AULA 24/02

INTERCONVERSÃO DE GRUPOS FUNCIONAIS OXIDAÇÃO DE ALCOÓIS

Introdução:

O grande número de reações que nós estudamos, terá como material de partida ou um produto que possuem um
grupo carbonila.

Devido a importância deste grupo nós iremos abordá-lo em mais detalhes.

Álcoois podem ser facilmente oxidados a carbonila.

Esta é uma reação incrivelmente importante pois o grupo carbonila é a pedra angular das reações de formação de
ligação C-C (reações, substituições nucleofilicas neutras, aldol).

A) Oxidação de álcoois

Aqui nesta imagem eu posso converter o álcool em aldeído e depois para ácido carboxílico. Existem reagentes que
me permitem parar no aldeído, que são reagentes quimiosseletivos e tem aqueles reagentes que eu não tenho
controle, que vão ou diretamente pro ácido ou passam pelo aldeído, no qual este é tão reativo nessas condições que
ele vai para ácido. Normalmente o álcool primário é mais reativo, como ele só tem um grupo R, ele tem menor
impedimento estérico e a reação é mais rápida.

Álcoois primários (R1=H): normalmente mais reativos do que os álcoois secundários devido a fatores estéricos.

É necessário saber controlar a oxidação dos álcoois primários de maneira que possamos obter somente o aldeído ou
ácido carboxílico.

Para fazermos esta reação existe um grande número de reagentes: todos tem suas vantagens e desvantagens.

Nós abordaremos alguns mais comuns.

Álcool em aldeído  precisa de reagentes quimiosseletivas

A oxidação de álcool primaria a ácido carboxílico é uma reação de oxidação importante em síntese orgânica.
Algumas das metodologias mais comumente empregadas são descritas abaixo.

Na imagem, quando eu tenho um álcool primário e quero converter ele em ácido carboxílico eu uso reagentes
oxidantes que não são seletivos, que são bem agressivos, então eu uso tipo:

- [O] = oxidação de Jones, KMnO4, PDC em DMF, NaOCl, Oxidação de Heyns, RuO4 ou TEMPO.
A oxidação de álcool primário a aldeídos também é uma reação de oxidação importante em síntese orgânica.
Algumas das metodologias mais comumente empregadas são descritas abaixo:

Na imagem, para que se consiga converter um álcool primário em aldeído, é preciso de reagentes oxidantes muit
mais seletivos, como:

- [O] = Oxidação de Collins; PCC em DCM, PDC em DCM, DMSO ativado ou TEMPO.

Algumas das metodologias mais comumente empregadas para a oxidação de álcool secundário à cetona, são
descritas abaixo:

*Somente álcool primário e secundário são passíveis de sofrer oxidação. Alcool terciário não reage.

O álcool secundário não tem problema de ir para ácido, o máximo que ele vai ter de oxidação é a formação da
cetona. E não preciso ter reagentes muito seletivos.

[o] = Oxidação de Jones; PCC em DCM; PDC em DCM; NaOCl; DMSO ativado ou TEMPO.

A.1) Os Oxidantes de Cromo (VI)

Óxido Crômico – Cr03.

Oxidações como ácido crômico – H2CrO4(CrO3+H20) – Reação Heterogênea

Nessa Reação o Cromo tem o número de oxidação 6 (6 elétrons) (isso faz com que ele tenha uma coloração
alaranjada). Quando ele é misturado com a água ele forma o ácido crômico. A partir daí, nessa reação, vai ser
adicionado o álcool (pode ser o primário) para fazer a oxidação.

Essa reação em meio aquoso tem que ter aquecimento, porque como o ambiente é aquoso uma parte dos álcoois
não são tão solúveis na água. Por exemplo, se pegar etanol metanol, eles são solúveis, mas na medida que vai pra
propanol, butanol, esses compostos não são solúveis na água, daí precisa aquecer para que a reação ocorra.

Então nessas condições, o ácido crômico volta a ser trióxido de crômio. O trióxido de crômio ele reage com o álcool e
na hora que ele reage, ele forma um estér dicormila (quando tem um ácido carboxílico e você reage com o álcool,
você forma um éster). Esse éster dicromila que é formado, devido as condições da reação e também ao
aquecimento, fica muito instável e com isso vai haver logo uma quebra dessa ligação com uma transferência de
prótons, ou seja, o oxigênio do crômio vai capturar o hidrogênio que está ligado ao carbono do grupo do álcool
primário e na hora que ele captura o hidrogênio na forma de próton, o par de elétrons vem e forma a dupla ligação.
Como o oxigênio não pode ficar com 3 ligações, um par de elétrons dessa ligação do oxigênio-crômio volta pro
crômio e o crômio agora vai gerar essa espécie dicromio, que tem o número de oxidação 4 (coloração esverdeada).
No final o crômio é reduzido, enquanto o álcool é oxidado (álcool virou aldeído).

Normalmente a reação por ela ser aquosa, ela não para no aldeído, ela continua até formar ácido.

Você também pode realizar a oxidação em ambiente anidro (Cr03+Piridina ou CrO3+Terc-butanol) – Só que essas
reações são mais difíceis de controlar.

Problemas na utilização de CrO3:

Substratos sensíveis H+.

Complicações do H2CrO4.

Formação de acetais:

Aqui tem-se o dicromato de potássio como reagente (ele funciona muito similar ao trióxido de crômio) e ele também
converte o álcool (nas características da reação com água, ácido sulfúrico, temperatura controlada) em aldeído.
Também posso formar um acetal e aí, esse acetal é a reagente indesejável, sendo um problema dessa reação.

Sobre-oxidação: Ocorre invariavelmente na presença de H20 e se processa via o hidrato.

Na hora em que eu formo o aldeído, como a reação ocorre em meio aquoso, o aldeído é facilmente hidratado. Além
disso, essa reação não é estequiométrica, pelas características colocadas acima, temperatura, etc.. ai eu coloco
cromo em excesso. Esse excesso de crômio reage com o aldeído hidratado e é convertido em ácido carboxílico.

Então quando eu trabalho com o reagente dicromio em meio aquoso, normalmente eu não consigo controlar a
reação. Ela forma o aldeído, que é hidratado, que reage com o excesso de cromio que ainda está no meio reacional e
forma o ácido carboxílico.

Então, normalmente, reações com trióxido dicromio em ambiente aquoso, não são passíveis de serem controladas e
parar no aldeído.

Eu poderia parar se eu fizesse essa reação em um ambiente anidro, com o (CrO3 + Piridina ou CrO3 + Terc-butanaol)

Vale ressaltar que o Cromio é um reagente altamente tóxico, mutagênico e muito difícil de ser eliminado do meio
ambiente, tanto na forma de Cromio 6, quanto na forma de Cromio 4.
Reagentes de Cromo alternativos:

Oxidação de Jones – H2SO4, CrO3, H20 e acetona (condição ácida e severa limitam o uso deste método).

Complexos de CrO3 e Piridina (PCC e PDC).

(i) Pyridimiun Chlorochromate (PCC) – Clorocromato de Piridinium

(ii) Pyridinium Dichromate (PDC) – Dicromato de Piridinum

Esses complexos são solúveis em solventes orgânicos (no lugar da água eu posso usar o solvente orgânico
juntamente desses complexos no lugar do Cromo).

(i) Pyridimiun Chlorochromate (PCC) – Clorocromato de Piridinío

Formação do dicromato de piridínio:

Eu tenho o trióxido de crômio eu o reajo com o HCl e formo o ácido clorocromico e ai eu adiciono piridina nesse
ácido clorocrômico e formo o clorocromato de piridínio (é um complexo de sal sólido).

Pyridimiun Chlorochromate (PCC) – Clorocromato de Piridinío

Em ambiente anidro:

Converte-se álcool primário em aldeído e álcool secundário em cetona.

Ele utiliza 1,5 equivalentes de PCC para cada equivalente do álcool.

Esse reagente é solúvel em clorofórmio e diclorometano, para isso o solvente necessita ser anidro.

O PCC é ligeiramente ácido, menos ácido do que o reagente de Jones (mas ainda é ácido).

Reação de oxidação do PCC:

Eu tenho a testosterona e vou realizar a oxidação dela formando a 40androsteno-3,17-diona (82%). Eu tenho um
álcool secundário na primeira molécula com o PCC, diclorometanoanidro a 25°C e ocorre a conversão do álcool
secundário para cetona.

(ii) Pyridinium Dichromate (PDC) – Dicromato de Piridinum

Reação de formação do dicromato de piridínio:

Eu tenho o trióxido de cromio e eu o hidrato e forma o ácido crômico, só que daí ele desidrata para formar o ácido
dicrômico. Esse ácido dicrômico pode reagir com a 2 moléculas de piridina e forma o complexo dicromato de
piridínio (sal alaranjado e estável que é solúvel em solventes orgânicos).

Aqui eu tenho o dicromato, que é um sal, com dois ânions e com duas moléculas de piridina.

Nele emprega-se 1,5 equivalentes para cada equivalente do álcool.

Solúvel em clorofórmio e diclorometano e o solvente necessita ser anidro.

Reagente mais suave do que o PCC e tem como vantagem também a seguinte seletividade:

Aqui eu posso converter o álcool primário em aldeído se eu utilizar o PDC e DCM (molécula do meio para primeira),
ou, o PDC e DMF convertendo álcool primário em ácido carboxílico (molécula do meio para última).

DCM = diclorometano.

DMF = dimetilformamido.

Se fosse escolher um reagente para fazer a reação, você escolheria o PDC, porque:

Ele é seletivo, permite parar a reação do aldeído.

Ele usa menos Crômio.

Se eu mudar o solvente, eu consigo, usando o mesmo reagente, fazer a conversão de álcool primário para ácido.

Ele é versátil.
Eu tenho um citronelol, vou reagir com PDC, diclorometano, 25°C, 20-24h de reação. O álcool primário vira aldeído.
Como o aldeído é bem reativo, forma a isopulegona como um 2 produto.

Diferença entre o PDC e o PCC?

Eles têm características químicas muito parecidas, mesma estequiometria, mesma solubilidade em solventes
orgânicos usuais. A diferença é que o PCC é um pouco ácido, porque é formado a partir da reação do trióxido de
cromio e ácido clorídrico, enquanto que o PDC ele não é acido ou tem uma acidez muito menor. Outra diferença
importante é que no caso do PCC eu não conseguia a partir dele produzir o ácido carboxílico e no PDC se eu mudar o
solvente eu consigo ir pra ácido ou não.

A.2) Outros oxidantes

Permanganato de Potássio – KmnO4:

Reagente oxidante forte.

Não seletivo – oxida álcoois primários a ácidos carboxílicos, igual na imagem baixo:

Dióxido de Manganes – MnO2:

Reagente suave.

Muito seletivo – oxida somente álcoois alílicos, benzílicos ou propargílicos.

A.3) Oxidação via alcozisulfônios – Oxidação com Dimetilsulfóxido (DMSO) ativado

Método bastante seletivo – oxidação brandas.

Boa para álcoois primários e secundários.

Existe um grande número de variantes desta reação e que dependem da natureza do ativador ou da base.

A mais comum é a Oxidação de Swern (DMSO, Cloreto de Oxalila, DCM a – 78EC, Trietilamina).

Aqui tem-se um alcool primário, a 1° etapa: o DMSO, o (COCl) 2 que é o ativador, o DCM que é o solvente. Na 2°
etapa: trietilamina. O resultado final dessa reação é a formação do aldeído.

Mecanismo:

Características gerais da reação:

Os ativadores do dimetilsufóxido são agentes eletrofílicos, como, por exemplo:

- trióxido de enxofre, ácido trifluoroacétifco, anidrido acético, anidrido trifluoroacético, cloreto de oxalila, cloreto de
tionila, diciclohexilcarbodiimida (DCC).

Temperatura empregadas: podem variar da temperatura ambiente até temperatura muito baixas, como -60-78°C.

As reações são encerradas a temperaturas próximas do ambiente, com auxilio de uma base orgânica como a
Trietilamina (TEA).

Na primeira reação (em vermelho) a -78°C: tem-se o dimetilsulfóxido dissolvido em diclorometano, ai adiciona-se o
cloreto de oxalila. O oxigênio do dimetilsulfóxido ataca o carbono da carbonila do cloreto de ácido que é bem
reativo, formando o intermediário. O cloro que saiu ataca novamente o intermediário até que forme o
dimetilsulfóxido ativado (o oxigênio foi substituído por um cloro). Na ultima etapa eu vou ter o álcool (do quadrado
vermelho para o verde) que na presença do dimetilsulfóxido, o álcool ataca o enxofre e o cloro sai como grupo de
saída, formando uma nova molécula no qual adiciona-se uma base que é a trietilamina, no qual ela retira no
hidrogênio do grupo metila. Na hora que retira esse hidrogênio, o par de elétrons do dimetilsulfóxido volta e ele fica
com a carga negativa (chamado de carbanion). Como agora o oxigênio está ligado próximo e os dois grupos H’s
também estão próximos a carga negativa (carbanion), o carbanion retira o próton do carbono ligado ao oxigênio e na
hora que ele faz isso o par de elétrons volta, forma carbonila e o dimetilsulfóxido volta a sua forma original. Só que
na hora que ele faz isso, com a perda do hidrogênio houve a formação da ligação dupla e formou o aldeído.

Para adicionar a base eu preciso também subir a temperatura, fazer com que fique na temperatura ambiente.
Exemplos:

Tenho um álcool primário.

1. Eu tenho o cloreto e oxalila, o DMSO, diclorometanoanino, -78°C. Eu formo o ativador e reajo com o alcool e
encerro a reação a temperatura ambiente com a trietilamina e formo o aldeído.

Tenho um álcool primário.

Tenho o trióxido de enxofre com o complexo piridinico, a reação ocorre em temperatura a 23°C. Eu transformo o
álcool em aldeído

A.4) Oxidantes ambientalmente compatíveis – química verde:

A.4.1. Um agente oxidante alternativo para a preparação de cetonas, o hipoclorito de sódio (NaOCl) em ácido
acético, foi introduzido por Stevens, Chapman e Weller.

Tem-se um álcool secundário (não é álcool primário, porque a reação com o hipoclorito é em ambiente aquoso,
então na hora que eu oxidar o álcool primário com o aldeído, o aldeído vai hidratar e depois vai ser transformado em
ácido carboxílico e eu não consigo ter esse controle usando o hipoclorito de sódio) e transformo ele em cetona.

O Hipoclorito de Sódio (NaCl) oferece várias vantagens:

É mais barato – hipoclorito de sódio é o reagente do Clorax, cloro de piscina.

Oxida álcoois secundários a cetonas rapidamente e com alto rendimento.

Evita o problema de ter que realizar tratamentos caros para resíduos tóxicos metálicos associados com reagentes de
cromo e manganês.

Mecanismo:
Nessa reação na verdade não é o hipoclorito o reagente, o hipoclorito é transformado.

Eu tenho o Hipoclorito (NaOCl) e reage com ácido acético  forma o ácido hipocloroso e um sal (acetato de sódio).

O ácido hipocloroso que reage com o álcool.

Eu tenho o álcool secundário reagindo com o ácido hipocloroso ( o oxigênio da hidroxila ataca o cloro)  formando
um intermediário onde a hidroxila sai e se liga o oxigênio ao cloro. A hidroxila que foi formada retira o próton e ele
fica no formato da terceira molécula (ultima) – forma neutra. Essa forma neutra vai reagir com a água, a agua vai
atuar como uma base, ela retira o hidrogênio ligado ao grupo álcool e na hora que ela tira o oxigênio para formar o
H30+ o par de elétrons que fica livre vem e forma a dupla ligação carbono oxigênio e o cloro sai como grupo
abandonador, levando a oxidação e formando a cetona correspondente.

A.4.1.1. Oxidação de álcoois usando-se NaOCl catalisado pelo 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil-1-oxi (TEMPO)

Tempo = é um radical nitroxila estável capaz de oxidar álcoois primários e secundários de forma suave e seletiva.

Ele é um catalisador e ele é reciclado.

A.4.1.2. Oxidação de álcoois usando-se NaOCl catalisada pelo 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil-1-oxi (TEMPO)

Eu tenho o álcool, o hipoclorito e o catalisado que é o TEMPO. Eu posso fazer uso utilizando uma condição reacional
com um solvente orgânico que é o diclorometano que eu posso fazer catálise em duas fases (orgânica e aquosa).

NaBr é utilizado para permitir a reciclagem do TEMPO.

O resultado da reação é a cetona, ou aldeído e o cloreto de sódio e água.

Características do TEMPO:

Ele é um reagente de oxidação muito empregado atualmente, tanto em processos industriais como acadêmicos.

Ele é capaz de oxidar álcoois primários e secundários em condições brandas, seletivas e com tempo reacional
reduzido.
É utilizado em quantidades catalíticas e podendo ser empregado em presença de grupos funcionais sensíveis.

Na primeira imagem eu tenho o TEMPO na forma oxidada e reduzida.

Em baixo eu tenho o reagente Brometo de Sódio (NaBr), que é usado justamente para poder reciclar  ele faz com
que o TEMPO volte para sua forma oxidada.

Quando eu faço essa reação eu tenho o catalisador. Nessa reação eu tenho o álcool que vai reagir com o TEMPO na
sua forma oxidada, o álcool vai virar aldeído ou cetona e o TEMPO vai ficar na sua forma reduzida.

O hipoclorito aqui não é o agente oxidante verdadeiro, aqui é o TEMPO. O hipoclorito é usado pra fazer com que o
brometo de sódio volte a forma de brometo e reaja com o TEMPO oxidado pra fazer a oxidação.

Mecanismo:

Aqui eu tenho o TEMPO reagindo com o álcool par oxidar.

Problemas que precisava resolver:

Toxicidade e preço – substituiu pelo hipoclorito.

O hipoclorito é mais fácil de tratar, causa menos problemas ambientais.

Problema da reação com hipoclorito: não conseguia fazer o aldeído, só conseguia fazer as cetonas.

Usando o TEMPO foi possível fazer aldeído e cetonas.

O problema da reação com o TEMPO: o PDC eu conseguia oxidar de aldeído para cetona e fazer o ácido carboxílico,
com o TEMPO NÃO.

A.4.1.3. Oxidação de álcoois primários a ácidos carboxílicos usando-se NaOClO 2 catalisada pelo 2,2,6,6-
tetrametilpiperidinil-1-oxi (TEMPO):
Com o hipocloroso eles conseguiram converter o álcool primário em ácido carboxílico.

A.4.2 Oxidação biocatalítica de álcoois:

Utilizam-se células integras de microrganismos ou enximas e/ou cofatres isolados.

Exemplos: empregando-se células de microrganismos:

Conversão de álcool primário em ácido com a Acetobacter.

Conversão do álcool primário em aldeído, com a G. oxydans.

Exemplos: empregando-se enzimas isoladas ou cofatores:

Tem-se uma oxidação de álcool primário para aldeído, como enzima da Brevibacterium, a PEDH.

Tem-se o co-fator que é o NAD+ que retira os hidrogênios e transforma em aldeído.

O NAD é caro e precisa ser reciclado, dai utiliza outra enzima que recicla ele, a NOX, para que ele sai de NAD
reduzido (NADH+) e volte para o NAD oxidado (NAD+).

Para converter o aldeído para ácido eu utilizo outra enzima produzida pela Brevibacterium, a PADH.

Ocorre o mesmo processo com o NADH e NAD.

GRUPOS PROTETORES

A maneira mais comum de reagir com um grupo menos reativo na presença de um mais reativo é a utilizando-se um
grupo de proteção.

Exemplo:
A procura é para se fazer nova ligações C-C no carbono do éster (o que está no quadrado laranja). O reagente
PhMgBr tanto reage com o éster, como com a carbonila.

Se eu tentar fazer a reação assim, a carbonila é muito mais reativa do que o éster, então quando eu fizer a reação
com o PhMgBr a ligação do C-C nova vai acontecer na carbonila da cetona, mas não ocorre no éster. Ou seja, se eu
tentasse fazer a reação com esses dois grupos funcionais ela não funcionaria, pois o grupamento cetona reage mais
rapidamente com o éster e eu não consigo fazer a adição dos grupos no éster, formando um álcool com dois grupos
R. Não tem reação seletiva que eu possa usar para fazer isso.

Uma forma de obter o álcool que queremos é proteger a cetona como um acetal:

Normalmente as carbonilas de cetonas e aldeídos reagem com dióis ou com álcool para formar acetais (nesse caso
formou um acetal cíclico), mas a carbonila de éster não forma esses acetais. Então, o acetal funciona como um grupo
protetor, como se fosse um preservativo. Etapa chamada de introdução do grupo protetor.

Agora eu pego esse grupo que está protegido, a cetona, que está intacta, reajo com 2xPhMgBr, e agora eu consigo
converter o meu éster em um álcool correspondente com duas novas ligações, enquanto a minha cetona continua
protegida. Etapa chamada de reação propriamente dita.

Após isso ocorre a interconversão onde eu transformo o acetal com catálise ácido e hidrólise  em cetona. Etapa
chamada de desproteção.

1) Requisitos necessários para um bom grupo protetor:

Para escolher um grupo protetor apropriado, devemos levar em conta os seguintes aspectos. O grupo protetor deve
ser:

- simples de ser introduzido, em altos rendimentos.

- estável nas condições de reações a serem empregadas.

- fácil de ser removido, também em altos rendimentos.

- ter baixo custo e ser disponível.

- ser de fácil caracterização evitando complicações como a criação de centros estereogênicos.

- apresentar subprodutos da reação de desproteção facilmente separados do substrato, devendo ser de preferência
voláteis.

- não ser tóxico.

- apresentar produto protegido sólido e de fácil manuseio.

- apresentar estabilidade em diferentes técnicas de separação e purificação como a cromatografia por exemplo.

2) Diferentes condições reacionais utilizadas na desproteção de GP:

A desproteção dos GP pode ser realizada em diferentes condições reacionais dependendo do GP utilizado:

- solvólise ácida ou básica.

- desproteção por metais pesados.

- desproteção por fluoretos.

- desproteção por aminação redutiva.

3) Proteção de grupos carbonílicos:

Os prinvipais grupos de proteção de compostos carbonilicos são os acetais cíclicos.

3.a. Proteção de grupos carbonílicos:

Exemplo: preparação de um composto de Grignard na presença de cetonas:

Não se consegue reagir o Magnésio com o Brometo pra formar o composto de Grignard. O Magnésio ele reage com
a cetona, então a reação é instável e não tem como fazer.

Como resolver este problema?

Pega uma cetona e reage com o etilenoglicol, com o catalisador ácido e forma o acetal cíclico.
Em condições básicas, que usa o Magnésio e o Éter, eu vou conseguir fazer o composto de Grignard.

Depois que eu fiz a reação com o composto de Grignard eu a encerro levando a formação da minha cetona de volta
na reação.

Como realizar uma catálise ácida em meio orgânico e anidro (Tolueno) via ácido p-tolueno-sulfônico:

Aparato de Dean-Stark: é um aparelho de destilação na qual você coloca a cetona que você quer fazer a proteção, o
etilenoglicol, o catalisador ácido. Em vez de usar uma solução aquosa, você usa o tolueno e um catalisador ácido o p-
tolueno-sulfônico. Faz-se a reação e forma o acetal.

Quando forma o acetal, há um problema que é a formação de mais água, e para eliminar ela, você aquece com
tolueno, sendo que a água e o tolueno vão para parte de cima do aparato e é condensado e desce, sendo que o
tolueno fica em cima e a água em baixo, dai vai retirando a água do meio reacional.

Outro grupo protetor são os tio-acetais, sendo que o ditiano é mais estável, só que as condições reacionais para
voltar pro aldeído são mais complicadas.
É usado para proteger os dióis, que são álcool. Voce paga a cetona e um diol em catálise ácida vai formar acetais
cíclicos.

3.b. Proteção de grupos álcoois:

Os principais grupos de proteção de álcoois são:

Acetais:

Os mais empregados incluem:

Tetraidropirinil (THP) derivados – estável em condições de oxidação, redução e meio básico.

Eu tenho o álcool, reajo ele com o THP em catálise ácida, com o benzeno de solvente, e formo o acetal. Por hidrólise
ácida eu posso voltar para o álcool.

O problema dessa reação é que onde está marcado é um centro quiral, podendo formar isômeros e isso não é bom.

Outros acetais mais simples:

Metóxietóximetil derivados – estável em condições de oxidação, redução e meio básico.

A piridina reage com o álcool, forma o acetal, que eu desprotejo também.

Protege os dois primeiros álcoois, sendo que a terceira molécula fica desprotegida, ai eu consigo fazer a reação com
esse álcool formando um benzil e os outros dois álcoois ficam protegidos, sendo que depois eu posso continuar a
reação.

Éteres.

Aqui, a desproteção é mais complicada, tem que usar a hidrogenação catalítica.

Trialquilsilil-éteres.
Aqui eu tenho um álcool reagindo com o clorotrimetilsilano, fazendo com que ele fique protegido. Ele protege o
álcool porque ele quer fazer uma reação na carbonila. Eu reajo com o reativo de Grignard, que reage na carbonila,
forma o álcool que ele precisava embaixo e faz a hidrolise para formar o álcool e ao mesmo tempo pra voltar o álcool
que estava protegido.

AULA 10/03

REAÇÕES DE FORMAÇÃO DE LIGAÇÃO CARBONO-CARBONO

A construção do esqueleto carbônico é fundamental para a síntese de qualquer molécula. Isto não é possível
simplesmente juntando duas moléculas:

Quando se tem hidrocarbonetos que não estão funcionalizados, ou seja, com grupos funcionais, a formação de
ligação C-C é quase impossível. Portanto, a presença de grupos funcionais (álcool, cetona, amina, amida, dupla
ligação, tripla ligação e outros) facilita a formação de uma nova ligação C-C. Até se consegue fazer novas ligações
sem os grupos funcionais, porém exige reações altamente sofisticadas e reagentes muito especiais. Formar uma
nova ligação C-C significa compartilhar elétrons.
A ideia para se formar uma nova ligação é trabalhar com o conceito de polarização das ligações, o qual fornece uma
ideia de como juntar os dois pedaços, ou seja, para formar essa nova ligação é preciso ter uma espécie capaz de doar
os elétrons para essa nova ligação, e também deve-se ter uma espécie capaz de receber esses elétrons.
Idealisticamente nós fazemos o seguinte:

Isto implica em reagirmos um Eletrófilo com um Nucleófilo. Pois em química orgânica, a espécie que é capaz de doar
os elétrons é chamada de nucleófilo (espécie rica em elétrons) e a espécie que recebe esses elétrons é o eletrófilo
(espécie deficiente em elétrons).

CONCEITO DE POLARIDADE LATENTE

A presença do grupo funcional introduz o conceito de polaridade latente. Polaridade Latente é um padrão imaginário
de cargas alternadas (+) e (-) usadas para dar uma idéia sobre a natureza dos SINTONS resultante da desconexão de
uma molécula alvo. A grande maioria das moléculas alvo de síntese orgânica contêm os heteroátomos mais
eletronegativos que o carbono, como nitrogênio e oxigênio como funcionais grupos (amino, imino, hidroxila, éter,
carbonila).
Assim, supondo que o grupo X na molécula abaixo é um grupo mais eletronegativo que o carbono. Como o X é mais
eletronegativo que o carbono, ele vai puxar os elétrons para perto dele, e isso o deixa com uma densidade eletrônica
maior, ou seja, irá ficar com uma carga negativa parcial induzida. Assim, como o X está com essa maior densidade
eletrônica, o carbono fica parcialmente positivo, pois os elétrons estão longe dele. Por isso, forma-se o centro
nucleofílico, rico em elétrons, e o centro eletrofílico, pobre em elétrons. Mas a molécula possui uma carga formal
neutra, mesmo com esse deslocamento eletrônico, ela precisa estar com as cargas totalmente estabilizadas. Para
compensar essa carga parcial positiva do carbono ligado ao grupo funcional, os carbonos vizinhos acabam tendo
uma densidade eletrônica um pouco maior, e vai se tendo essa compensação por toda a molécula. Assim, a presença
desse átomo mais eletronegativo, induz a polarização da molécula. Isso é importante pois com essa polarização tem-
se uma visualização de como esta molécula poderá reagir, já que é possível ver onde se tem deficiência em elétrons
e onde se tem regiões ricas em elétrons. Assim, é possível saber onde um nucleófilo reagiria e onde um eletrófilo
reagiria.
Portanto, a polaridade latente irá dar uma ideia da reatividade dos carbonos presentes na molécula, e com isso,
pode-se imaginar que tipo de reação se pode fazer para que esse carbono reaja com outro de uma outra molécula
para formar uma nova ligação.

Como a polaridade latente se comporta em vários grupamentos:

Neste outro caso tem-se dois grupos funcionais, e os dois vão afetar a molécula da mesma maneira. E o carbono
apontado pelas flechas possui uma polaridade induzida pelas duas carbonilas, e por isso ele é um nucleófilo muito
mais intenso.

SÍNTESE DO IBUPROFENO
Esta é uma das sínteses do ibuprofeno que utiliza alguns parâmetros da química verde. Nesta síntese tem-se vários
tipos de reações, e é composta por 5 etapas. A primeira etapa é uma reação de formação de ligação C-C, pois tem-se
o benzeno reagindo com o cloreto de ácido formando esse isobutirofenona. Na segunda etapa tem-se uma reação
de interconversão de grupos funcionais, onde se tem uma cetona na molécula e se faz a eliminação desta. Na
terceira etapa tem-se uma outra reação de formação de ligação C-C, onde se tem um cloreto de ácido reagindo com
um anel aromático, formando uma nova ligação C-C. Na quarta etapa tem-se uma reação de interconversão de
grupos funcionais, onde tem-se uma carbonila em uma molécula, faz uma redução com o borohidreto de sódio e
forma o álcool, o qual depois é reagido com o HCl, que vai converter esse álcool em cloreto. Na quinta etapa tem-se
uma outra reação de formação de ligação C-C, pois irá ocorrer a saída do cloro e a introdução do grupo carboxílico.

Etapas da síntese do ibuprofeno em que se tem a formação de ligação C-C:

A primeira etapa dessa síntese tem-se a formação de uma nova ligação C-C. Para ocorrer a formação de uma nova
ligação C-C precisa ter uma molécula capaz de doar elétrons (nucleófilo), a qual não precisa ter necessariamente
uma carga formal, apenas precisa ser capaz de doar elétrons, e nesse caso essa molécula é o benzeno. Além disso, é
preciso ter uma espécie que é capaz de receber esses elétrons no nucleófilo, que é o eletrófilo, que nesse caso é o
carbono da carbonila, pois este está ligado a dois átomos eletronegativos, os quais irão puxar os elétrons pra eles e
deixar este carbono ainda mais positivo.

O mesmo que ocorre na primeira etapa, também ocorre na terceira etapa. Nesta etapa tem-se o benzeno
novamente que é rico em elétrons (nucleófilo) e tem-se o carbono da carbonila atuando como eletrófilo, pois este
possui dois átomo muito eletronegativos ligado a ele, os quais vão puxar os elétrons e ele vai ficar mais positivo.
O mesmo ocorre na quinta etapa, o carbono ligado ao cloro desta primeira molécula fica positivo (eletrófilo), por
conta do cloro ser mais eletronegativo. E o CO2 e o Mg são os que vão formar essa nova ligação C-C.

ELETRÓFILOS
A polarização de uma molécula frequentemente indica como ela se comportará em termos reacionais. Substâncias
com um δ+ve, ou seja, pobre em elétrons, frequentemente são eletrofílicas

a) Haletos de alquila:
Substâncias que possuem ligado um grupamento X, que é mais eletronegativo que o carbono, faz com que este
carbono se comporte como um eletrófilo. No caso do haleto de alquila esse grupo X pode ser o cloro, bromo ou
iodo, os quais são grupos muito mais eletronegativos que o ccarbono, assim a densidade eletrônica vai ficar sobre o
grupo X, e esse carbono fica deficiente em elétrons e por isso é chamado de eletrófilo, pois ele possui uma carga
parcial induzida positiva em função da eletronegatividade do grupo X ligado a ele. Assim, quando o nucleófilo agir
nessa molécula, o grupo X sairá como grupo abandonador e ocorre a formação da nova ligação C-C desde que esse
nucleófilo seja um carbono.
Assim, a polaridade latente faz com que o carbono ligado ao grupo funcional (X) tenha um determinado
comportamento, e nesse caso, como fica parcialmente positivo, ele se comporta como eletrófilo e por isso ele pode
reagir com nucleófilos o que pode levar a formação de novas ligações C-C.

b) Epóxidos:
São eletrófilos muito úteis pois permitem a formação da nova ligação com um controle completo da estereoquímica.
Os epóxidos são muito eletrófilos, pois além da polaridade eles possuem a questão da abertura do anel. Pois o
epóxido é um anel de 3 membros (dois C ligados a um O), e este anel é muito tenso, assim, qualquer ataque a ele
existe uma tendência da sua abertura. Porém, como se tem o oxigênio nesta molécula, o oxigênio é mais
eletronegativo e por isso ele puxa os elétrons para ele, e os dois C ficam positivos e por isso os dois são eletrófilos,
ou seja, no epóxido existe duas posições que o nucleófilo pode atacar. Quando ocorre o ataque nucleofílico, a reação
vai ocorrer pelo lado que estiver menos impedido. Quando ocorre a reação do ataque nucleofílico, tem-se a abertura
do anel, e meio aquoso, esse epóxido vai se transformar em álcool.
O epóxido é muito reativo por dois motivos: primeiro por conta da sua polaridade latente devido ao átomo de
oxigênio presente em sua molécula e segundo por conta da sua abertura do anel que é muito favorecida por ser um
anel de 3 membros. Assim, esta reação é muito útil pois esta ocorre mais rapidamente que o normal por conta dessa
tensão do anel de 3 membros.
Exemplo de um nucleófilo atacando um epóxido: a ligação sempre ocorre pelo lado que possui menos impedimento
estérico.

c) Compostos Carbonílicos - Hidroxialquilação

O grupo carboníla é pedra angular da síntese orgânica, pois ela é muito reativa e pode ser usada em quase todas as
reações de interconversões. A carbonila pode ser usada para formar ligações C-C e C=C atuando como núcleófilo ou
eletrófilo. A carbonila também funciona como eletrófilo pois ela possui um oxigênio que é mais eletronegativo, assim
ele fica com uma maior densidade eletrônica e o carbono da carbonila fica mais deficiente em elétrons, ou seja, fica
eletrofílico. A porção eletrofílica da carbonila é o carbono ligado ao oxigênio da dupla. Assim, como esse carbono é
deficiente em elétrons, ele pode reagir com um nucleófilo. Como eletrófilo, a reação geral é:
O nucleófilo irá se ligar no carbono da carbonila, que é o eletrófilo. Depois ao colocar água em meio ácido, além
dessa ligação, irá ocorrer a formação do álcool pois um ptóton vai se ligar no oxigênio da carbonila. Porém, nesse
caso não seria uma formação de ligação C-C, pois um nucleófilo famoso utilizado nesta reação é o hidreto.

Quando se pensa em trabalhar com carbonilas, existem múltiplas possibilidades. Existem algumas carbonilas que
atuam melhor como eletrófilo do que outras. Assim, existe uma reatividade das carbonilas, e deve-se pensar nisso
quando se tem reações competitivas ou quando imaginar a reação que será utilizada para este eletrófilo. Nas
carbonilas existe uma hierarquia de reatividade, sendo que a mais reativa das carbonilas é a carbonila do cloreto de
ácido, pois terá o oxigênio e o cloro que são dois grupos muitos eletronegativos, o que irá puxar muitos elétrons,
fazendo com que esta carbonila fique muito reativa. Depois da carbonila de cloreto de ácido que é extremamente
reativa e por isso é muito difícil de se trabalhar com ela, vem a carbonila de aldeídos e por isso que aprendemos
muitas formas de se ter um aldeído, pois este é muito reativo e consegue-se trabalhar em laboratório. Depois do
aldeído, em relação a reatividade, vem a cetona, pois esta possui dois grupos R e isso provoca um maior
impedimento estérico, por isso ela é menos reativa que o aldeído. Depois da cetona, vem os ésteres ácidos e amidas,
que são menos reativos, pois mesmo possuindo mais um átomo eletronegativo além do oxigênio da carbonila, eles
possuem um efeito mesomérico também, além do efeito indutivo. No efeito mesomérico os elétrons ficam viajando
entre os três átomos, e por conta disso, o carbono da carbonila não fica efetivamente o tempo todo positivo.
Portanto, os substituintes no grupo carbonila alteram sua reatividade:
Normalmente, os compostos carbonílicos sofrem a reação de hidroxialquilação, ou seja, forma ao mesmo tempo
uma nova ligação C-C e um álcool. Existem diferentes reações para se fazer essa hidroxilquilação, e uma muito
comum é as com reagente de Grinard. O reagente de Grinard é um nucleófilo verdadeiro, que é um grupo etila
ligado a um metal que é o magnésio que é positivo, assim, o carbono desse composto fica negativo, funcionando
como carbânio. Esse carbono com carga negativa desse reagente consegue atacar o eletrófilo, com isso forma uma
nova ligação C-C, e ao mesmo tempo, como se tem a água, forma-se o álcool, por isso esta é uma alquilação
redutiva. Se esta mesma reação for feita com um éster, tem um pequeno problema, pois o éster não vai ter o
mesmo comportamento do aldeído que faz uma alquilação direta. No éster, primeiramente ele faz uma alquilação
porém não reduz a carbonila, assim, faz-se uma nova alquilação para assim conseguir reduzir a carbonila, e com isso
terá um produto com a adição de dois grupos R iguais.

d) Alcenos eletrofílicos:
Quando se tem uma cetona ou aldeído ou éster alfa-beta-insaturado, ou seja, tem uma carbonila e em sequência
tem uma dupla, o carbono da carbonila ficará positivo (eletrofílico), o próximo carbono fica negativo (nucleofílico) e
o próximo fica positivo (eletrofílico). Com isso, essa molécula terá dois carbonos eletrofílicos, o carbono da carbonila
e o carbono da dupla. Isso significa que quando se tem compostos carbonílicos alfa-beta-insaturado tem-se dois
pontos eletrofílicos onde o nucleófilo pode atuar, e por isso vai haver uma competição entre esses dois sítios.
Teoricamente é mais fácil o nucleófilo reagir com a carbonila, porém vai depender deste nucleófilo. Quando o
nucleófilo reage com o carbono beta da molécula chama-se de adição 1,4, e quando o nucleófilo reage com o
carbono da carbonila chama-se de adição 1,2.
Os alcenos ligados a grupos eletroretiradores como SO2Ph, CN ou C(O)R podem ser atacados por nucleófilos:
NUCLEÓFILOS
Nós podemos dividi-los em 3 grupos principais:
1. Organometálicos – compostos contendo uma ligação carbono–metal.
2. Nucleófilos "Neutros" – sistema pi-ativados.
3. Carbânions Estabilizados – formados via desprotonação.

1. ORGANOMETÁLICOS (R-M)
Organometálico é sempre quando um carbono está ligado a um metal. Essa ligação entre o carbono e o metal é um
pouco diferente, é quase uma ligação iônica.

1.1. Reagentes de Organo-magnésio (Reagente de Grignard)

No reagente de Grinard tem-se um carbono ligado ao magnésio, podendo ser cloreto ou brometo de magnésio por
exemplo, ou qualquer outro halogênio ligado ao magnésio. Os compostos de Grinard são muito reativos no qual tem
um carbono ligado a um haleto de magnésio. O magnésio é muito eletropositivo, ou seja, a tendência é que o
carbono seja mais eletronegativo que o magnésio, sendo justamente o inverso dos grupos R-X nos haletos de alquila.
Nessa situação do reagente de Grinard, os elétrons ficam em orbital muito mais próximos do carbono do que ao
haleto de magnésio, assim, esse carbono fica altamente rico em elétrons, e por isso ele doa par de elétrons com
muita facilidade. Por isso, eles quase se comportam como iônicos, ou seja, carbono fica negativo e o magnésio
positivo, porque a densidade eletrônica está muito deslocada para o carbono. O problema desses compostos com
magnésio é que eles reagem rapidamente com prótons, e por isso devem ser sempre utilizado com solventes
apróticos e anidros, pois se tiver água ou prótons vai reagir com o magnésio e ele pega fogo.

Esses compostos de Grinard são preparados da seguinte maneira: deve-se preparar o haleto de alquila o qual vai
reagir com o magnésio formando o composto de Grinard. No haleto de alquila (R-X), o carbono fica com uma carga
parcial positiva, pois o X é mais eletronegativo, mas ao colocar o Mg no meio deles, o carbono adquire carga parcial
negativa, pois o Mg é muito eletropositivo e fica diretamente ligado ao carbono. Esse carbono que fica com uma
carga parcial negativa é chamado de carbânio. Esses compostos de Grinard são altamente reativos, e os carbânios
tendem a reagir com solventes próticos, por isso toda reação com esses compostos devem ser feitas em éter
dietílico.

Reações:
-Reagem fracamente com haletos de alquila, onde no haleto de alquila o carbono é um eletrófilo (mais positivo).
Essa reação não ocorre pois acaba sendo muito fraca, pois acaba que o grupo X tem alguma afinidade pelo Mg.

-Reagem bem com compostos carbonílicos, que é a sua principal reatividade. Pois o carbono da carbonila é um
eletrófilo (pobre em elétrons) e o carbono do reagente de Grinard é um nucleófilo (rico em elétrons), e assim, eles
formam uma nova ligação C-C. Enquanto que o oxigênio da carbonila se liga ao Mg, porém não se quer esse produto,
assim, coloca água em meio ácido, pois esta água vai reagir com o Mg formando o hidróxido de magnésio e alguns
sais de brometo, e transfere o próton para o oxigênio formando um grupo hidroxila, ou seja, um álcool. Assim, nessa
reação parte-se de um aldeído e o transforma em álcool com uma nova ligação C-C, ou seja, um substituinte a mais.
Depois, por meio de interconversão de grupos funcionais pode alterar o álcool para qualquer outro grupo funcional
que desejar, como cetonas. Mas basicamente, a reação de Grinard é para a dição de grupos R a carbonila, formando
novas ligações C-C.

-Nas reações com ésteres podem levar a sobre-adição. Na primeira reação com o éster não forma o álcool, pois a
metoxila é um bom grupo de saída, assim, em vez de formar o álcool, ele retorna a formação da carbonila, faz uma
nova ligação C-C inserindo o grupo butil e esse grupo metoxila sai como um grupo abandonador e com isso forma
uma cetona. Mas a cetona é muito mais reativa que o próprio éster, e por isso a reação continua, e o reagente de
Grinard faz a segunda adição de butil, assim, em vez do resultado final ser a dição de um butil (que estava no
reagente de Grinrad), tem a adição de dois butil. Assim, como o produto final tem-se um composto com a adição de
dois grupos butil e formação do álcool.

OBS: Já o ácido carboxílico não reage com o reagente de Grinard, pois o OH presente na molécula do ácido, acaba
destruindo o brometo de magnésio (composto de Grinard). Aminas também não reagem com o composto de
Grinard.

OBS: Assim, o composto de Grinard reage bem com carbonila isoladas de cetona, de aldeído e éster, e também pode
reagir com a carbonila de cloreto de ácido.

-O grande problema do reagente de Grinard é quando ele reage com carbonila α,β-insaturada, pois esta carbonila
possui dois centros eletrofílicos principais, o da carbonila e o do carbono Beta. Quando esse composto reage com o
Grinard, ele vai formar o álcool com um grupo R ligado e também forma um produto com o R ligado na posição beta,
ou seja, forma uma mistura, e por isso não se tem seletividade, e depois teria que fazer mais uma reação para
separar os produtos. Assim, o reagente de Grinard reage com enonas levando a misturas

1.2. Reagentes de Organo-Lítio

Os pesquisadores criaram outro organometálico, que são os organometálicos de lítio, que também possui um
comportamento muito parecido com o Grinard, porém o lítio é monovalente. Reagindo 2 moles de lítio
normalmente com cloreto de ácido se forma os organo-lítio, ou seja, a ligação entre C e Li (R-Li). Nesta ligação o lítio
é muito eletropositivo (não tem afinidade por elétrons), enquanto que o C é mais eletronegativo. Nesse caso,
também é quase como se fosse uma ligação iônica, pois o par de elétrons fica totalmente vinculado ao carbono,
assim este fica com carga negativa sendo chamado de carbânio, e o lítio fica praticamente o tempo todo positivo.
Com isso, esse carbânio funciona como nucleófilo.
Se reagir esse composto, organo-lítio, com um composto com duplas conjugadas (imagem abaixo), nesse caso
especificamente, o organo-lítio só reage no carbono da carbonila. Sendo então diferente do Grinard, pois ele possui
seletividade.

OBS: quando se tem esses compostos com duplas conjugadas, é precisa usar o organo-lítio pois ele é seletivo para o
carbono da carbonila, já o composto de Grinard não possui seletividade, e ao reagir com esses compostos com
duplas conjugadas forma uma mistura de compostos.

Quais são os dois problemas do composto de Grinard e do organo-lítio?

O composto de Grinard não reagia com haleto de alquila e em compostos com duplas conjugadas ele não era
seletivo. Por isso, nesse caso dos compostos com duplas conjugadas trabalha-se com o organo-lítio, mas com o
organo-lítio não consegue ligar dois grupos R isolados um com o outro, ou seja, ele também não reage com haleto de
alquila. O organo-lítio não pode ser trabalhado com água, ela só é usada depois para gerar o álcool, igual o Grinard.
Então, com o organo-lítio trabalha-se com ambiente anidro.

1.3. Reagentes de Organo-cupratos (R2CuLi ou "RCu")

O organo-cuprado é um reagente de cobre e lítio que possui um comportamento um pouco diferente. São utilizados
com solventes apróticos. Para a sua preparação se usa um brometo de cobre (CuBr), reage com 2 molécula de
organo-lítio e forma os cupratos (dois grupos R, cobre e lítio). Esse reagente também é um nucleófilo, conseguem
reagir com haletos de alquila.

Reatividade
- São reagentes mais suaves do que RMGX (Grinard) e RLi (organo-lítio)
- Reagem com haletos de alquila, formando uma ligação C-C direta sem formar o álcool. O grupo butil que é um
carbânio pois está ligado diretamente com o cobre que tem carga negativa, vai atacar o grupo eletrofílico (pobre em
elétrons), assim o iodo sai como grupo abandonador (substituição SN2), formando a nova ligação C-C, aumentando a
cadeia carbônica sem ramificação.

- Reagem com RCOCl sem sobre-oxidação. Ou seja, se esse composto reagir com um cloreto de ácido, ele para na
cetona, não vai até o álcool como o Grinard.

- Reagem com enonas fazendo exclusivamente a adição 1,4. Ou seja, se tiver qualquer composto alfa-beta-
insaturado (duplas conjugadas) a adição do nucleófilo (cuprato) será direto na posição beta, e nunca será adicionado
no carbono da carbonila.
OBS: Todos esses reagentes falados até agora (Grinard, organo-lítio e o cuprato) devem ser trabalhados em
ambientes anidros e sem prótons, ou seja, com solventes apróticos. O Grinard não reagia com haletos, formava
álcoois, e se ele reagia com alfa-beta-insaturados levava a adição na posição beta e no carbono da carbonila. O
organo-lítioé específico para a carbonila dos alfa-beta-insaturados, porém ele não reage com heletos de alquila. Os
organo-cupratos reagem com haletos de alquila permitindo a formação de hidrocarbonetos diretamente, sem ter o
álcool, eles também reagem com derivados de ácidos e cloretos (cloreto de ácido) levando a formação de cetona
não tendo sobre-oxidação (ou seja, não chega no álcool, para na cetona), e ele também leva adição na posição beta
nos sistemas alfa-beta-insaturados.
Reação regiosseletiva

2. NUCLEÓFILOS "NEUTROS"
Os nucleófilos neutros diferem dos reagentes organometálicos e carbanions em virtude do fato de raramente
atuarem como bases (não possui carga negativa formal) e por isso podem ser usados em meios levemente ácido na
presença de prótons, ou seja, nesse caso pode-se utilizar solventes próticos. Estes são especialmente úteis, quando
queremos realizar uma adição nucleofílica intramolecular.

2.1. Organosilanos
Pode-se ter organosilanos e organoestanhos, que são compostos muito parecidos. Os organosilanos, são aqueles
que utilizam o silício (Si), e os nucleófilos neutros mais comuns são os Alil (quando tem dupla) e Vinilsilanos (quando
tem tripla ligação). Esses silanos são muito úteis e o que faz os silanos tão úteis? Eles possuem uma ligação C-Si, e
essa ligação C–Si é maior e mais fraca do que a C-C, pois o carbono é mais eletronegativo que o silício, e por isso essa
ligação C-Si é fraca. O silício é muito mais eletropositivo que o C, e por isso essa ligação tende a ficar polarizada,
tendo um comportamento quase metálico. Essas diferenças de eletropositividades e tamanho da ligação, faz com
que essa ligação possa ser estabilizada com um carbocátion.
Tem-se uma ligação C-Si que é polarizada , sendo que o Si possui um caráter mais metálico e eletropositivo que o C.
Assim, a densidade eletrônica fica praticamente do lado do C.

2.1.1. Alilsilanos
Os Alilsilanos atuam como nucleófilos e reagem com eletrófilos da seguinte maneira: na primeira molécula tem-se
uma espécie ligada ao silício que é um alil. Um alil é quando se tem um sistema com dupla, na qual a dupla se
distribui entre 3 átomos de C. Ao reagir essa primeira molécula com eletrófilo, o eletrófilo irá se ligar no C ligado ao R
e a dupla irá migrar para o local onde estava o silício. Com isso, se tem a formação de uma nova ligação C-C com
manutenção de uma dupla ligação.
Mecanismo: Essa reação é induzida, ou seja é preciso ter um sistema de indução que nesse caso se utilizou o Br, que
é o eletrófilo. O par de elétrons é capturado pelo Br, e quando isso acontece o orbital Pi que é o da duplas, fica vazio.
Esse orbital Pi vazio é incompatível com essa reação, e com isso essa reação forma um carbocátion que é instável.
Como ainda tem o outro Br, ele vai atacar o Si, vai quebrar a ligação dele, e com isso vai retornar a dupla nesse local
onde estava o Si. Assim, nesse caso teve a ligação do bromo e a formação da dupla, porém no lugar do bromo pode
ser um C.

Uma das reações mais comuns utilizando esses compostos é com alcoóis homoalílicos. Ou seja, é uma forma efetiva
para a produção de álcoois homoalílicos. Nesse caso o eletrófilo é um aldeído, tem o alilsilil, o catalisador
tetracloreto de titânio (TiCl4). O TiCl4, que é o catlisadro, se liga a carbonila e faz com que essa fique muito mais
eletrofílico que o normal, para que essa consiga reagir com o silil. Depois disso o par de elétrons do silil ataca a
carbonila, em seguida o cloreto (Cl-) que saiu do catalisador quando ele se ligou na carbonila, vai atacar o silil, assim,
o par de elétrons retorna para formar a dupla, e no oxigênio onde o catalisador estava ligado vai formar o álcool por
conta da água em meio ácido. De forma geral, reage-se um aldeído com um alilsilano e com isso a dupla migra de
posição e tem uma formação de nova ligação C-C.

OBS:Para usar o nucleófilo neutro precisa utilizar um ativador para fazer com que a carbonila fique um eletrófilo
mais forte que o normal. Ainda, ao mesmo tempo esse ativardor permite que a carbonila reaja com o alilsilano. O alil
silano não tem carga, mas ele é capaz de doar elétrons para que a reação aconteça.
SÍNTESE DA FLUOXETINA
Essas reações são utilizadas em diversas sínteses, na síntese da fluoxetina, na reação A ocorre a conversão do
aldeído em um álcool homoalílicos. Porém nessa reação em vez de usar o silil, se usou o estanho, mas a ideia é a
mesma.
2. CARBANIONS ESTABILIZADOS
Carbanions estabilizados diferem dos nucleófilos organometálicos porque eles são formados via desprotonação, ou
seja, esses carbanions não são em função dessa diferença de eletronegatividade entre um carbono e um átomo
metálico. Os carbanions são gerados por desprotonação da seguinte maneira: tem-se o carbono ligado ao composto
Z (geralmente é carbonila: C=O). Assim, como esse carbono é ligado a um C=O, ele fica um pouco mais ácido, e dessa
forma, utilizando uma base orgânica consegue-se retirar o H. Quando se retira esse H, ele sai na forma de próton, e
com isso se faz uma desprotonação, deixando o carbono vizinho da carbonila com uma carga negativa, e essa carga
negativa pode ser estabilizada ou por ressonância ou por efeito indutivo, ou pelos dois. Quando essa carga negativa
é estabilizada por ressonância e por efeito indutivo é chamado de ilídeos.
-O Anion é estabilizado por efeito indutivo (Z = SO2Ph), ressonância (Z = C(O)R) ou por ambos (Ilídeos).

3.1. Carbanions Estabilizados: Química de Enolatos

Os carbânions são estabilizados principalmente através dos efeitos indutivo (efeitos através de ligações sigma). E
também, os ânions podem ser estabilizados por meio de efeitos de ressonância - espalhando a carga ao longo de um
número de átomos.

Abaixo tem-se um composto carbonílico, onde o X pode ser qualquer átomo, mas o que interessa é o carbono
vizinho da carbonila. Para que seja formado o carbanion estabilizado é preciso ter pelo menos um H nesse carbono
vizinho da carbonila. Esse carbono vizinho da carbonila é chamado normalmente de carbono alfa, e se utilizar uma
base orgânica forte consegue-se retirar o H ligado a esse carbono alfa. No momento que a base retira o H, ela retira
ele como próton, e assim, o par de elétrons fica no carbono alfa, deixando ele com carga negativa. Essa carga pode
ser estabilizada por efeito indutivo ou por ressonância. Se for por ressonância, existe duas formas de ressonância,
onde carga negativa está no carbono e quando ela está no oxigênio, e na prática, a carga negativa fica entre o
carbono alfa e o oxigênio. Isso tudo confere carga negativa ao carbono alfa, formando um carbanion, e esse
carbanion pode atuar como nucleófilo. Quando o carbanion é formado a partir de uma carbonila, ou seja, a partir da
desprotonação do hidrogênio alfa da carbonila, ele é chamado de enolato.

Enolatos são uma das espécies mais importantes para a formação de ligações C-C. Estes se destacão por um grande
número de nomes de reações (vocês não precisam aprender os nomes apenas os conceitos).

Exitem dois grandes grupos de reações de formação de ligação C-C, utilizando-se enolatos:
1) Reações de alquilação com haletos de alquila e outros eletrófilos.
2) Adição nucleofílica em substâncias carboniladas.

O enolato tem as duas formas de ressonância, onde a carga pode estar sobre o oxigênio e sobre o carbono alfa. Se
esse enolato reagir com um haleto de alquila, que seria um eletrófilo, vai formar uma nova ligação C-C, e essa reação
é chamada de Reação de Alquilação. Mas esse enolato também pode reagir com uma outra carbonila que está
atuando como eletrófilo. Isso pode ser uma autoreação, ou seja, o enolato reage com uma carbonila que ainda não
se transformou em enolato, ou também, pode ser uma outra carbonila. Com isso ocorre uma adição nucleofílica de
compostos carbonílicos.
3.1.2. A Condensação aldólica de Aldeídos e Cetonas:
Provavelmente um dos métodos mais utilizados para formação da ligação C-C usando compostos carbonílicos,
devido à variedade de condições que permitem a formação com régio e estereosseletividade. Podem ocorrer
reações de auto-condensação ou reações cruzadas. Mas, são usualmente reações de auto-condensação, estas
reações combinam ataque nucleofílico e uma alfa-substituição como uma etapa inicial. Quando se tem uma auto-
condesação tem-se um ataque nucleofílico e tem uma reação chamada de adição aldólica.
Primeiro, tem-se essa cetona clássica, a base orgânica vem retira o hidrogênio (próton), e com isso pode formar essa
forma de ressonância. Essa mesma molécula pode encontrar com um aldeído (eletrófilo), e o par de elétrons do
nucleófilo ataca o eletrófilo e ocorre a formação de uma nova ligação C-C. Em seguida adiciona água no sistema, pois
este sistema pode ocorrer em um ambiente aquoso protônico, e com isso forma-se um β-hidróxi-aldeído ou um β-
hidróxi-cetona, dependendo do grupo R. Essa reação, na qual a partir de uma cetona, gera-se um enolato e este
reage com um aldeído, ou com uma outra cetona, ou com ela mesma, formando um β-hidróxi-aldeído ou um β-
hidróxi-cetona, é chamado de adição aldólica.

A β-hidróxi-aldeído ou um β-hidróxi-cetona (produto), se continuar a reação normalmente seguida de aquecimento

e com as condições ideais (catálise ácida ou básica), o composto tem uma tendência de perder o OH, levando uma
desidratação. E o produto formado por essa continuação é uma cetona-α,β-insaturada, e esse produto é chamado
de condensação aldólica. Normalmente a dupla desse produto formado é trans pois ela é termodinamicamente mais
estável.

Existem muitas variantes possíveis da reação aldólica, dependendo da natureza do eletrófilo e do nucleófilo. E cada
uma dessas variações recebe um nome:

a) Reação de Claisen-Schmidt
Nessa reação tem-se a cetona com H alfas, e tem-se um aldeído aromático e este não possui H alfa. Assim, coloca-se
uma base, nesse caso é inorgânica NaOH, e esta retira o próton da cetona e com isso forma o enolato. Esse enolato
(nucleófilo) vai atacar o aldeído e forma a nova ligação C-C, formando a β-hidróxi-cetona. Até esse ponto a reação é
chamada de adição aldólica. Se essa reação continuar com aquecimento e com catálise básica, ocorre a desidratação
e forma a cetona-α,β-insaturada, e nesse ponto a reação passa a ser chamada de condensação aldólica.
Essa reação é caracterizada por reagir uma cetona com aldeído aromático que não tem H alfa, e com isso não
ocorrer uma auto-condesação (o enolato não ataca ele mesmo), ele vai atacar preferencialmente o aldeído, pois este
é mais reativo que a cetona.

b) Reação de autocondensação e condensação de Claisen

Nesta reação tem-se dois aldeídos e coloca a base NaOH, um dos aldeídos irá desprotonar, formar o nucleófilo, e
assim ele vai atacar ele mesmo formando o β-hidróxi-aldeído (produto da adição adólica), e depois se aquecer tem-
se o produto de condensação aldólica, aldeído- α,β-insaturada.
Nesta reação não poderia ter todos os aldeídos formando carbanion? Não, pois normalmente esta reação de
carbanion está em equilíbrio, e o equilíbrio não favorece totalmente o carbanion. Então, o carbanion vai ser formado
em pequena quantidade, mas quando este carbanion encontra um aldeído ele já reage, sendo uma reação quase
que catalítica.
Essa reação de auto-condensasão é muito boa para aldeídos pois este só tem um H alfa e com isso consegue ter
certeza de onde a reação vai ocorrer, mas não é boa para cetonas pois pode ocorrer misturas de reações, pois
poderia ter dois locais diferentes para a reação ocorrer.

c) Condensação de Claisen
Esta condensação de Claisen é com éster. Nesta reação tem-se dois ésteres e a base NaOH, e forma uma nova
ligação C-C, pois no éster tem um carbono alfa que vai ser desprotonado e ele vai atacar a carbonila. Só que no caso
do éster ele forma um cetoéster.

d) Reação de Mannich
Essa é uma outra reação com aldeído, amina, que também vai formar uma nova ligação C-C e uma amina na cadeia
lateral.

e) Condensação de Dieckmann
Esta é uma reação de Claisen intramolecular, e também vai formar o cetoéster.

3.1.3. As Reações com grupos metilenos ativos

Estas reações utilizam o mesmo conceito do enolato, mas aqui é um enolato turbinado, pois nesse caso se utiliza
substâncias com duas carbonilas, e entre essas duas carbonilas tem o carbono alfa. Ou seja, é um carbono alfa para
as duas carbonilas. Quando esse carbono alfa é um CH2 ele é chamado de metileno ativo, pois ele é extremamente
reativo, e quando se desprotona ele, ele tende a formar um enolato. Porém, ele forma um enolato entre as duas
carbonilas, se tornando um carbanion muito poderoso pois é um carbanion estabilizado por duas carbonilas, sendo
um nucleófilo extremamente poderoso.
Assim, substâncias di-carboniladas contendo o grupo metileno ativo podem ser definidas como moléculas que
possuem o grupo metileno (CH2) entre duas carbonilas. Essa classe de substâncias é assim denominada, devido à
acidez de seus hidrogênios α-carbonílicos (pKa 9-15), sendo facilmente abstraídos em meio básico.

Esta classe de substâncias tem grande aplicação em síntese orgânica, já que apresentam as seguintes vantagens:
-São fáceis de serem sintetizadas;
-São matérias-primas de baixo custo e comercialmente disponíveis.

Esta classe forma o ânion gerado quantitativamente e o enolato formado atua como nucleófilo em reações de
alquilação, acilação e adição nucleofílica.

Exemplos de substâncias dicarbonílicas disponíveis:

OBS: Repare que na primeira molécula de exemplo não tem só um carbono alfa, os carbonos da laterais também são
,alfas. Mas aquele carbono que está entre as carbonilas é desprotonado mais facilmente pois ele é alfa a duas
carbonilas.

Síntese baseadas em ésteres malônicos

Esta é uma das reações em que se utiliza esses compostos. O éster malônico é um éster etílico no qual tem 3
carbono, dois são derivado do ácido malônico e o outro é o que tem ligado os dois H alfas. Ao utilizar uma base
nesse composto, faz a desprotonação, formando um carbanion. Esse carbanion pode atacar um grupo R-X
(alquilação), formando uma nova ligação C-C. Como se tem outro H alfa, coloca-se a base novamente, faz
desprotonação, forma o carbanion, e este ataca o grupo R-X, formando uma outra ligação C-C. Assim, se esse
produto sofre aquecimento, ocorre a descarboxilação de um dos ésteres, formando um ácido carboxílico com di-
substituintes. E também pode-se fazer a descarboxilação e eliminar um dos ésteres na etapa da formação da
primeira ligação, formando um ácido carboxílico.
Essa reação pode ser usada para formar ácidos graxos, pois é só ir mudando o grupo R (com 13, 14, 15 C).
Síntese baseadas em ésteres acetoacéticos
Pode-se ter uma variante que é com cetoacético, que é basicamente o mesmo princípio. Onde o carbono alfa será
desprotonado, irá atacar o grupo R-X, com isso forma uma nova ligação C-C. Depois faz uma descarboxilação.

Exemplo da Síntese dos Barbitúricos

Essa reação na qual se utiliza o acetoácido ou o malônio é fundamental para a síntese dos barbitúricos. Os
barbitúricos são substâncias bastante usadas. O ácido barbitúrico não tem uma aplicação farmacológica, mas os seus
derivados sim, como o amobarbital e pentobarbital.

a) Síntese do ácido barbitúrico

O ácido barbitúrico é sintetizado da seguinte maneira: reage-se a uréia com o éster malônico e com isso tem-se o
ácido barbitúrico.
b) Análogos C-5 substituídos do ácido barbitúrico
Os derivados do ácido barbitúrico são substituídos na posição 5, como:

c) Exemplo da Síntese dos Barbitúricos: Síntese do Veronal

Para sintetizar esses derivados do ácido barbitúrico é preciso ter um éster malônico com dois substituintes para este
reagir com a ureia e formar o barbitúrico desejado.

Mas como é possível produzir esses derivados do éster malônico substituídos?

Justamente utilizando as reações com metileno ativo. Isso é feito produzindo um éster malônico qualquer (que é a
4ª molécula), depois coloca a base (NaOEt), abstrai o próton e a molécula vira um nucleófilo. O nucleófilo vai atacar
o brometo de etila (EtBr), formando uma nova ligação C-C, e depois é só acoplar com a ureia.

Adição de Michael
A Adição de Michael é uma das reações mais utilizadas na formação da ligação carbono-carbono é
convencionalmente caracterizada pela adição de nucleófilos (doadores de Michael) a olefinas ativadas (aceptores de
Michael). É uma reação muito especial pois é a reação de um nucleófilo que no caso é um derivado de éster
malônico que vai formar um enolato, com uma cetona-α,β-insaturada. E aqui terá uma outra reação regiosseletiva.
Essa reação recebe o nome do pesquisador que a desenvolveu que é o Michael. É uma reação utilizada para a
formação de ligação C-C, e as suas características são: é preciso de um nucleófilo, normalmente doadores de Michael
(como éster malônico, derivados do éster com hidrogênio metileno ativo...). E este nucleófilo vai reagir com
aceptores de Michael, os quais normalmente são cetona-α,β-insaturada, a qual possui dois pontos de reatividade,
pois o eletrófilo pode ser o C da carbonila ou o C beta, ou seja, tem duas reações competitivas. Assim, quando o
nucleófilo reage com o eletrófilo teoricamente ele poderia reagir nas duas posições, mas esses nucleófilos do tipo
enolato são muito parecidos com os cupratos que a reação é mais lenta. Quando o nucleófilo é muito forte a reação
ocorre sempre no C da carbonila pois este é mais eletrofílico do que o C beta, e por isso as reações com este tipo de
nucleófilo não são reversíveis. Um nucleófilo que é forte é o organolítio. Mas esses nucleófilo de enolato são mais
fracos e a reação ocorre de forma mais lenta, e com isso essa reação entra em equilíbrio, e assim, esta é favorecida
na posição beta. Assim, quando se tem reações do tipo Michael, ou seja, nucleófilo deste tipo abaixo (metileno ativo
atacando uma cetona-α,β-insaturada), a reação ocorre preferencialmente n posição beta.

Exemplo: A Anelação de Robinson na Síntese de Esteróides. O método utiliza uma cetona e uma metil vinil cetona
(MVC) para formar uma cetona α, β-insaturada em um anel de ciclohexano por uma adição de Michael seguida por
uma condensação de aldol.
Nessa reação tem-se o carbono alfa do qual é retirado um H por meio da base. Com isso vai formar uma nova ligação
C-C. Depois que ocorrer a reação de Michael, tem-se uma reação aldólica intramolecular, pois o CH3 (enolato) vai
atacar C=O (amarelo) e formar uma hidrox-cetona, e depois aquece e forma a cetona-α,β-insaturada.

OBS: Um enolato é sempre um nucleófilo mais fraco, e sempre que tiver cetona-α,β-insaturada, ele vai atacar no C
beta. Portanto a adição de enolatos sobre cetona-α,β-insaturada são sempre reações de Michael e são sempre
reações regiosseletivas, que vão acontecer preferencialmente na posição beta.

AULA 17/03

SUBSTÂNCIAS ENANTIOMERICAMENTE PURAS (SEP): A QUESTÃO DOS FÁRMACOS QUIRAIS

1) Introdução

A literatura em síntese orgânica e síntese de fármacos revelam importância das SEP.

Atualmente a maior demanda por SEP provém:

- Indústria farmacêutica (exemplo: Patente de Seleção).

- Defensivos agrícolas.
Esta demanda proporcionou um grande desenvolvimento de metodologias visando a preparação, em laboratório, de
SEP.

A origem desta demanda está intrinsicamente ligada ao número crescente de estudos relacionando propriedades
biológicas com qualidade molecular.

2) Quiralidade, atividade ótica, pureza ótica e resolução

Enantiômeros: um enantiômero existe sob forma de dois pares de isômeros, não superponíveis mas simétricos em
relação a um plano.

Exemplo:

Aqui eu tenho a Fenilglicina, os dois enantiômeros. No primeiro eu tenho um carbono ligado a quatro componentes
diferentes (amino, carboxila, anel aromático e o hidrogênio). Eu tenho a imagem especular dele, no qual eu tenho o
isômero R e o S, sendo o mesmo componente, a diferença é na primeira molécula o hidrogênio e o grupo amino está
atras do plano e na segunda molécula os dois estão na frente. É uma imagem especular não superponível.

Você consegue identificar qual é qual, é pelo número atômico:

A primeira molécula o hidrogênio tem o número atômico (4) – menor prioridade, o Nitrogênio (1) – maior número
atômico, depois vem os carbonos porém um está ligado a um carbono e outro ao oxigênio, sendo que o que está
ligado ao oxigênio tem prioridade (2) e o ligado ao carbono prioridade (3). O grupo de menor prioridade deve estar
atrás do plano.

A segunda molécula, o hidrogênio tem prioridade (4), o nitrogênio prioridade (1), o carbono ligado ao oxigênio
prioridade (2) e o carbono ligado ao carbono prioridade (3). Como ele está contra o relógio, ele é o isômero S.

3) Enantiomeria e as consequências de um elemento de quiralidade

Estes isômeros apresentam as mesmas propriedades químicas e físicas, exceto à torração específica [α].

Entretanto, eles podem apresentar diferenças extraordinárias naqueles fatores que dependem de seu rearranjo no
espaço, mostrando seguidamente diferentes propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas (reconhecimento
quiral).

A (R)-noradrenalina é um neurotransmissor no qual ela tem o carbono simétrico. Ela tem um hidrogênio de
prioridade (4) – ele fica no fundo da molécula, oxigênio prioridade (1), carbono ligado ao nitrogênio prioridade (2) e
carbono ligado a carbono prioridade (3). É no sentido relógio, por isso é R.

A (S)-noradrenalina não possui atividade, porque no receptor para noradrenalina, quando você tem a (R)-
noradrenalina você tem as três interações principais, sendo a hidrofóbica do anel aromático, da hidroxila e do grupo
amino. A primeira estrutura é a disposição do isômero R.

A segunda estrutura é o isômero S, o nitrogênio continua na mesma posição, o anel aromático também, só que o
oxigênio está em posição invertida. Com isso, o oxigênio não consegue fazer a interação com o receptor e com isso
ele tem um efeito biológico que é diminuído ou anulado.
O exemplo da luva é que você não consegue colocar a luva da mão direita na mão esquerda, porque só tem uma
única disposição no espaço.

Aqui mostra-se o isômero R e o isômero S da noradrenalina.

4) Técnicas analíticas para determinação de enantiômeros

Rotação óptica (α).

Ressonância magnética nuclear (RMN).

Cromatografia: cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e cromatografia gás-líquido (CGL).

Birrefringência circular e dispersão óptica rotatória

Dicroísmo circular

4.1. O polarímetro:

Os enantiômeros apresentam desvios polarimétricos opostos de mesma magnitude:

+ α (+) ou d (dextro): - α ou l (levo) onde o ângulo de rotação α é simplesmente a rotação observada.

Misturas contendo igual quantidade de enantiômeros (50-50) são chamadas de misturas racêmicas (ou racematos) e
são opticamente inativas.

O poder rotatório específico.

O polarímetro:
Ele tem um feixe de luz, no qual ela emite luz/ondas em diversas direções.

O polarímetro tem o polarizador que faz com que as diferentes frequências da luz sejam polarizadas em um único
feixe da luz que é chamado de luz plano polarizada.

Agora, essa luz polarizada vai interagir com a amostra, no qual esta está em um tubo, em determinado comprimento
e concentração definida. Quando a luz polarizada atinge uma amostra aquiral (que não possui nenhum carbono
quiral), o plano da luz polarizada é idêntico ao que chegou, ou seja, não há nenhum desvio. Em compensação,
quando há um centro quiral, ou seja, uma molécula quiral, na hora que ela interage com a luz polarizada, ela desvia a
luz polarizada em um determinado ângulo.

Se o desvio for para o lado direito o aparelho dá um sinal + para o valor do angulo dessa luz polarizada. Se ela for
para o lado esquerdo é um sinal -.

Isso funciona para a molécula 2-metil-1-butanol.

Problema. Se tivermos uma mistura contendo 730mg do composto A e 470mg de seu enantiômero, qual é o excesso
enantiomérico desta mistura?

730+470= 1200 mg seria o 100%.

- 730 x 100 / 1200 = 60,8% do composto A.

- 470 x 100 / 1200 = 39,1% do composto B.

O excesso enantiomérico dessa reação é 60,8% - 39,1% = 21,7%. Isso significa a porcentagem em que o composto A
foi formado em relação ao B.
5. Metodologias para a preparação/obtenção de substâncias enantiomericamente puras

5.1 Resolução de racematos

Nessa resolução você consegue fazer a separação dos enantiômeros, onde se tem 50% do isômero R e 50% do
isômero S e você desenvolve uma metodologia para separação dos dois.

Características gerais desta metodologia:

Permite obter produtos com alto grau de pureza ótica.

Apresenta um rendimento químico máximo de 50%

Metodologias gerais:

5.1.1. Resolução química

Resolução é o termo mais usado para descrever a separação de dois enantiômeros.

Exemplo: resolução química ácido alfa-hidróxi-propiônico (ácido lático).

Os 2 enantiômeros não podem ser separados por destilação.

Baseia-se na reação entre o ácido lático e aminas quirais formando sais de lactato.

Exemplo: resolução química do ácido alfa-hidroxi-propiônico (ácido lático).

Situação 2: reação dos enantiômeros com uma amina qiuiral.

Eu tenho uma mistura racêmica, sendo 50% do R-acid e 50% do S-acid. Os dois tem as mesmas propriedades físico
químicas, eu não consigo separar eles por cromatografia normal, nem por destilação, nem por cristalização ou
extração. Eles pegaram esse ácido lático e reagiram com uma base (amina quiral). A amina quiral é uma amina
enantioméricamente pura e ela forma sais com o grupo ácido carboxílico do lactato do ácido lático. Assim eu formei
na primeira estrutura o sal R do ácido lático e o S da amina e no outro grupo o ácido lático S e o sal da amina S. Eles
não são enantiômeros um do outro, eles são diastereoisômeros.

Enantiômeros tem as mesmas propriedades físico químicas, como a solubilidade, PF.. Já o diastereoisômeros eles são
isômeros, mas não são enantiômeros.

Como eles tem características diferentes, eu os separo por cristalização ou pela solubilidade, separando o isômero S
do R. Após fazer essa separação eu os reajo com HCl pra que eu quebre a ligação do ácido e da amina e ele e volte
para o ácido livre, sendo que agora eu tenho só o isômero S do lactato e só o isômero R.

O limite dessa técnica seria se eu tivesse uma substância neutra, como o álcool por exemplo, eu não consigo formar
sais. Então quando eu tenho ácido e aminas isso é mais tranquilo.

5.1.2 Resolução cinética

É uma técnica onde um dos enantiômeros sofre uma reação química ou enzimática preferencialmente ao outro.

Duas abordagens verdes biocatalíticas utilizadas para resolução cinética:

- Uso de enzimas.

- Uso de células intactas (microrganismos, plantas em culturas, partes de plantas).

Vantagens:

O excesso enantiomérico é superior a 90%.

As condições são brandas e utilizam-se pHs próximos de neutro.

Grande disponibilidade de enzimas no mercado.

Preços relativamente acessíveis.

Algumas enzimas podem ser utilizadas com solventes orgânicos.

5.1.2.1. Resolução cinética enzimática

Enzimas industrialmente importantes:

- HIDROLASES: permitem fazer hidrólise específicas: hidrólise de ésteres enantioméricos ou hidrólise de substâncias
meso contendo ésteres pró-quirais.

ESTERASES e LIPASES: são enzimas isoladas de leveduras (Candida sp) ou vísceras de porco (lipase pancreática), que
possuem a vantagem de não requererem o uso de cofatores ou coenzimas (NADH, NAD, NADPH, NADP, FADH 2)

*Toda enzima é enantiomericamente pura.

As hidrolases são as mais usadas pelo custo, alta eficiência..

Se você tem uma mistura racêmica, com o R e S e você submete a uma lipase, a lipase tem um sítio ativo que nessa
condição da reação ela consegue só esterificar ou fazer uma amida de um dos enantiômeros. Com o isômero R ela
faz a amida correspondente, enquanto que com o isômero S o sitio ativo não fica na posição adequada para que haja
a formação da amida.

Resolução cinética de anti-inflamatórios não esteroidais:

Nessa reação o isômero R eu consigo esterificar, enquanto que o isômero S do ibuprofeno fica sem reagir, porque o
sítio ativo eu só tenho uma condição para transferência do grupo propanol pra formar o S e o outro eu não consigo.

Nesse caso eu tenho um éster (R) e um ácido (S). O ácido é mais polar do que o éster. Então por cromatografia eu
consigo separar porque o éster é apolar e o ácido é polar.

Faz-se a hidrolise no éster e tem o produto do ibuprofeno R ali.

5.1.3 Resolução por separação cromatográfica

Cromatografia Liquida de Alta Eficiência (CLAE) e Cromatografia Gás-Liquido (CGL)

A cromatografia é o método de resolver enantiômeros mais empregado atualmente e que teve considerável avanço
tecnológico nos últimos anos.

O CLAE e a CGL podem ser empregadas tanto para:

- resolução analíticas.

- resoluções preparativas.

- dependem principalmente da seleção de uma fase estacionária quiral, permitindo ainda uma resolução direta.

Exemplo de fases estacionárias são os carboidratos e VER NO SLIDE

Aqui eu tenho um HPLC comum, que é o CLAE. Aqui a coluna em vez de ser preenchida com sílica RP18, eu preencho
a minha sílica com uma amina quiral. Essa amina quiral vai se comportar como agente de resolução. Quando o R e S
omeprazol são injetados e entram na coluna, a mistura dos dois enantiômeros vai começar a interagir com a fase
estacionária. A fase estacionária funciona como se fosse o sitio ativo da enzima ou como se fosse aquela amina
quiral. Com isso, um dos enantiômeros consegue reagir perfeitamente com essa fase quiral, porque ela tem uma
disposição dos átomos no espaço que permite a interação desses grupos enantiomeros com essa parte da coluna
quiral. Já o outro enantiômero ele não consegue, pois ele retem mais fracamente a interação.
5.2 Síntese Diastereoseletiva

Nesta estratégia inicia-se a síntese com substâncias naturais quirais baratas e abundante – blocos quirais, como:

- monossacarídeos.

- aminoácidos.

- terpenos.

O ideal é sua utilização nas etapas iniciais do processo sintético.

Os blocos quirais incorporam a molécula alvo.

Neste processo os novos centros assimétricos criados são diastereoisomericamente introduzidos.

Na síntese do captopril, ele usa como produto de partida a (L)-Prolina, que é um aminoácido que já está pronto o
centro quiral e ocorre uma série de rações para fazer uma amida. Qualquer outro centro quiral que fora adicionado
vai ser enantiômeros ou diastereoisômeros.

5.3 Síntese estereosseletiva ou assimétrica

A síntese assimétrica pode ser definida como a síntese baseada na criação de centros estereogênicos, utilizando
substâncias QUIRAIS e PRÓ-QUIRAIS, obtendo-se assim em uma determinada etapa sintéticas substâncias régio-
enantio- ou diastereosseletivamente.

Quando se empregam substancias pró-quirais, é necessário o uso de:

- Auxiliares quirais.

- Reagentes quirais.

- Catalisadores quirais.

Conceito de enantiofaces:
Aqui eu tenho uma carbonila, C=O, e dois grupos (2 e 3). Quando você tem a carbonila e ela tem três ligantes
diferentes, se eu fizer uma reação na qual eu entro um grupo diferente dos outros três que já estão, por exemplo,
vou fazer uma redução na qual os grupos vão ser diferentes após essa redução, com hidrogênio, hidroxila, metila e
anel aromático, por exemplo. Então a redução da carbonila gera enantiômero ou substâncias com uma mistura de
enantiômeros.

A carbonila é uma molécula planar, porque o ângulo é de 120° entre os três átomos

Compostos planares trigonais, com um carbono sp 2-hibridizado ligado a 3 ligantes diferentes, não são centros
quirais.

Eles são denominados de centros PRÓ-QUIRAIS se tiverem ligados a 3 substituintes diferentes.

Estes possuem duas fazes que são designadas pelos termos Re e Si.

Para determinar qual é a Re e qual é a face Si de um grupo planar orgânico, basta usar os rankings de prioridades
que estamos familiarizados, o sistema R/S, e traçar um círculo:

Aqui eu tenho carbonila (1), o ácido carboxílico (2) e uma metila (3), sendo que ela está no sentido do relógio, então
essa é a face Re.

Se for olhado pela parte de trás eu tenho a face Si, que não é no sentido do relógio.

Se eu sei em qual face ele vai entrar, eu sei qual produto vai ser formado.

Aqui eu tenho a redução de uma carbonila (primeira molécula) e a molécula do NADH2 (segunda molécula). A
carbonila é pró-quiral pois ela tem o C=0 (1), OR (2) e C-C (3), sendo que os três ligantes são diferentes. Vai entrar
um hidrogênio (o hidreto) no NADH2.
A enzima NADH2 vai interagir com o grupamento (primeira molécula) e vai fazer que só a face Si fique exposta, a
enzima vai bloquear o outro lado, e o hidrogênio vai ser obrigatoriamente doado na face Si. O produto formado vai
ser o produto R.

Nesse tipo de síntese a quiralidade é definida por duas coisas: o ambiente quiral, ou seja, você tem o ambiente de
resolução (uma enzima ou catalisador) e você tem um outro fenômeno que é importante, que é o impedimento
estérico (ele bloqueia uma das faces e faz com que a adição dos hidrogênios ou nucleófilos só fique possível por uma
das faces) e essa situação é que permite um enantiômero preferencialmente ao outro.

A seletividade é alcançada através da presença de uma barreira física (impedimento estérico) a qual favorece a
formação de um isômero.

É uma alternativa ao processo de resolução que sempre leva a perda da metade do material durante o processo.

Aqui eu estou partindo de uma molécula pró-quiral, na qual eu vou usar o Cuprato (CH 3)2CuLi (ele é regiosseletivo
porque ele adiciona na posição β). Na hora que ele for adicionar na posição β tem um pequeno porém, o carbono da
posição β ele tem um ligante (R), outro ligante (H), e o carbono da dupla.. só que na hora que o Cuprato ligar, ele vai
colocar uma metila nessa posição, fazendo com que o 4 ligantes fiquem diferentes, fornecendo um enantiômero.

Essa metila pode ser doada pela face Re e face Si.

O truque que ele utilizou foi partir de uma cetona, no qual a metila está pra cima do plano e o hidrogênio está para
trás, e quando o Cuprato for fazer a reação, e se ele tentar adicionar o Cuprato por cima ele vai encontrar a metila
(CH3) e a metila vai levar ao impedimento estérico para parar a reação. Por causa disso o Cuprato prefere ter a
adição do outro lado (lado inverso da metila).

Ele forma 98% de um enantiômero e 2% do outro.

Além da facilidade do acesso por baixo, é termodinamicamente mais estável, por isso é formado em maior
concentração. Nos produtos formados, no de maior concentração, como as metilas estão de lados opostos esse
produto é mais estável termodinamicamente e o outro em menor concentração, como as metilas estão do mesmo
lado há uma repulsão, com uma menor estabilidade.

Tem dois fatores que vão controlar essa reação, tanto a barreira física, quanto a própria estabilidade do produto
formado. A barreira física faz com que a metila seja doada por baixo, pra evitar o confronto com a metila que está
pra frente. E o produto que é formado, no qual as duas metilas estão em posições inversas, o primeiro produto é
favorecido em relação ao segundo.

a) Aspectos relevantes da síntese assimétrica:

As reações assimétricas são aquelas que oferecem um caminho alternativo para que a reação possa ser realizada por
uma rota mais favorável (controle cinético) ou via um caminho que leve ao esteroisômero mais estável (controle
termodinâmico) como produto principal.

Para conquistar este objetivo usam:

- reações estéreo-específicas combinadas com o emprego de auxiliares, reagentes e catalisadores quirais.

5.3.1. Reações Estereoespecíficas

São aquelas que tem um mecanismo que exige um resultado estereoquímico específico.

Exemplo 1: reação de substituição nucleofilica bimolecular (SN 2)

Eu tenho o (S)-2-iodoheptano, vai fazer uma substituição nucleofílica pela hidroxila e o produto vai ser o (R)-2-
heptan-2-ol. Forma o R, porque na SN 2 há uma inversão total da configuração, então se eu partir do S eu vou ter um
produto R. O Iodo está na frente do plano e a Hidroxila foi adicionada para trás.

Exemplo 2: síntese estereoespecífica de 1,2-dióis

Se eu fizer a reação utilizando o AMCPB, que é uma reação de epoxidação seguida de abertura do epóxi. Primeiro eu
formo o epóxido, e depois eu o abro, formando o trans diol.

Se eu fizer a reação com o OsO4, eu tenho a formação do cis diol.

5.3.2 Auxiliares quirais

Um auxiliar quiral é um composto químico ou unidade que é temporariamente incorporada em uma síntese orgânica
de modo que possar ser realizada de forma assimétrica, com a formação seletiva de um dos dois enantiômeros.

Essa metodologia permite a formação de centros quirais a partir de matérias-primas AQUIRAIS através de reações
diastereosseletivas.

Para o uso em síntese assimétrica, um bom auxiliar quiral deve apresentar certas características:

- barato e prontamente disponível.

- facilmente anexado.

- induzir a estereoquímica (indutor quiral).

- quimicamente inerte.
- facilmente removido.

Aqui você tem um substrato pró-quiral, e a primeira coisa que eu faço é adicionar um auxiliar quiral. Então no lugar
da hidroxila eu coloquei o meu auxiliar quiral (X C). O auxiliar quiral e normalmente uma substancia volumosa, que
tem um centro quiral definido, que vai ser incorporado a minha molécula. A minha molécula era pró-quiral, não
tendo nenhuma quiralidade e na hora que eu coloco o grupo quiral, eu tenho agora uma quiralidade. Com isso,
qualquer centro novo que eu vou criar, vai ser diastereoisômeros.

Na segunda molécula eu tenho um carbono alfa, e eu faço uma transformação e coloco um eletrófilo (E). Na hora em
que eu fizer isso, se os quatro grupos forem diferentes, eu vou ter um carbono quiral. Só que como já tem um centro
quiral (Xc) definido, eu vou ter um diastereoisômero.

Por ultimo eu reciclo esse auxiliar quiral, e vou ter um produto quiral enantiomericamente puro.

a) Introdução do auxiliar quiral:

Na segunda imagem ocorre a introdução do auxiliar quiral, no qual eu tenho o ácido carboxílico e formei um éster.
Ele era aquiral e na hora em que eu coloquei o açúcar, que é enantiomericamente puro, eu adicionei um auxiliar
quiral.

b) Reação de indução quiral usando o auxiliar quiral:

Na primeira molécula eu tenho o auxiliar quiral ligado nele (X c), eu tenho o carbono α (no circulo azul) onde eu vou
colocar o nucleófilo/eletrófilo, e eu tenho a base orgânica, que vai tirar um próton pra gerar o nucleófilo. O
nucleófilo ataca o haleto de alquila (R2X), colocando o grupo R2 na segunda estrutura, sendo que este fica na parte
de trás do plano.

Aqui eu formo diastereoisômeros, um com 90% e outro com 96%.

Na reação de baixo eu tenho um enolato, uma dupla (R 2X), só que ele é pró-quiral, então eu posso formar tanto o
isômero R, como o isômero S. Além disso, tem um grupo volumoso, que bloqueia uma das faces, no qual não há a
reação com o haleto.

c) Remoção do auxiliar quiral:

Aqui eu coloco condições de hidrólise, removo o auxiliar quiral, formando o ácido, com o grupo R para trás do plano,
com um valor de 96-90% desse enantiômero.

AULA 24/03

5.3.3 Reagentes quirais

Nessa abordagem, um substrato PRÓ-QUIRAL é diretamente convertido a um produto QUIRAL pelo uso de um
REAGENTE QUIRAL através de rações enantiosseletivas.

A utilização de reagentes quirais ainda não é uma abordagem muito desenvolvida na literatura, visto que, até o
momento, o espectro de reações para os quais existem reagentes quirais efetivos é um tanto quanto limitado.

Eu tenho um substrato pró-quiral, que pode ser uma cetona, também tenho o reagente quiral. O reagente quiral é
enantiomericamente puro, porque ele tem que oferecer o ambiente quiral, só que em função dessa característica
dele, ele funciona quase como um auxiliar quiral, porém ele não é ligado covalentemente, porém, ele precisa ter
quantidade estequiométrica para que a reação ocorra. Ai você pega o substrato quiral, reage com o reagente quiral e
ele faz a reação sem trabalhar com ligações covalentemente, ele induz a quiralidade e faz a transferência sem
necessidade dessas ligações. Ocorre a formação de um substrato quiral.

Exemplo: uso e aplicação do (R)-alpino borano

Aqui eu tenho uma cetona, no qual o grupo R G é grande e o RP é pequeno. O (R)-alpino borano é um hidreto quiral,
que fornece o hidreto.

Na primeira molécula eu tenho a cetona pró-quiral, com os grupos grande e pequeno. O boro tem capacidade de se
ligar no oxigênio, e ele fica de uma forma que ele possa transferir um dos hidrogênios do alpino borano para o
carbono da carbonila.

Isso acontece pois como o boro se liga no oxigênio, ele faz com que o carbono (o que tem os dois grupos grandes)
fique muito mais eletrofílico do que o normal e até um hidrogênio que está em uma ligação covalente, consegue ser
transferido nesse caso, devido a proximidade e indução feita pelo boro.

Em função dessa estrutura espacial, eu posso ter duas maneiras da carbonila interagir com o boro. Um na qual a face
Re fique exposta e uma outra na qual a face Si fique exposta. A disposição dos grupos R estão diferentes, em função
da face Re estar exposta ao hidrogênio ou a face Si exposta ao hidrogênio.

Na segunda molécula (a de baixo), por conta de o grupo metila estar próximo do grupo grande, há uma maior
repulsão, que faz com que seja mais instável, sendo que o sistema de cima é mais estável. Pelo fato disso, a reação é
favorecida na face Re, por isso ela ocorre preferencialmente lá, dando o produto S.

5.3.4 Catalisadores quirais

Nessa abordagem, um substrato PRÓ-QUIRAL é diretamente convertido a um produto quiral pelo uso de um
reagente AQUIRAL na presença de um catalisador quiral.

Os catalisadores quirais podem ser divididos em duas classes:

- sintéticos (por exemplo, organometálicos).

- biológicos (microrganismos e enzimas).

a) Catalisadores quirais sintéticos:

Em catálise assimétrica, somente uma pequena quantidade do ligante quiral (0,05 equivalentes em relação ao
reagente aquiral) é empregada.

Contudo, em certos casos, uma maior quantidade do ligante quiral é necessária, seja para alcançar uma velocidade
de conversão razoável ou para compensar perdas devidas a reações laterais.
De fato, algumas vezes o ligante quiral chega a ser utilizado em quantidade estequiométrica com o reagente aquiral.

Exemplo 1: preparação do naproxeno via hidrogenação catalítica homogênea quiral

Aqui na primeira molécula eu tenho a dupla pró-quiral, com o carbono, ácido carboxílico e o grupo R, chamado de
face Re. O hidrogênio e o catalisador homogêneo quiral (BINAP). Aqui ocorre o bloqueio da face Si e a adição do
hidrogênio vai ser só na face Re, sendo que o hidrogênio fica na frente, chamado de (S)-naproxeno.

Exemplo 2: síntese assimétrica do ibuprofeno

Nesse caso, se tem uma dupla pró-quiral, que tem o carbono, hidrogênio, grupo R e vai colocar um grupo que vai
gerar o ácido carboxílico.

Tem-se o catalisador, os grupos, CO 2, monóxido de carbono e hidrogênio. É uma reação mais complexa de oxidação,
pra formação do ácido carboxílico. Em função do catalisador, você consegue definir se a reação vai formar um
produto ou outro.

b) Catalisadores biológicos – biocatálise:

A biocatálise pode ser definida como modificações específicas da estrutura molecular de uma substância catalisada
por meios biológicos (catalisadores biológicos), como:

- Células integras ou imobilizadas.

- Enzimas ou seus extratos.

- Microrganismos.

Os processos biocatalíticos englobam as características da química verde, que Paul Anastas e John Warner, dentre
esses princípios estão incluídos:

a) a prevenção da produção de resíduos.

b) a formação de substancias com pouca ou nenhuma toxicidade ao homem e ao meio ambiente.

c) a utilização de matérias primas renováveis.

d) a busca por metodologias mais eficientes na área de catálise.

Exemplo 1: Redução de acetofenona com pedaços de cenoura (Daucus carota)

O boroidreto produz 50% de cada um dos produtos e além disso ele gera resíduos que eu tenho que tratar.

Uma alternativa que surgiu é utilizar a cenoura para a reação de redução da acetofenona.

Elas viram que a cenoura tem uma enzima que é a álcool desidrogenase, que faz essa redução de maneira eficiente.

Você coloca pedaços da cenoura em um Erlenmeyer sob agitação por 6/7 dias, para que a reação aconteça dentro da
célula e depois o substrato seja jogado para fora.

Nessa reação o rendimento químico fica entre 73-99%, que é quase igual ao do boroidreto, porém, com o boroidreto
forma os dois enantiômeros 50-50%.

Aqui nessa reação ela forma preferencialmente o isômero (S), porque ela trabalha com um álcool desidrogenase, no
qual a adição do hidreto é na face Re.
A análise da reação pode ser feita por cromatografia em camada delgada ou por HPLC.

Aqui a acetofenona é menos polar e o álcool é mais polar. Então se eu fizer a injeção do padrão do álcool e do
padrão da acetofenona, a acetofenona vai ficar menos retida e o álcool que é mais polar vai sair depois. Para que eu
calcule o rendimento químico, eu calculo a área abaixo do pico.

Nesse cromatograma está sendo mostrado a reação com o boroidreto, formando 50% do enantiômero R e S.

Tem-se uma coluna de sílica e ela não é quiral, não conseguindo separar os dois enantiômeros.

A reação com a cenoura só é possível porque ela tem no seu interior uma enzima, a álcool desidrogenase (ADH).

A ADH é uma enzima que fornece o NADPH que é uma fonte de hidretos, que vai ser transferido para que a carbonila
vire álcool. Só que no sistema vivo, esse NADPH é reciclado para NADPH novamente.

Dentro da cenoura tem um sistema de auto reciclagem do NADPH.

A reação coma cenoura é uma reação prelog, que acontece na face Re.

A enzima tem o mesmo comportamento que o catalisador quiral, sendo que ela não se liga covalentemente.

A sua função é ter a área superficial, que é o espaço, que ela vai permitir com que o substrato se adapte e aí, no sitio
ativo ela consegue pegar o substrato e aproximar do reagente que seria o hidreto (NADH). Por isso que o NADH
reage preferencialmente na face Re e não na face Si, sendo que a face Si está bloqueada.

Aqui eu tenho a face Si e a face Re, no qual trabalhando com a enzima da cenoura, ela vai ser adicionada na face Re,
formando o produto S, por causa do menor impedimento estérico.

Aqui eu tenho o HPLC com uma mistura racêmica, com o boroidreto.

Aqui tem-se uma coluna quiral, com o R e S, no qual calcula do a área dos dois isômeros, eles vão estar praticamente
50% os dois.
A mesma reação com a cenoura, com uma coluna quiral, eu vou ver o alcool que foi formado preferencialmente o
(S)-fenil-etanol, porque a reação é enantiosseletiva.. ainda forma um pouco do R.