea.[6] De qualquer forma, esta periwinkle uma planta da famlia das Apocynaceae nativa da ilha de Madagscar. Tem sido vastamente cultivada, durante centenas de anos e pode ser vista nas regies mais quentes do mundo, incluindo o sul da Amrica. Estas plantas crescem entre 2 ps de altura, possuem folhas brilhantes de cor verde escura e tm flor durante todo o Vero. Esta planta foi historicamente usada para tratar, durante sculos, as diabetes na Europa. Na ndia, o sumo destas folhas era usado para tratar doenas difceis. No Hawaii, a planta era fervida para fazer uma pomada com funes hemostticas. Na China, era utilizada como remdio diurtico e contra a tosse. [7] Para certas tribos, os extractos de folha destas plantas era usado para fazer solues para tratamento de irritaes e infeces dos olhos. Tambm teve reputao, como planta mgica. [8] Os europeus pensavam que ela podia afastar espritos malignos. At hoje, sabemos que esta planta possui cerca de 70 alcalides. Para alm da vimblastina e vincristina, que possuem propriedades anti-cancergenas, estas plantas possuem a catharanthina, leurosina sulphate, lochnerina, tetrahydroalstonina, vindolina e vindolinina, que baixam os nveis de acar na corrente sangunea. As Periwinkles tambm possuem os alcalides reserpina e serpentina, que so poderosos tranquilizantes.

Leitura sugerida
"Indole Alkaloid, Eds. Atta-ur-Rahman and A. Basha, Vol. 2, Harwood Academic Publishers, Amsterdam (1998). "The Synthesis of Vimblastina and Vincristina", Atta-ur-Rahman, Proceedings of Third Asian Symposium on Medicinal Plants and Spices, Colombo, 6-12 February (1977). "Natural Product Chemistry", Atta-ur-Rahman, Springer-Verlag, Heidelberg (1986).

Referncias
[1] Alberts. B, Bray. D, Lewis. J, Raff. M, Roberts. K, Watson. J. 3 ed., 1997. Biologia Molecular Da Clula. Editora Artes Mdicas Sul LTDA [2] Atta-ur-Rahman, A. Basha, "Biosynthesis of Indole Alkaloids", Clarendon Press, Oxford (1983). [3] Mann. J. Secondary Metabolism, 2 ed, Oxford Science Publications (1987). [4] www.biologie.uni-freiburg.de/data/ schroeder/P450_Vimblastina.html [5] Beare, P.G., & Myers, J.L. 1998. Adult Health Nursing, 3 ed. St. Louis. Mosby. [6] Heywood, V.H., ed. 1993. Flowering Plants of the World. New York, NY, Oxford University Press. [7] Simpson, Beryl Brintnall and Molly Conner-Ogorzaly. 1986. Economic Botany: Plants in Our World. New York, NY, McGraw-Hill Publishing Co.

[8] Dobelis, Inge N., ed. 1989. Magic and Medicine of Plants. Pleasantville, NY, Reader's Digest Books.