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Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia

Departamento de Fisiologia, IB Unesp-Botucatu Profa. Silvia M. Nishida




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MECANISMOS DE COMUNICAO ENTRE OS NEURNIOS E DOS
NEURNIOS COM OS RGOS EFETUADORES




Os neurnios estabelecem comunicaes entre si por meio de estruturas denominadas
sinapses nervosas e a comunicao entre neurnios e as clulas musculares ocorre atravs
de juno neuromuscular.


As sinapses nervosas podem ser qumicas ou eltricas

Sinapse qumica. Forma de comunicao dos neurnios com outros neurnios ou com as
clulas efetuadoras por meio de mediadores qumicos denominados neurotransmissores
(NT). Os NT so sintetizados pelos prprios neurnios e armazenados dentro de vesculas.
Essas vesculas concentram-se no terminal axnico e quando os impulsos nervosos chegam a
esses terminais os NT so liberados por meio de exocitose. A membrana do terminal que libera
os NT denomina-se membrana pr-sinptica e a imediatamente vizinha, membrana ps-
sinaptica. Entre elas h um espao em torno de 100-500A chamado fenda sinptica. A
interao dos NT com a membrana ps-sinaptica realizada por meio de receptores
proticos altamente especficos. Alm dos NT, os neurnios sintetizam mediadores
conhecidos como neuromoduladores cujo efeito o modular (controlar, regular) a transmisso
sinptica.

Sinapse eltrica. Comunicao nervosa que dispensa mediadores qumicos; a
neurotransmisso estabelecida atravs da passagem direta de ons por meio das junes
abertas ou comunicantes (gap junctions). Os canais inicos ficam acoplados e formas
unidades funcionais denominadas conexinas. A transmisso da informao muito rpida,
mas oferece quase nenhuma versatilidade quanto ao controle da neurotransmisso. So
particularmente teis nas vias reflexas rpidas e nas respostas sincrnicas de alguns neurnios
do SNC. Durante a fase de desenvolvimento ontogentico do SN humano os neurnios
possuem ambos os tipos de sinapses, mas depois predominam as neurotransmisses
qumicas.



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Sinapse qumica Sinapse eltrica



MECANISMO DA NEUROTRANSMISSO QUMICA


Liberao dos NT

Com a chegada do PA no terminal (1),
os canais de Ca
++
voltagem
dependentes abrem-se e ocorre a
difuso de Ca
++
para o interior do
terminal (2). O aumento de Ca
++

intracelular estimula a exocitose dos
NT para a fenda sinptica (3, 4). Os NT
ligam-se a receptores da membrana
ps-sinaptica (5) e causam mudanas
de permeabilidade inica. O fluxo
resultante de ons muda o potencial de
membrana ps-sinaptico
transitoriamente, causando uma
resposta ps-sinaptica.
Os NT por outro lado, so inativados
por enzimas especficas (6).



Os NT causam alteraes no potencial de membrana

Os NT liberados para a fenda difundem-se at a membrana ps-sinptica e ligam-se,
reversivelmente, s molculas receptoras. Essas molculas so de natureza protica e se
ligam especificamente ao seu mediador qumico promovendo eventos eltricos. Conforme o
tipo de NT, a interao causa uma mudana na condutncia inica da membrana ps-sinptica
e um fluxo resultante de ons que pode levar uma despolarizao (entrada de ctions) ou
hiperpolarizao (sada de ctions ou entrada de anions). Essas respostas eltricas da
membrana ps-sinptica so chamadas de potenciais ps-sinpticos e propagam-se
passivamente a distncias bem curtas. O intervalo de tempo que corresponde a liberao do
NT at o inicio do potencial sinptico (em torno de 0,5ms) chama-se retardo sinptico. Esse
retardo pode variar conforme o tipo de receptor sinptico ativado.


A freqncia dos impulsos nervosos determina a quantidade de NT liberados

Em cada vescula sinptica h centenas de molculas de NT. Quando o impulso de um
nico PA chegar ao terminal, um certo nmero de vesculas esvaziado. Se a freqncia dos
PA aumentar, proporcionalmente, mais vesculas so liberadas, pois o aumento da atividade
nervosa no terminal manter os canais de Ca
++
abertos por mais tempo. Por outro lado, se a
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freqncia dos PA se mantiver alta por muito tempo, poder ocorrer falta de vesculas e a
neurotransmisso poder falhar at que o estoque de NT seja reposto.

A neurotransmisso qumica quntica

A unidade elementar da neurotransmisso qumica o efeito causado pelos NT
contidos em uma vescula. Como cada vescula contm a mesma quantidade de NT, a
resposta ps-sinaptica quntica, ou seja, a amplitude do potencial ps-sinaptico ser sempre
o mltiplo da resposta causada por uma nica vescula.

Como desativar a neurotransmisso?

Os NT (ou os neuromoduladores) exocitados no podem permanecer ligados aos
receptores permanentemente. O sistema de recepo precisa voltar rapidamente ao seu
estado de repouso, prontificando-se para receber novas mensagens. H trs maneiras de
inativar os mediadores qumicos: a) difuso lateral; b) degradao enzimtica e c) recaptao
pela membrana pr-sinptica via protenas especificas de transporte (com consumo de ATP) e
assistida pelos astrcitos. A acetilcolina o nico NT que no sofre recaptao.


Os neurnios possuem dois tipos de NT

Se o NT causar despolarizao
na membrana ps-sinptica, o
NT e a sinapse so chamados
de excitatrios. Mas, se
causarem hiperpolarizao so
chamados de inibitrios. H
vrios tipos de NT excitatrios e
inibitrios.

O potencial ps-sinptico
despolarizante denominado
potencial ps-sinptico
excitatrio (PEPS) e o
hiperpolarizante, potencial ps-
sinptico inibitrio (PIPS). Os
PEPS e PIPS so, portanto,
alteraes localizadas no
potencial de membrana
causadas por aberturas de
canais inicos dependentes de
NT.

A figura ilustra o efeito do NT
excitatrio causando uma
corrente de despolarizao na
membrana ps-sinptica (influxo
de Na
+
) e de NT inibitrios,
causando uma corrente de
hiperpolarizao (influxo de Cl
-
).

Os PEPs e os PIPs so
respostas eltricas de baixa
voltagem e as respectivas
amplitudes dependem da
quantidade de NT. Os
potenciais ps-sinpticos so
eventos eltricos causados pela
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abertura de canais inicos NT dependentes cuja amplitude baixa mas varivel. J os PA so
eventos eltricos do tipo tudo-ou-nada (amplitude e durao constantes) causados pela
abertura de canais inicos (Na e K) voltagem dependentes.

OS NT agem sobre dois tipos de receptores ps-sinpticos


Receptores ionotrpicos: possuem stios de recepo para os NT localizados em um
canal inico com comporta. Quando o NT se liga ao stio receptor ocorre uma mudana de
conformao espacial resultando na abertura (ou fechamento) de poro inico.

Receptores metabotrpicos: so molculas que possuem stios para os NT, mas que
no so canais inicos. A formao do complexo NT-receptor inicia reaes bioqumicas que
culmina com a abertura indireta dos canais inicos. Nesse caso o receptor ps-sinaptico ativa
uma protena reguladora chamada protena G que por sua vez, aciona uma outra protena
chamada efetuadora que efetivamente, poder mudar a conformao de um canal inico ou
ento, ativar uma enzima chave que modifica o metabolismo do neurnio ps-sinaptico. Esses
tipos de receptores ativam uma reao em cascata e usam um segundo mensageiro (o
primeiro NT).
Assim, nas sinapses em que os NT agem diretamente sobre receptores ionotrpicos, a
neurotransmisso bastante rpida e nas sinapses mediadas por receptores metabotrpicos a
comunicao mais demorada.


A protena G uma molcula que fica ancorada na membrana citoplasmtica e possui
trs subunidades (, e ). Quando ela est em repouso, a unidade est ligada a uma
molcula de GDP. Quando o NT se liga ao receptor, a protena G troca a molcula de GDP
pelo GTP e a subunidade desliza-se pela membrana at encontrar uma molcula efetora.
Por exemplo, quando a acetilcolina liberada pelos terminais nervosos se liga ao seu
receptor nas fibras musculares cardacas, a subunidade age abrindo os canais de K e a sua
sada e causa PIPS. A hiperpolarizao torna a fibra cardaca menos excitvel e como
conseqncia, ocorre a reduo na freqncia de batimento do corao. Outro NT, o GABA
possui receptores metabotrpicos no SNC que agem de maneira semelhante, causando PIPS
tambm pela abertura de canais de K.


Protena G e o sistema da adenilciclase

A protena G pode no s atuar diretamente sobre o canal inico como tambm
estimular a gerao de 2 mensageiros e acionar outras protenas efetuadoras intracelulares.
A adenilciclase uma das enzimas-chaves que uma vez ativada pela protena G produz um 2
mensageiro conhecido como cAMP. Conforme a clula-alvo, encontraremos subtipos de
protenas G (G
s
, G
i
e G
o
).

O NT Noradrenalina, por exemplo, quando se liga ao receptor do tipo , ativa o stio
Gs da protena G. A subunidade ativa a enzima-chave adenilciclase (AC) que a partir do
ATP produzir o 2
o
mensageiro, o cAMP. O cAMP tem a funo de ativar uma enzima quinase


esquerda, receptor ionotrpico. direita, receptor metabotrpico, mostrando dois sistema da protena G: ao direta e via 2
o

mensageiro
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A (PKA) cuja funo a de fosforilar canais de Ca
++
. A entrada de ctions torna a membrana
ps-sinptica mais fcil de ser excitada.
Um outro tipo de receptor da mesma noradrenalina um tipo
2
que tem efeito
antagnico, ou seja, a inibe a AC. A inibio da enzima deixar de produzir cAMP e como
conseqncia os canais de K
+
que estavam abertos, se fecham.

Podemos concluir que um mesmo NT pode ter receptores diferentes e conforme a
sinapse, apresentar efeitos antagnicos.



Protena G e o sistema da fosfolipase C

Outros receptores metabotrpicos ativam outra enzima chave: a fosfolipase C (PLC)
que como a adenilciclase flutua na membrana. A PLC age na membrana fosfolipdica
quebrando o inositol fosfolipdio em dois componentes: IP3 (hidrossolvel) e DAG
(lipossolvel). O DAG ativa a protena quinase C (PKC) enquanto o IP3 difunde-se para o
citosol e abre canais de Ca
++
dos reservatrios do retculo endoplasmtico. A presena de Ca
++

intracelular altera o metabolismo do neurnio ps-sinaptico assim com a condutncia inica,
mudando a excitabilidade celular. Este um dos mecanismos de ao da serotonina.













As clulas possuem mecanismos para reverter estes efeitos, graas a enzimas que
defosforilam as molculas fosfatadas pelas quinases. So as fosfatases. O efeito sobre os
canais inicos desses NT metabotrpicos depender do balano entre as reaes de
fosforilao e de defosforilao.


Que vantagens h em usar 2 mensageiros?



Corao Vasos
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A vantagem que intracelularmente
so produzidos muitos mediadores, isto ,
amplificao do sinal inicial: os receptores
ionotrpicos possuem uma relao de 1 NT:
1 canal inico. No sistema acoplado
protena G a relao de 1NT: muitos
canais.
Alm disso, possui um efeito mais
prolongado e os 2 mensageiros podem
enviar sinais para dentro da clula.
O fato de os receptores
metabotrpicos demorarem mais tempo para
modificar a excitabilidade do neurnio ou,
ento, por agirem modificando o
metabolismo, torna os mediadores qumicos
que agem nesses receptores agentes
moduladores da neurotransmisso.







MECANISMOS DE INTEGRAO ELEMENTAR DOS SINAIS NEURAIS


Os PEPS e PIPS so computados algebricamente na membrana ps-sinaptica por
somao

Os potenciais ps-sinpticos gerados com a chegada dos NT propagam-se
passivamente at a zona de gatilho. Se o PA ser gerado ou no, isso depender do evento
eltrico:
a) se a despolarizao atingir um valor crtico (ou limiar) ser gerado um PA
b) se a despolarizao ultrapassar o potencial critico ento mais de um PA ser gerado
c) se a despolarizao atingir valores menores do que o crtico ou se houver hiperpolarizao,
no haver qualquer PA

Somao espacial e temporal
Na superfcie da membrana
dos dendritos e dos corpos celulares
h receptores para NT excitatrios e
inibitrios. Isso quer dizer que o
neurnio ps-sinaptico gera PEPS e
PIPS conforme a sinapse que est
em atividade. Ento, como o
neurnio realiza a anlise dos sinais
aferentes? Ele realiza uma anlise
combinatria de potenciais ps-
sinpticos denominada somao que
pode ser de duas maneiras:

Somao Espacial: somao de
potenciais ps-sinpticos causados
por diferentes neurnios pr-
sinapticos.
Somao Temporal: somao de
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potenciais ps-sinpticos em rpida sucesso deflagrados pelo mesmo neurnio pr-sinptico.

Os potenciais ps-sinpticos tm a propriedade de se somarem algebricamente
modificando a sua intensidade. Assim a somao de trs PEPS causados por neurnios
distintos ou pelo mesmo neurnio aumenta as chances do potencial de membrana ps-
sinaptico atingir o valor limiar. Enquanto os potenciais ps-sinapticos gerados nos dendritos e
corpo celular so graduveis em termos de intensidade, os PA, ao contrrio, possuem durao
e amplitude fixas. Isso que dizer que nos axnios, a decodificao de intensidade feita pela
modulao na freqncia dos PA. Esses comportamentos eltricos mediante os tipos de NT
deixam bem claro que as sinapses qumicas funcionam como processadores binrios de sinais
(despolarizao/hipoepolarizaao) e que na freqncia dos PA est codificada a mensagem
resultante da anlise. Por isso, um neurnio ao receber os sinais de vrios neurnios distintos
pode integr-los por meio de somao e gerar (ou no) uma determinada freqncia de PA
como resposta.

Potenciais de placa das junes neuro-musculares

Os motoneurnios so os elementos perifricos do SN motor somtico cujos corpos
celulares esto localizados na substncia cinzenta da medula ou nos ncleos motores dos
nervos cranianos. Seus axnios so mielinizados e conduzem os impulsos nervosos em alta
velocidade. Os terminais axonicos fazem sinapse com uma regio especializada do sarcolema
chamada placa motora. A acetilcolina (Ach) o NT responsvel pela estimulao das fibras
musculares e a sua liberao para a fenda sinptica ocorre como nas sinapses nervosas. A
Ach causa um potencial ps-sinptico excitatrio chamado potencial de placa. Como fora da
placa motora h canais de Na e K voltagem dependentes, o potencial de placa causar PA ao
longo do sarcolema que por sua vez causar a contrao da fibra muscular.


Os potenciais ps-sinapticos das sinapses nervosas e das junes neuro-musculares
operam com nveis diferentes de segurana

Nas junes neuromusculares, os potenciais de placa so excitatrios e devem ser
prova de falhas: a cada PA do motoneurnio, o terminal axnico deve liberar uma quantidade
suficiente de vesculas (em torno de 200) capaz de produzir um potencial de placa suficiente
para as fibras musculares se contrarem.
J nas sinapses nervosas a neurotransmisso opera de maneira diferente: a
quantidade de NT liberada pelas vesculas devido a um nico PA no ser suficiente para
causar um PA no neurnio ps-sinptico: na verdade ser necessria a somao espacial e/ou
temporal de vrios PEPS. Assim, as sinapses nervosas esto sempre em condies de
processar previamente os sinais nervosos antes de produzir os sinais (PA) em seus axnios.

Propriedades das comunicaes neurais

1) Facilitao. Quando o neurnio estimula o outro com uma freqncia elevada durante um
certo intervalo de tempo, a membrana ps-sinptica passa a responder com maior amplitude a
cada estmulo isolado. Em outras palavras, ela fica mais fcil de ser despolarizada at o seu
limiar (torna-se mais excitvel).
2) Fadiga sinptica. Se os estmulos de alta freqncia se prolongarem, a membrana ps-
sinaptica apresenta fadiga, resultando na suspenso temporria da transmisso nervosa,
devido ao esgotamento do NT e inativao dos receptores ps-sinapticos.
3) Potenciao ps-tetnica. uma forma de facilitao sinptica mais prolongada. Logo
aps a fadiga sinptica, a membrana ps-sinaptica se torna excessivamente sensvel
estimulao. Supe-se que o acmulo de Ca
++
dentro dos terminais pr-sinpticos facilite a
liberao dos NT.

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Neurnio
Inibitrio
Neurnio
Excitatrio
PEPS

PIPS
PEPS
Zona de
Gatilho
do PA

Dendritos e Corpo Celular: local
de integrao dos potenciais ps
sinpticos de baixa voltagem e
graduados
Zona de Gatilho: conforme o resultado da somao
algbrica dos potenciais ps-sinapticos haver ou no
gerao dos PA. A freqncia dos PA ser determinada
pela amplitude do PEPS.
4) Potenciao em longo prazo (LTP). A potenciao ps-tetnica decai dentro de poucos
minutos, mas em algumas sinapses centrais (como no hipocampo) o processo mantido por
longo tempo e parece estar associada base da aprendizagem e memria.

5) Conduo unidirecional. A conduo dos impulsos nervosos atravs das sinapses se d
apenas unidirecionalmente, dos botes terminais para a membrana ps-sinaptica, nunca em
sentido contrrio, garantido o fluxo unidirecional das informaes. Uma exceo a ao de do
neurotransmissor, NO que age do neurnio ps-sinptico para a o pr-sinptico.

Um neurnio pode regular a excitabilidade de outro neurnio por meio de neurnios
inibitrios

Os PIPS causam reduo na
excitabilidade da membrana ps-sinaptica,
pois o potencial de membrana se afasta do
potencial limiar. A funo do neurnio
inibitrio justamente tornar o neurnio ps-
sinaptico incapaz de deflagar um PA ou
reduzir a freqncia dos PA.
Na figura ao lado, observamos que o
neurnio possui dois tipos de sinapses: um
excitatrio e outro inibitrio. Suponha que
apenas o neurnio excitatrio esteja em
atividade (figura de cima). O eletrodo
colocado no dendrito acusa um PEPS e no
soma observamos a propagao eletrotnica
da despolarizao. J na figura de baixo,
entra em ao a sinapse inibitria. Repare
que o soma j no manifesta qualquer
resposta excitatria, indicando a total
incapacidade de gerar PA. A grande maioria dos canais inicos dependentes de NT inibitrios
permevel aos ons Cl
-
. No SNC o principal NT inibitrio o GABA.
















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CIRCUITOS NEURAIS: UM SISTEMA LGICO DE PROCESSAMENTO DE
SINAIS ELTRICOS
A relao dos NT excitatrios e inibitrios com suas respectivas famlias de receptores
sugerem uma ampla flexibilidade no processo de anlise e processamento da informao
nervosa. Agora veremos que os arranjos arquitetnicos dos circuitos nervosos tambm
propiciam sistemas de controle da informao.
No SNC, as sinapses mais comuns so do tipo axo-somtica ou axo-dendrtica. H,
porm, mais raramente, a ocorrncia de sinapses axo-axnicas, dendro-dendrticas,
somato-somticas, somato-dendrticas e somato-axnicas.

Apesar de incomum, o circuito nervoso mais simples possvel seria o de um neurnio
sensitivo e um neurnio motor, cujo estmulo no primeiro provocaria uma resposta no segundo.
Entende-se por circuito neural o arranjo sinptico entre mais de dois neurnios. Um arco
reflexo um circuito que pode ter no mnimo um neurnio sensorial, um neurnio motor e o
rgo efetuador. Neste caso, este circuito denominado arco reflexo monossinptico, pois
envolve uma nica sinapse entre o neurnio sensorial e o neurnio motor. Mas o mais comum
encontrar circuitos polissinpticos, com a participao de no s um nico interneurnio,
mas vrios que ficam interpostos entre os neurnios sensoriais e os motoneurnios.
Em vrios circuitos, os contatos sinpticos so estveis e precisos com alto grau de
reconhecimento celular, mas em outros, ocorrem rearranjos dramticos e no raro, so
eliminados. Ao longo do desenvolvimento, os circuitos so passiveis de serem modificados com
o uso.
Os circuitos neurais podem ser cadeias de neurnios abertas ou fechadas.

Tipos de circuitos abertos

Circuito convergente: arranjo
no qual vrios neurnios convergem
para um nico neurnio. Repare que
este neurnio constitui uma via final
comum de vrios impulsos nervosos
que podem chegar de diferentes regies
do SNC. Nos circuitos divergentes os
neurnios esto arranjados de tal modo
que uma clula pode redistribuir a
informao para vrios neurnios
situados em diferentes locais do sistema
nervoso.


Tipos de circuitos fechados

Circuitos neuronais como vemos na figura ao
lado, propiciam a recorrncia ou reverberao do
impulso nervoso, auto-reforando a propagao do
impulso excitatrio na cadeia. Denominamos este tipo de
circuito de feedback positivo ou facilitatrio. Assim, a
informao reverberada por um certo tempo que
depende do nmero e tipos de associao dos
componentes da cadeia.
Entretanto, a presena de um neurnio inibitrio neste
tipo de circuito, ao contrrio, autocontrola o nvel de
excitabilidade da prpria cadeia: quanto maior o nvel de
excitao, maior vai ser o de inibio e o circuito
denominado de feedback negativo inibitrio.


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A
B
1 2 3 4
5

Circuito inibitrio lateral

No caso do arranjo de duas cadeias
paralelas de neurnios excitatrios, uma
poder influenciar a outra atravs de um
neurnio inibitrio lateral. Este circuito
conhecido como inibio lateral.
Se houver um outro neurnio inibitrio
influenciando o neurnio inibitrio do circuito
anterior, o primeiro inibiria o efeito inibitrio do
segundo, liberando o circuito excitatrio. Neste
caso temos um circuito desinibitrio.

Baseado numa forma binria de
processamento de sinal (excitao/inibio) e
infinitas possibilidades arquitetnicas na
organizao dos circuitos neurais um
processamento nervoso progressivamente
cada vez mais complexo possvel. Em outras
palavras, quanto maior o numero de neurnios
em um circuito maior ser o grau de
complexidade no processamento da
informao.





Zona de descarga e Orla Sublimiar

Veja o circuito neuronal ao lado: suponha a estimulao
apenas do neurnio A. Este eficaz para causar PA no neurnio 1
mas s consegue causar PEPS sublimiares nos neurnios 2, 3 e 4.
O mesmo acontece com a estimulao do neurnio B. Se ambos,
A e B forem estimulados simultaneamente, alm dos neurnios 1 e
5, a somao espacial facilitar os neurnios 2, 3 e 4 que tambm
sero disparados. Denomina-se zona de descarga, o conjunto de
neurnios que dispara em resposta ao estimulo limiar, no caso
corresponde aos neurnios 1 e 5; j os neurnios 2, 3 e 4
corresponde orla sublimiar.






Clulas marcapasso

No sistema nervoso, existem clulas que manifestam atividade eltrica espontnea.
Uns descarregam-se ritmicamente e outros ao acaso. As clulas nervosas que regulam o ciclo
respiratrio possuem tais propriedades.

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NEUROTRANSMISSORES E NEUROMODULADORES

Um NT tem como caractersticas tpicas:
1. ser sintetizado pelos neurnios pr-sinpticos;
2. ser armazenado dentro de vesculas e armazenados nos terminais axonicos;
3. ser exocitado para a fenda sinptica com a chegada do PA;
4. possuir receptores ps-sinpticos cuja ativao causa potenciais ps-sinptico (excitatrios
ou inibitrios);
5. uma vez purificado, mimetizar os mesmos efeitos fisiolgicos.


Geralmente, um neurnio
produz apenas um tipo de NT,
excitatrio ou inibitrio. No
raro, entretanto, ele pode
sintetizar e secretar dois tipos
de mediadores qumicos: um
NT e outro neuromodulador.
Esse ltimo tem a funo de
regular o nvel de excitabilidade
da membrana ps-sinaptica.

Os NTs so sintetizados no
prprio terminal, mas os
neuromoduladores peptdicos
so fabricados no corpo celular
e armazenados em grnulos
secretores que so
transportados at o terminal. A
ao dos neuromoduladores no tipicamente a de causar potenciais de ao, mas de
controlar ou regular o grau de excitabilidade da membrana ps-sinaptica, facilitando ou
dificultando a deflagrao dos PA nas zonas de gatilho.
J vimos que os NT so inativados eficazmente pela combinao de vrios mecanismos:
a) difuso: os NT difundem-se para fora da sinapse.
b) inativao qumica por enzimas especficas presentes na sinapse.
c) captao pr-sinptica.
d) recaptao pelas clulas gliais (astrcitos).


CLASSES DE NEUROTRANSMISSORES E OS MECANISMOS DE AO

Vimos que os NT apresentam dois tipos de efeitos na membrana ps-sinptica: os
excitatrios que causam despolarizao e os inibitrios, hiperpolarizao. Tanto um efeito
quanto outro pode ser causado no s por um tipo exclusivo de NT, mas por vrios tipos
diferentes. Alm disso, um mesmo NT possui no s um tipo de receptor ps-sinptico, mas
vrios subtipos. Todas essas caractersticas da neurotransmisso qumica conferem s
sinapses nervosas, uma enorme diversidade e plasticidade.

Biossntese dos Neurotransmissores

Os NT so dos seguintes tipos qumicos: aminocidos, aminas, purinas, peptdeos e
gases (Veja a lista de alguns NT na tabela).


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Neurotransm|ssores Neuromodu|adores
Am|noc|dos Am|nas Pur|nas Pept|deos Cases
Ac|do gara-ar|ro-oul|r|co
(0A8A)
Acel||co||ra (ACr) Aderos|ra 0aslr|ra, CCK N0
0|ularalo (0|u) Adrera||ra ou Ep|relr|ra ATP vasopress|ra, oc|loc|ra C0
0||c|ra (0||) 0opar|ra lrsu||ra
Asparlalo (Asp) Noradrera||ra
Norep|relr|ra
Neuropel|deo op|o|de
3erolor|ra (5lT) 3ecrel|ra, g|ucagor, vlP
3uoslarc|a P, 3uoslarc|a K

Os NT so sintetizados a partir dos sistemas enzimticos presentes nos terminais
axnicos ou no corpo celular. Os aminocidos, por exemplo, so sintetizados em todas as
clulas a partir da glicose ou de protenas decompostas. A nica exceo o GABA que
sintetizado a partir do glutamato por determinados neurnios. As aminas so todas
sintetizadas no terminal sendo que a acetilcolina sintetizada a partir da colina; a serotonina, a
partir do triptofano e as catecolaminas (dopamina, adrenalina e noradrenalina), a partir da
tirosina. Conhecer os passos da sntese dos NT especialmente importante j que muitas
doenas neurolgicas e psiquitricas esto associadas com falhas na sntese de NT. Por
exemplo, os distrbios na sntese de serotonina e noradrenalina causam quadros de depresso
profunda.
interessante observar que muitas outras clulas sintetizam essas substncias que
chamamos de NT; mas os neurnios so especialistas em armazenar e concentrar tais
substncias ou os seus percussores dentro de vesculas. Os neuromoduladores peptdicos so
todos sintetizados no reticulo endoplasmtico rugoso e armazenados em granulos secretores.

Princpios de Neurofarmacologia
Nosso organismo est exposto a vrias
substncias txicas: venenos de origem animal ou
vegetal metais pesados (mercrio, chumbo e
cromo) e a um monte de drogas sintticas
(frmacos).
Vrias substncias so neurotxicas e afetam
especificamente a neurotransmisso. O
conhecimento bsico de alguns princpios de
neurofarmacologia nos sero muito teis.
As substncias exgenas que se ligam
especificamente a um determinado receptor
mimetizando fielmente os efeitos do NT natural so
conhecidos como agonistas. Quando o contrrio
acontece, isto quando o efeito natural
bloqueado, chamamos essas drogas de
antagonistas.
J vimos que um mesmo NT pode ter muitos subtipos de receptores ps-sinapticos.
Por exemplo, a ACh possui dois subtipos: os receptores nicotnicos e os muscarnicos. Os
receptores nicotnicos so ionotrpicos, so estimulados somente pela nicotina e esto
presentes somente nas placas motoras das fibras musculares esquelticas; j os receptores
muscarnicos so metabotrpicos, so estimulados exclusivamente pela muscarina e esto
restritos s fibras musculares lisas e cardacas. Alm da ao das drogas agonistas, esses
receptores possuem tambm antagonistas especficos: o curare bloqueia apenas os
receptores nicotnicos e a atropina, os receptores muscarinicos. Essas propriedades no
deixam dvidas de que os receptores colinrgicos so farmacolgica e molecularmente
diferentes. Isso pode tornar a compreenso da neurotransmisso um pouco mais complicada,
mas, por outro lado, quer dizer que se torna possvel fabricar medicamentos bastante
especficos que agem ou corao ou nas fibras musculares esquelticas.
Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia
Departamento de Fisiologia, IB Unesp-Botucatu Profa. Silvia M. Nishida


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Acetil
CoA
Transportador
de colina
AChE
Colina + Acetato
Colina
AC
Transportador
de ACh
Receptor
ps-
sinaptico
A tabela abaixo resume alguns subtipos de receptores e os respectivos NT:
Neurotransmissor

Receptor Agonistas Antagonistas
Ach Muscarnico
Nicotnico
Muscarina
Nicotina
Atropina
Curare
Noradrenalina Receptor
Receptor
Fenilefrina
Isoproterenol
Fenoxibenzoamina
Propanolol
Glutamato AMPA
NMDA
AMPA
NMDA
CNQX
AP5
GABA GABA
A
GABA
B

Muscimol
Baclofen
Bicuculina
Faclofen


ACETILCOLINA
A Ach um NT clssico e o primeiro a
ser descoberto. Atua como mediador de vrias
sinapses nervosas centrais e perifricas.
Os neurnios colinrgicos possuem a
enzima-chave a acetilcolina transferase que
transfere um grupo acetil do acetil-CoA colina.
O neurnio tambm sintetiza a enzima
acetilcolinesterase (AchE) que secretada para
a fenda sinptica e degrada o NT em colina e
cido actico. A colina recaptada e reutilizada
para sntese de novos NT.
Venenos como o gs dos nervos e os
inseticidas organofosforados inibem a ao da
AchE. Esse efeito leva a uma exacerbao da
atividade parassimptica e da atividade
colinrgica sobre a musculatura esqueltica.
ACETILCOLINA Receptores nicotnicos Receptores muscarinicos
Tipo Ionotrpico Metabotrpico
Mecanismo de ao Abrem canais de Na Via protena G; abrindo canais de K
+
.
Subtipos M1, M2, M3, M4 e M5
Agonistas Nicotina Muscarina
Antagonistas Curare Atropina
Distribuio Placa motora; SNC SNA parassimptico


CATECOLAMINAS OU AMINAS BIOGNICAS

O aminocido tirosina o precursor de trs NTs que possuem o grupo catecol:
noradrenalina, adrenalina e dopamina conhecidas como catecolaminas. Sofrem recaptao
na membrana pr-sinptica e so enzimaticamente degradadas pela MAO
(monoaminooxidades) no terminal pr-sinptico. Muitas drogas interferem com a sua
recaptao prolongando a presena do NT na fenda como a anfetamina e a cocana.


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SEROTONINA
No uma catecolamina, pois uma
amina sem o grupo catecol. sintetizada a partir
do aminocido essencial triptofano.
Os neurnios serotonrgicos centrais
parecem estar envolvidos na regulao da
temperatura, percepo sensorial, na induo do
sono e na regulao dos nveis de humor.
Como as catecolaminas so recaptadas
pela membrana pr-sinptica e degradadas pela
MAO.
Drogas que atuam bloqueando a sua
recaptao como fluoxetina (Prozac) so
utilizados nos tratamentos antidepressivos.



8ER0T0N|NA
T|po lorolrp|co Velaoolrp|co
Hecan|smo de ao Cara|s |r|cos Proleira 0; cAVP
8ubt|pos 5lT3 5 lT1A, 5 lT18 , 5 lT1C , 5 lT10, 5lT2, e 5lT1
Agons|tas
Antagon|stas


AMINOCIDOS (glutamato, aspartato, gaba, glicina)

Glutamato e Aspartato

A0RENAL|NA
N0RA0RENAL|NA
Receptores Receptores
T|po Velaoolrp|co Velaoolrp|co
Hecan|smo de ao Proleira 0; cAVP
Aorer cara|s de Ca
Proleira 0; Proleira 0; cAVP
Fecrar cara|s de K


8ubt|pos 1, 2 1, 2
Agons|tas Fer||elr|ra lsoprolerero|
Antagon|stas Ferox|oerzoar|ra Proparo|o|

00PAH|NA Receptores
T|po Velaoolrp|co
Hecan|smo de ao Proleira 0; cAVP Aorer cara|s de Ca


8ubt|pos 01, 02, 03, 01 e 05
Agon|stas
Antagon|stas

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Mais da metade dos neurnios do SNC utiliza o Glutamato (Glu) e Aspartato (Asp),
principais NT excitatrios do SNC sendo que o Glu responde por 75% da atividade
despolarizante. Os receptores para o Glu so do tipo:

O Glu possui quatro tipos de receptores, sendo trs deles ionotrpicos:
AMPA: canal inico para ctions (Na) produzindo despolarizao rpida
Kainato: parecido com o AMPA
NMDA: canais para dois ctions (Na e Ca) produzindo despolarizao lenta e persistente.



Os receptores do tipo NMDA so bastante complexos.
O Glu liga-se a receptores NMDA, mas precisa de outro NT
chamado Glicina para abrir o canal. Mesmo aberto, o
interior do canal est obstrudo por ons Mg
++
o que impede
a entrada de Ca
++
. Como o canal AMPA mais rpido, a
entrada de cations por essa via despolariza a membrana
repelindo os ons Mg
++
dos canais NMDA. Finalmente,
torna-se possvel a entrada de Na
+
e de Ca
++
. Em outras
palavras, a ao despolarizante que o Glutamato depende
de uma despolarizao previa e de dois NT.
O Ca
++
desempenha importante papel como 2
mensageiro.




GLUTAMATO Receptores NMDA Receptores -NMDA Receptores Kainato
Tipo ionotrpico (rpido) ionotrpico (lento) Metabotrpico
Mecanismo de ao Abrem canais de Ca, Na e K Abrem canais de Na e K ?
Agonistas NMDA AMPA KAINATO
Antagonistas AP5 CNQX ?







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GABA, GLICINA

O cido -aminobutrico (GABA) um
aminocido que no entra na sntese de protenas
e s est presente nos neurnios gabagicos. o
principal NT inibitrio do SNC. Os receptores so
de dois subtipos:
GABA
A
: Ionotpicos que abrem canais de Cl
-
e
hiperpolarizam a membrana.
GABA
B
Metabotpicos que esto acoplados a
protena G e aumentam a condutncia para os
ons K
+
, hiperpolarizando a membrana.

As drogas conhecidas como tranqilizantes
benzodiazepnicos (ansiolticos) estimulam estes
receptores, aumentando o nvel de inibio do
SNC e so utilizadas nos tratamentos da
ansiedade e da convulso.
J os barbituricos tm o mesmo efeito, agindo em outro sitio de ligao; so to potentes que
so utilizados como anestsicos gerais.

A Glicina um NT inibitrio que aumenta a condutncia para o Cl
-
na membrana ps-
sinptica dos neurnios espinhais. A sua presena essencial para que os receptores NMDA
funcionem.
A bactria Clostridium entra no organismo por leses de pele tais como cortes,
arranhaduras, mordidas de animais e causa o ttano. A bactria possui toxinas que agem
competitivamente sobre os receptores de glicina, removendo a sua ao inibidora sobre os
neurnios motores do tronco enceflico e da medula espinhal. So os sintomas: rigidez
muscular em todo o corpo, principalmente no pescoo, dificuldade para abrir a boca (trismo) e
engolir, riso sardnico produzido por espasmos dos msculos da face. A contratura muscular
pode atingir os msculos respiratrios.
A estricnina um veneno alcalide de sementes de Strichnos nux vomica que
antagonizam os efeitos da Gli, causando convulso e morte.

Outros mediadores da neurotransmisso
ATP
Em adio s aminas e aminocidos, outras molculas menores podem servir como
mensageiros. Entre eles est o ATP, molcula chave do metabolismo: ele est concentrado em
muitas sinapses do SNC e do SNP e liberado na fenda dependente de clcio. Parece abrir
canais catinicos na membrana ps-sinaptica

Peptdeos Neuroativos
Tambm conhecidos como neuropeptdeos, so sintetizados e liberados em baixa
quantidade. Foram identificados ao menos 25 que atuam modulando atividades nervosas. A
ao neuromoduladora consiste em influenciar uma neurotransmisso clssica, alterando pr-
sinapticamente a quantidade de NT liberada em resposta a um potencial de ao ou ps-
sinapticamente, alterando a sua resposta a um NT. Geralmente os neuropeptdeos so co-
liberados juntamente com os NT clssicos, mas em vesculas separadas (vesculas
secretoras).
Substncia P: um polipeptdio que se encontra em quantidade aprecivel no intestino, e
participa como importante mediador de reflexos gastrointestinais. tambm sintetizado por
neurnios aferentes primrios influenciando a sensibilidade dolorosa.
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Peptdeos Opiides: os seus receptores so estimulados por substancias opiides como a
morfina. A encefalina encontrada nos terminais nervosos do trato gastrintestinal e modulam
a sensibilidades dolorosa, agindo sobre os canais de Ca++ voltagem-dependentes. H pelo
menos 5 subtipos de receptores opiceos: , , , , e que diferem entre si quanto s
propriedades farmacolgicas e distribuio.

Oxido ntrico (NO) e monxido de carbono (CO): ambos so molculas gasosas pequenas e
que so sintetizadas enzimas especificas presentes em alguns neurnios. A sntese desses
gases geralmente nas sinapses excitatrias, especialmente mediadas pelo glutamato, atravs
de receptores do tipo NMDA. Como so volteis no so armazenados em vesculas e se
difundem facialmente. Essas molculas agem ps e pr-sinapticamente; neste ultimo caso, age
facilitando a neurotransmisso por retro-alimentao positiva.

http:||www.un|ad.org.br|
Animaes com mecanismos de ao de vrias drogas que agem no SN realizado pela
Unifesp. Alem desse, visite os outros sites sugeridos na homepage da disciplina.