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FARMACIA II

INTRODUCCIN
Para la fabricacin de productos estriles es necesario cumplir con requisitos especiales, con vistas a minimizar los riesgos de contaminacin microbiolgica, partculas y por endotoxinas, lo que depende en gran medida de la habilidad, conocimientos, entrenamiento y actitud del personal involucrado. La seguridad en la esterilidad u otro parmetro de calidad no ser establecida sobre ningn proceso terminal o prueba al producto terminado La presente regulacin constituye un complemento a la Regulacin No. 16-2000 Directrices sobre Buenas Prcticas de Fabricacin de Productos Farmacuticos y es de estricto cumplimiento para efectuar la fabricacin de productos estriles.

DEFINICIONES
rea crtica: Es un rea limpia clasificada diseada para prevenir la contaminacin microbiana, en la cual existe un alto nivel de control microbiolgico, ya que en ella tienen lugar pasos del proceso donde no se permite la contaminacin microbiana. Estas reas usualmente se clasifican como A. El ambiente que rodea a la misma garantizar por diseo la clasificacin. Areas controladas: Son reas donde el nivel de control del ambiente aplicado al y/o los pasos de fabricacin minimizar el riesgo de contaminacin microbiana Condiciones de reposo: Es la condicin donde la instalacin cuenta con el equipamiento de produccin instalado y operando pero no con el personal de produccin presente. Esterilidad: Ausencia de microorganismos vivos. Esterilizacin: Destruccin y/o remocin de toda forma de vida por medio de agentes fsicos o qumicos. Desinfeccin: Proceso donde se emplea un agente antimicrobiano con el objetivo de destruir microorganismos patgenos en objetos inanimados. Higienizacin: Proceso que se realiza en las reas limpias clasificadas, con vistas a reducir la contaminacin microbiolgica a un nivel permisible segn los resultados histricos del control o a un nivel de referencia segn los establecidos en la presente regulacin. Indicadores biolgicos: Son preparaciones estandarizadas de microorganismos seleccionados para comprobar la efectividad de los procesos de esterilizacin. Indicadores qumicos: Se utilizan para comprobar que se alcanza la temperatura de esterilizacin en el punto en que son colocados. Existen diferentes tipos de estos indicadores; por fusin (mpulas de cido Benzoico) y otros que cambian de color por la reaccin qumica que tiene lugar, pero algunas veces el cambio de color ocurre antes de que el tiempo de

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esterilizacin sea completado. Por esta razn no es una prueba concluyente, o sea, no indican la efectividad del proceso. Producto estril: Producto que requiere esterilidad, la cual es diseada y garantizada a travs de la validacin. El mismo puede obtenerse a partir de un procesamiento asptico o mediante un proceso con esterilizacin en el envase final. Esta calidad corresponde tanto a Ingredientes Activos Farmacuticos como para producto terminado. Sistema abierto: Es un sistema que no est diseado para garantizar las condiciones de sistema cerrado. Superficie crtica: Superficie que entra en contacto con el producto estril, por ejemplo, envases primarios (ampolletas, bulbos), cierres (tapones), bandejas de liofilizacin, bombas de llenado, inyectores, etc.

REQUISITOS GENERALES
La fabricacin de productos estriles se realizar en reas limpias clasificadas; el acceso se har a travs de esclusas de aire independientes, tanto para el personal como para las materias primas y materiales. Se garantizar por diseo el acceso controlado a las reas de fabricacin. Las reas limpias clasificadas se mantendrn con un grado de limpieza tal que garanticen las operaciones que son llevadas a cabo y se les suministrar solamente aire que haya pasado a travs de filtros de alta eficiencia. Las operaciones de preparacin de materiales, formulacin del producto, llenado y esterilizacin se realizarn en locales separados dentro del rea limpia clasificada, ubicadas secuencialmente y de forma tal que se garantice un flujo unidireccional de materiales, productos y personal. Cada operacin de produccin exige un nivel de limpieza del ambiente en condiciones de operacin con vistas a disminuir los riesgos de contaminacin microbiana o de partculas del producto o de los materiales que se estn manipulando. Las reas limpias se disearn logrando obtener los niveles de limpieza del aire especificados tanto para la condiciones de REPOSO, como para las condiciones de OPERACIN. Las reas limpias destinadas a la fabricacin de productos estriles se clasificarn, segn las caractersticas exigidas del aire, en A, B, C y D.

Tabla No. 1. Clasificacin de partculas en el aire para las reas limpias utilizadas en la fabricacin de productos estriles

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Para alcanzar las clases B, C y D; el nmero de cambios de aire se establecer en dependencia de las dimensiones del local, el nmero de personal que labora en el mismo y el tipo de operacin que se lleva a cabo. El sistema de acondicionamiento y ventilacin de aire estar provisto de filtros de alta eficiencia, como por ejemplo, filtros HEPA. Los requisitos y lmites de partculas/ m3 permitidos para la clase D en operacin dependern de la naturaleza de las operaciones que se realicen. El nmero mximo de partculas para condiciones estticas ser alcanzado despus de un perodo de recuperacin mximo de 15 a 20 minutos al concluir las operaciones. Las condiciones de partculas para la clase A en condiciones de operacin sern mantenidas en la zona que rodea inmediatamente al producto, siempre que el producto o el contenedor abierto estn expuestos al ambiente.

TECNOLOGA DE CONFORMAR / LLENAR/ SELLAR


Esta tecnologa trae acoplado un sistema de aire efectivo clase A; se instalar al menos en un ambiente de clasificacin C. Se proveer al personal de ropa protectora de las clases A y/o B. El ambiente cumplir con los lmites de viables y no viables para las condiciones de reposo y el lmite de viables para las condiciones de operacin. La utilizacin de este tipo de tecnologa requiere el cumplimiento de aspectos tales como: calificacin del diseo e instalacin del equipamiento, validacin de los procedimientos de limpieza y esterilizacin en el lugar, y del ambiente del rea limpia que rodea al equipo, entrenamiento del operario requeridos para garantizar la clase. FABRICACIN DE PRODUCTOS ESTRILES Productos esterilizados en su envase final La preparacin de materiales se realizar, al menos, en un ambiente clase D. La operacin de formulacin en sistema cerrado se realizar al menos en un ambiente de clasificacin D, con el objetivo de minimizar el riesgo de contaminacin microbiana y particulada adecuado para la filtracin y la esterilizacin. Cuando exista riesgo para el producto de contaminacin microbiana, por ejemplo, debido a que el producto sustente activamente el crecimiento microbiano, o sea, almacenado por perodos prolongados antes de la esterilizacin, la formulacin se realizar como mnimo en un ambiente clase C.

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El llenado de productos parenterales con esterilizacin terminal se realizar como mnimo en un ambiente de clasificacin A rodeado de al menos un ambiente C. La preparacin y llenado de colirios, cremas, suspensiones y emulsiones se realizar generalmente en un ambiente de clasificacin C antes de la esterilizacin terminal.

Productos fabricados aspticamente


Los materiales despus de limpios y esterilizados, se manipularn en un ambiente que garantice esta condicin es decir como mnimo en un ambiente de clase C, siempre que los mismos estn protegidos para evitar su recontaminacin. La formulacin que va a ser esterilizada por filtracin se efectuar en un ambiente de clasificacin C. La formulacin con materias de partida estriles, que no puedan ser sometidas al menos a una filtracin esterilizante se realizar en un ambiente clasificacin A rodeado de un ambiente de clasificacin B El llenado se realizar en un ambiente A rodeado de un ambiente B. La transferencia de envases parcialmente cerrados, como ocurre en el proceso de liofilizacin, se realizar en un ambiente de clasificacin A rodeado de un ambiente B, antes de completar el sellado, o en bandejas selladas de transferencia en un ambiente clasificacin B. La preparacin y llenado de colirios, cremas, suspensiones, y emulsiones se realizar en un ambiente de clasificacin A con un entorno de clasificacin B, cuando el producto est expuesto al ambiente y no sea posteriormente filtrado. Las materias primas utilizadas en la preparacin de los productos que son sometidos a una filtracin esterilizante, contendrn una carga bacteriana tal que puedan ser removida mediante esta operacin.

PERSONAL
En las reas limpias slo estar presente el nmero mnimo de personal, especialmente durante el procesamiento asptico. Las inspecciones y controles se realizarn desde el exterior de las reas limpias. Se establecern programas de capacitacin para todo el personal empleado, incluyendo el de limpieza y mantenimiento, en disciplinas relacionadas con las Buenas Prcticas de Fabricacin para los Productos Estriles, la higiene y aspectos bsicos de microbiologa. Se comprobar sistemticamente que el personal conozca, entienda y desempee satisfactoriamente los procedimientos de operacin.

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En caso que sea necesario el ingreso a dichas reas de personas que no hayan recibido esta formacin, sern supervisados cuidadosamente. El personal involucrado en la fabricacin de los productos estriles recibir instrucciones de la obligacin de informar sobre cualquier situacin que pueda causar la liberacin de una cantidad o tipo anormal de contaminantes. Se establecern chequeos mdicos peridicos para detectar tales situaciones. Una persona competente designada ser la responsable de decidir acerca de las medidas que se adoptarn con respecto al personal que pudiera causar situaciones anormales de peligro microbiolgico. El acceso a las esclusas de personal se realizar vistiendo ropas protectoras de uso dentro de las reas de produccin. El cambio de ropas y el aseo personal se realizarn segn un procedimiento escrito de eficacia comprobada, diseado para minimizar la contaminacin del rea limpia o el arrastre de contaminantes hacia las mismas. Las personas que accedan a las reas limpias cumplirn las siguientes medidas que sern supervisadas por el personal designado: El acceso a las reas limpias clasificadas se realizar de manera controlada, limitndose al personal autorizado en cada caso. No se permitir la entrada de personas que puedan causar la liberacin de una cantidad o tipo anormal de contaminantes. No se llevaran relojes de pulsera ni joyas, mantenindose las uas cortas y sin esmalte, as como no se utilizarn cosmticos. Se seguir el procedimiento establecido para el lavado y desinfeccin de las manos y antebrazos antes de proceder a vestir la ropa estril de las reas limpias clasificadas. Luego de colocarse los guantes slo se manipularn los objetos y materiales requeridos para el proceso que se est efectuando, en caso contrario se proceder al cambio de guantes. La salida eventual de personal de los cuartos limpios slo se autorizar en los casos absolutamente imprescindibles.

INSTALACIONES Y LOCALES
Las instalaciones se disearn de forma tal que se evite el ingreso innecesario de personal de supervisin y control. El diseo de las reas clase B permitir que todas las operaciones puedan ser observadas desde el exterior. En las reas limpias todas las superficies expuestas sern lisas, impermeables y sin ranuras ni fisuras con el fin de minimizar la liberacin o acumulacin de partculas o microorganismos y permitir la aplicacin repetidas de agentes de limpieza e higienizantes. Para reducir la acumulacin de polvo y garantizar una limpieza e higienizacin efectiva, la relacin de dimensiones de reas y equipos se disear convenientemente, evitando que no existan lugares de difcil acceso. Adems se habilitarn de un nmero mnimo de repisas, estantes y armarios.

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Las puertas se disearn evitando lugares difciles de limpiar; por esta razn no es conveniente el uso de puertas corredizas. Las mismas abrirn desde el rea de mayor grado de exigencia de limpieza hacia la de menor grado. En caso de existir falsos techos es necesario que sean integrales y sellados hermticamente para prevenir la contaminacin proveniente del espacio libre exterior. En la instalacin de tuberas y conductos no quedarn huecos ni espacios que dificulten la limpieza efectiva y en su diseo el trazado garantizar que su recorrido sea fundamentalmente por el exterior de las reas limpias. Siempre que sea posible, se evitar la instalacin de sumideros y drenajes, o bien excluirlos de las reas donde se realicen operaciones aspticas. Donde haya necesidad de instalarlos, se disearn, ubicarn y mantendrn de tal manera que se reduzca al mnimo el riesgo de contaminacin microbiana; contarn con trampas con cierres de agua u otro mtodo alternativo para evitar el reflujo.

EQUIPAMIENTO
Para la fabricacin de productos estriles se escogern equipos que puedan ser eficientemente limpiados y esterilizados por medio de vapor, calor seco u otros mtodos aprobado por la Agencia Nacional de Control de Medicamentos. Los equipos, accesorios y sistemas de apoyo se disearn e instalarn de forma que las operaciones, el mantenimiento y las reparaciones puedan realizarse desde el exterior del rea limpia. Si fuese necesario esterilizar, esta operacin se efectuar, siempre que sea posible, luego del montaje completo del equipo. Cuando las operaciones de mantenimiento se realicen dentro del rea limpia, sta se limpiar, desinfectar e higienizar antes de recomenzar el proceso si no se han mantenido los niveles exigidos de limpieza y/o asepsia durante el trabajo. No se introducirn en las reas limpias materiales o herramientas que puedan desprender partculas o grmenes. Todos los equipos y sistemas sern sometidos a un plan de mantenimiento, calibracin y verificacin planificado. Se registrar la autorizacin de uso otorgada despus del mantenimiento de los mismos. El diseo y operacin de los sistemas de apoyo crtico garantizarn la fabricacin consistente de un producto terminado de calidad estril. Las instalaciones de tratamiento, purificacin, almacenamiento y distribucin de agua de uso farmacutico, se disearn, construirn y mantendrn de tal forma que se asegure la produccin consistente de agua de la calidad requerida segn su uso. En su funcionamiento dichas plantas no excedern la capacidad para la que fueron diseadas y en la

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produccin, almacenamiento y distribucin se impedir el crecimiento microbiano.

LIMPIEZA E HIGIENIZACIN
Las reas limpias clasificadas se limpiarn e higienizarn de conformidad con un programa escrito aprobado por el departamento de Aseguramiento de la Calidad. El uso y/o rotacin de los higienizantes estar basado en los resultados del programa de vigilancia ambiental, donde se determine la aparicin de cepas de microorganismos resistentes. La luz ultravioleta no se usar en sustitucin de la higienizacin o de la desinfeccin qumica. Los higienizantes y agentes de limpieza se controlarn para detectar su posible contaminacin microbiana, las diluciones se mantendrn en recipientes limpios e identificados y no se almacenarn a menos que sean esterilizadas. Los higienizantes y agentes de limpieza utilizados en las reas de clasificacin A y B se esterilizarn antes de su uso. Si un recipiente est parcialmente vaco, no se rellenar. Los materiales y/o utensilios utilizados para efectuar la limpieza e higienizacin se esterilizarn antes de su uso para evitar una recontaminacin en la propia higienizacin. Los agentes de limpieza e higienizantes sern evaluados para su seleccin y aplicacin utilizando mtodos adecuados de control. Se asegurar que el personal designado para ejecutar el y/o los procedimientos de limpieza este apropiadamente calificado, de forma tal que conozca, comprenda y ejecute correctamente los procedimientos y se obtenga consistentemente, el grado de limpieza establecido. Se seguirn procedimientos escritos de eficacia comprobada para efectuar el proceso de limpieza de reas y superficies crticas. La supervisin sistemtica de los resultados del proceso de limpieza se realizar por personal calificado.

PROCESAMIENTO
Durante todas las etapas del proceso se tomarn las precauciones para reducir al mnimo la contaminacin, incluso durante las etapas anteriores a la esterilizacin. No se fabricarn productos que contengan organismos microbiolgicos vivos en reas usadas para el procesamiento de otros productos farmacuticos, ni tampoco se efectuar el llenado de recipientes con dichos productos, sin embargo, las vacunas de organismos muertos o de los extractos bacterianos pueden ser llenados, luego de su inactivacin en las mismas reas que otros productos farmacuticos estriles previa validacin de los procedimientos de inactivacin, limpieza y esterilizacin de equipos y de toda superficie donde la contaminacin pueda migrar.

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La validacin del proceso de llenado asptico incluir la simulacin del proceso usando medios nutritivos. Las pruebas de simulacin del proceso reunirn las siguientes caractersticas: Se simularn lo ms fielmente posible las operaciones reales, teniendo en cuenta factores tales como la complejidad de las operaciones, el nmero de empleados que estn trabajando y el tiempo de duracin e incluirn todas las etapas crticas del procesamiento. Ha de ser posible que en el (los) medio(s) seleccionado(s) se pueda cultivar un amplio espectro de microorganismos, incluyendo aquellos que se esperara encontrar en el ambiente donde se efecte el llenado. Incluirn un nmero suficiente de unidades de produccin para que se tenga un alto grado de seguridad de que, de existir, podran ser detectados an los niveles bajos de contaminacin. El nmero de recipientes usados para el llenado del medio ser suficiente de modo que permita una evaluacin vlida o sea un mnimo de 3 000 unidades de produccin en cada llenado de caldo (valor gua). Se procurar llegar al nivel cero de crecimiento, se considerar inaceptable cualquier cifra superior a 0.1% de unidades contaminadas con un 95% nivel de confianza. Toda contaminacin ser investigada. 12.3.6 La simulacin del proceso se repetir a intervalos definidos y luego de cualquier modificacin significativa del equipamiento, del personal y del proceso.

ESTERILIZACIN
Aspectos generales El mtodo de esterilizacin adoptado se conformar de acuerdo a lo establecido en el Registro del medicamento y se prestar una atencin especial cuando el mtodo empleado no sea especificado enla farmacopea; o bien cuando se emplee en un producto que no sea una simple solucin acuosa o aceitosa. Antes de que se adopte un proceso de esterilizacin, se demostrar su idoneidad para el producto y su eficacia para lograr las condiciones deseadas de esterilizacin en todas las partes de cualquier tipo de carga que se someta a dicho proceso, mediante mediciones fsicas o por el uso de indicadores biolgicos, cuando sea apropiado. La validez del proceso se verificar a intervalos peridicos, al menos anualmente o siempre que se hayan introducido modificaciones importantes en el equipamiento. Se mantendrn los registros de los resultados. Para lograr una esterilizacin efectiva, todo el material se someter al tratamiento necesario y el proceso se disear para garantizar que se alcance este objetivo. Se prestar atencin especial a la distribucin que se realice de las cargas. Se prestar atencin a la preparacin del material a esterilizar, todos los recipientes y paquetes sern cerrados y cubiertos de manera que el aire que entre sea convenientemente filtrado. No se emplear nunca celofn ni otras envolturas
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impermeables al vapor para cubrir materiales que van hacer esterilizados por calor hmedo. Se garantizar que no quede aire aprisionado entre los materiales que se esterilizarn por calor hmedo, por que el aire incluido no puede ser reemplazado por el vapor.

ESTERILIZACIN POR CALOR


Cada ciclo de esterilizacin por calor se registrar en un grfico de temperatura contra tiempo con una escala de tamao adecuado. La temperatura se registrar mediante una sonda colocada en el punto ms fro de la carga o de la cmara cargada. Habindose determinado este punto durante la validacin, preferiblemente la temperatura ser verificada comparndola con otra temperatura tomada mediante otra sonda independiente colocada en la misma posicin. La mencionada tabla de temperatura contra tiempo o bien una fotocopia de la misma formar parte del registro del lote. Pueden emplearse tambin indicadores qumicos y biolgicos pero estos no reemplazarn a los controles efectuados por medios fsicos. Se dejar transcurrir suficiente tiempo para que toda la carga alcance la temperatura requerida antes de que comience la medicin del tiempo o perodo de esterilizacin, para cada tipo de carga se determinar y establecer dicho tiempo. Luego de la etapa de temperatura alta de un ciclo de esterilizacin por calor ser tomarn las precauciones necesarias para evitar la contaminacin de la carga esterilizada durante la etapa de enfriamiento. Todo lquido o gas de enfriamiento en contacto con el producto ser esterilizado a menos que pueda ser demostrado que cualquier recipiente no hermtico no ser aprobado para su uso.

ESTERILIZACIN POR CALOR HMEDO


El proceso se controlar mediante los parmetros temperatura y presin. La instrumentacin de control ser independiente de la instrumentacin para la vigilancia y registro. Donde se utilicen sistemas automatizados para la vigilancia y control, se realizarn peridicamente estudios de validacin que aseguren los requerimientos crticos del proceso. Si se trata de esterilizadores que tienen un drenaje en el fondo de la cmara ser necesario registrar la temperatura en esta posicin, durante todo el perodo de esterilizacin. Cuando forme parte del ciclo una fase de vaco, entonces se efectuarn controles regulares para verificar si la cmara pierde hermeticidad. Los productos a ser esterilizados, siempre que no se trate de recipientes hermticamente cerrados, se envolvern en un material que permita la eliminacin del aire y la penetracin del vapor, pero que impida a su vez la recontaminacin despus de la esterilizacin, todas las partes de la cmara estarn en contacto con el agua o vapor saturado a la temperatura requerida y por el tiempo requerido.

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ESTERILIZACIN POR CALOR SECO
Cuando se emplea el proceso de esterilizacin por calor seco, el aire circular dentro de la cmara mantenindose una presin positiva, para impedir la entrada de aire no estril. El aire suministrado ha de ser pasado por un filtro que retenga microorganismos. Si el proceso de esterilizacin con calor seco tiene tambin por objeto la eliminacin de pirgenos, como parte de la comprobacin han de efectuarse pruebas de impugnacin empleando endotoxinas. Para este mtodo de esterilizacin terminal las condiciones de operacin sern al menos 180C por 2 horas. Para la despirogenizacin de los materiales se utilizarn condiciones de operacin de al menos 220C por 30 minutos, en este caso se demostrar una reduccin de 3 log de endotoxinas resistentes al calor.

ESTERILIZACIN POR RADIACIN


Se permitir la esterilizacin por radiacin principalmente para materiales y productos sensibles al calor. Debido a que muchos productos farmacuticos y materiales de envase son sensibles a la radiacin, se permitir emplear este mtodo cuando la ausencia de efectos nocivos sobre el producto sea demostrada adecuadamente. No se aceptar la radiacin ultravioleta como mtodo de esterilizacin terminal. La dosis de radiacin ser medida durante el procesamiento. Con este fin se utilizarn indicadores dosimtricos independientes de la taza de radiacin, que indiquen cuantitativamente la dosis recibida por el producto mismo. Los dosmetros se incluirn en la carga en un nmero y distancia suficiente como para garantizar que siempre haya un dosmetro dentro de la cmara. Cuando se trate de dosmetros plsticos se emplearn dentro del tiempo lmite fijado despus de su calibracin. Se verificar las absorbancias de los dosmetros transcurrido un corto perodo de tiempo despus de su exposicin a la radiacin. Se demostrar satisfactoriamente que la cantidad o dosis de radiacin ionizante absorbida no tenga efectos perjudiciales para el producto terminado y por ende para la salud humana. En los procedimientos de validacin se asegurar que se tengan en cuenta debidamente los efectos de las variaciones en la densidad de los envases. Los materiales han de manipularse de tal forma que se evite la confusin o mezcla entre los que han sido irradiados y los que no. Cada recipiente contar con un sensor de radiacin que indique que ha sido sometido al tratamiento con radiacin. Los discos de color sensibles a la radiacin podrn utilizarse para diferenciar los envases que han sido sometidos a la radiacin de los que no han pasado este proceso; estos discos no son indicadores de una
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esterilizacin completa. La informacin obtenida se incluir en el protocolo del lote.

ESTERILIZACIN CON OXIDO DE ETILENO


Debido a su gran toxicidad y el ser explosivo en algunas proporciones con el aire se establecern requisitos de seguridad para la manipulacin del oxido de etileno. La concentracin mxima que se permitir por escape a la atmsfera ser entre 10 y 25 ppm respectivamente. Es esencial el contacto directo entre el gas y las clulas microbianas; se tomarn precauciones para evitar la presencia de organismos que puedan estar envueltos en materiales tales como cristales o protena seca. La naturaleza y cantidad de los materiales de envasado pueden influir significativamente en el proceso. Antes de la exposicin al se establecer un equilibrio entre los materiales, la humedad y la temperatura requeridas para el proceso. El tiempo empleado en esta operacin se considerar en relacin con la necesidad de reducir al mnimo posible el tiempo transcurrido antes de la esterilizacin. Cada ciclo de esterilizacin ser controlado mediante indicadores biolgicos, utilizando un nmero adecuado de prueba en toda la carga. La informacin obtenida por este medio formar parte del registro del lote. .

ESTERILIZACIN POR FILTRACIN


Siempre que sea posible se practicar la esterilizacin en el envase final. La combinacin de ambos procesos filtracin y esterilizacin en el envase final, brinda una mayor seguridad. Ciertas soluciones y lquidos que no pueden ser esterilizados en el envase final, pueden ser filtradas a travs de un filtro estril con poros de tamao nominal de 0.22 micras o menos, o de uno que tenga caractersticas equivalentes de retencin de microorganismos y cargados en recipientes previamente esterilizados. Mediante tales filtros podrn eliminarse bacterias y hongos, pero no todos los virus y micoplasmas. Se tendr en cuenta la posibilidad de complementar el proceso de filtracin con algn grado de tratamiento trmico. Debido a los riegos potenciales que podra significar el empleo del mtodo de filtracin, a diferencia de otros mtodos de esterilizacin, ser aconsejable emplear un filtro de doble capa de filtracin o efectuarse una segunda filtracin con otro filtro retenedor de microorganismos inmediatamente antes del llenado. La filtracin final estril se llevar a cabo lo ms cerca posible al punto de llenado. No se emplearn filtros que desprendan fibras. El uso de filtros que contienen asbeto se descartar totalmente. Los filtros se seleccionarn de acuerdo a su compatibilidad con el producto y a las caractersticas del proceso como: Volumen del producto filtrado, rango de flujo, presin diferencial, temperatura y caractersticas qumicas del producto.

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PRODUCTO TERMINADO
El sistema de cierre de los envases primarios ser validado, los envases cerrados mediante fusin, por ejemplo, mpulas de vidrio o plsticas estarn sujetas a un ensayo de integridad del 100 %. Se comprobar la integridad de otros envases empleando procedimientos adecuados. Los envases primarios cerrados hermticamente al vaco han de verificarse mediante el control de muestras de los mismos para establecer si el vaco se ha mantenido despus de transcurrido un tiempo predeterminado. Los recipientes llenos de productos parenterales se inspeccionarn individualmente. Si la inspeccin es visual se efectuar bajo condiciones adecuadas y controladas de iluminacin. Los inspectores se sometern a controles regulares de la vista, con anteojos puestos si los usan normalmente, y durante las inspecciones han de tener descansos frecuentes. Si se utilizan otros mtodos de inspeccin estos se comprobarn y el equipamiento empleado ser controlado a intervalos regulares. Los mtodos sern validados.

CONTROL DE LA CALIDAD
En la prueba de esterilidad se incluirn no slo muestras representativas de todo el lote, si no tambin muestras tomadas de las partes del lote ms expuestas al riesgo de contaminacin, como por ejemplo: En el caso de productos que han sido llenados aspticamente, entre las muestras se incluirn las provenientes de recipientes llenados al inicio y al final del lote y luego de alguna interrupcin importante del trabajo. b) Si se trata de productos que son esterilizados en sus recipientes finales, se obtendrn muestras de la parte que potencialmente sea la ms fra de la carga. La prueba de esterilidad a la que se somete el producto final ser considerada slo como la ltima de una serie de medidas de control mediante las cules se asegura la esterilidad. Los lotes que no pasan la prueba inicial de esterilidad, no pueden ser aprobados sobre la base de una segunda prueba a menos que se demuestre que las condiciones ambientales y los materiales usados durante la prueba no cumplen las especificaciones establecidas y esta pueda ser invalidada. Se proceder a liberar un producto cuando adems de pasar la prueba de esterilidad cumpla con las condiciones establecidas durante la fabricacin para el aseguramiento de la esterilidad En los casos donde la liberacin paramtrica haya sido autorizada, se prestar una atencin especial a la validacin y al monitoreo del proceso de produccin entero. Cuando se trata de productos inyectables se considerar el control del agua y de los productos intermedios y final para verificar si no contienen endotoxinas, empleando un mtodo bien establecido de la farmacopea que haya sido comprobado para cada tipo de producto. Para las soluciones de infusin de gran
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volumen, el control del agua o de los productos intermedios se efectuar en todos los casos. Adems de las pruebas exigidas para obtener la autorizacin de comercializacin del producto final. Cuando una muestra no pasa la prueba, se investigarn las causas y se adoptarn las medidas correctivas necesarias.

VALIDACIN
Todos los sistemas ingenieros de apoyo sern validados especialmente los crticos; por ejemplo: Sistema de calefaccin, ventilacin y acondicionamiento de aire de reas limpias clasificadas. Aire comprimido y gases en contacto con el producto Vapor puro Agua purificada Agua para inyeccin Vaco central Todos los equipos importantes que desempean procesos de apoyo crucial o crticos sern validados; por ejemplo: Esterilizacin por calor hmedo (autoclave) Esterilizacin por calor seco y despirogenizacin (horno y tnel) Liofilizador Centrifuga de flujo continuo. Todas las etapas del proceso de produccin sern validadas, haciendo nfasis en las etapas criticas del mismo con el objetivo de asegurar la esterilidad del lote, por ejemplo: Lavado, limpieza, esterilizacin y/o despirogenizacin de envases primarios y componentes. Formulacin Homogeneidad de la mezcla Carga bacteriana antes de la filtracin Carga bacteriana despus de la filtracin Llenado Asptico Integridad del sellado Inspeccin Materia partculada en el producto terminado Las validaciones de los procesos de esterilizacin se efectuarn sobre todo los procedimientos que tengan un efecto en la esterilidad del producto. La validacin de los procedimientos de limpieza especialmente en las reas y equipamientos comunes a varios productos es indispensable principalmente en aquellos que por su potencia o toxicidad constituyen un riesgo.

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EMPAQUETADO
Antes de ser usados, los productos sanitarios estriles son almacenados hasta el momento de su uso. Para prevenir la recontaminacin durante el almacenamiento, los materiales deben ser empaquetados; esto implica, que el contenido de un equipo debe ser esterilizado con su envoltura. Por lo tanto, el embalaje deber permitir que el agente esterilizante penetre en el paquete y haga contacto con todos y cada uno de los instrumentos que forman el contenido. Posteriormente, despus de la esterilizacin, ste deber impedir que los microorganismos puedan penetrar en el paquete y alcanzar su contenido; el envoltorio deber actuar como una barrera antimicrobiana. El embalaje deber garantizar le esterilidad hasta el momento de uso del producto. Envolturas daadas o poco resistentes hacen que todo el trabajo de limpieza, empaquetado y esterilizacin haya sido en vano.

TRANSPORTE HASTA EL USUARIO


Cuando los productos estriles sean requeridos para una nueva intervencin quirrgica, el departamento que los necesite puede pedirlos al almacn de productos estriles, el cual registrar los productos pedidos y los transportar al usuario haciendo uso de un sistema de contenedores o mediante carros cerrados. Cuando los productos sanitarios estriles tengan que ser transportados fuera de la Institucin, tendrn que tomarse medidas adicionales para asegurar la integridad de los productos. Al mismo tiempo, es absolutamente necesario un protocolo adecuado en el que se estipulen las condiciones de entrega al usuario.

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