UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO FACULTAD DE MEDICNA HUMANA ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA ASIGNATURA: GENETICA E HISTOEMBRIOLOGIA DOCENTE:

Dr. Jorge vidal Fernndez

REGULACION GENICA DEL ESTABLECIMIENTO DE LOS EJES DEL CUERPO

Durante el desarrollo de un embrin cabe preguntarse Cul de los extremos en un embrin sera la cabeza? Cul su regin caudal? Qu determina estos ejes? Cmo es la segmentacin bsica? Durante muchos aos estas preguntas permanecieron sin ser respondidas. A finales de la dcada de los 70 investigadores alemanes emprendieron investigaciones que continan hasta hoy y han empezado a dar respuestas a estas interrogantes. Experimentos con mutaciones realizadas en moscas Drosophila han servido para demostrar que el desarrollo embrionario se encuentra regulado genticamente a travs de una serie de cascadas de genes que actan en diversas zonas del embrin en que el producto de un gen induce la activacin o inactivacin de otros genes. Los ejes del cuerpo humano pueden definirse como las lneas imaginarias que atraviesan el cuerpo en las tres dimensiones del espacio, por lo que los tres son perpendiculares entre s. Los tres ejes que atraviesan el cuerpo humano seran:

Eje cefalocaudal: Es la lnea imaginaria que atraviesa verticalmente el cuerpo desde la region ceflica (cabeza) hasta la caudal (los pies). Eje dorsoventral (anteroposterior): Es el eje que atraviesa nuestro tronco de adelante hacia atrs. Eje izquierdo derecho (Transversal): Representa la lnea imaginaria que atraviesa de lado a lado nuestro cuerpo. Estos ejes se establecen antes y durante el proceso de gastrulacin ( formacin de las tres capas germinativas), siendo que la migracin y especificacin celular son controlados por el factor de crecimiento fibroblastico 8 (FGF8) que es sintetizado por las mismas clulas de la lnea primitiva. El FGF8 controla estos procesos regulando la expresin de los genes cadherina E y Brachyury (T).

El movimiento celular es controlado por la regulacin negativa de Cadherina E, protena que normalmente mantiene unidas a las clulas del epiblasto. La especificacin celular hacia el mesodermo se da por la regulacin de la expresin de Brachyury (T).

Debe tenerse en cuenta que inicialmente la estructura embrionaria tiene la forma de un disco aplanado bilaminar o trilaminar y que luego mediante procesos de plegamientos adopta la forma ovoide con la consecuente reorientacin de las hojas germinativas reconocindose en el embrin las regiones ceflica, caudal, ventral, dorsal y lateral. Aun se sabe muy poco sobre cmo se establecen los ejes corporales dorsoventral y cefalocaudal en mamferos y en humano. Sin embargo, con base en diferentes tipos de investigaciones se ha podido establecer que el hipoblasto o compartimento endodrmico que se forma hacia la parte ms interna de la masa celular del blastocisto y queda expuesto al lquido blastular es un patrn que se da en todos los blastocistos humanos al final de la primera semana, lo que define una polaridad y depende de la expresin de un grupo de genes del desarrollo, los genes Hox. Cuando una clula queda situada sobre los ejes dorsoventral y cefalocaudal, empieza a diferenciarse ya que adquiere marcas bioqumicas llamadas valores posicionales que reflejan su localizacin y

orientacin en el futuro cuerpo. El valor posicional de una clula guiar su comportamiento en fases consecutivas del proceso morfognico, respondiendo a seales posicionales posteriores, a las molculas de interaccin con sus vecinas y a toda la variedad de seales moleculares propias y especficas del medio ambiente del segmento o regin corporal. 1. Establecimiento del eje dorso - ventral

En el humano es el primer eje que se establece en la masa celular interna del blastocisto, luego de la cuarta divisin por segmentacin y define la posicin de las clulas que conforman los compartimentos ectomesodrmico y endodrmico. Este eje se evidencia por la lnea primitiva, que morfolgicamente manifiesta un eje DORSO VENTRA, ya que las clulas que ingresan por esta pasan de una hoja dorsal a una mas ventral.
El establecimiento del eje dorso ventral involucra dos procesos: la ventralizacin y la dorsalizacin del mesodermo. Este proceso se inicia luego de que se forma la lnea primitiva por accin de un nmero de genes que regulan la formacin del mesodermo dorsal y ventral y de estructuras de la cabeza y la cola. a. Ventralizacin del mesodermo. Se lleva a cabo por la accin conjunta de dos productos gnicos: la protena morfogentica del hueso 4 (BMP 4) que es secretada por todo el disco embrionario y el factor de crecimiento fibroblstico (FGF). Contribuyen a determinar la formacin de la sangre, el mesodermo intermedio (rganos y estructuras del sistema urogenital) y mesodermo lateral (paredes corporales). Como se menciono la BMP- 4 es un gen de la familia factor de crecimiento transformador y es producido por todas las clulas del disco germinativo (excepto la zona marginal posterior). Si la accin de BMP4 no es bloqueada por otros genes que se expresan el ndulo, todo el mesodermo podra ser centralizado. De all que el ndulo es llamado el organizador. b. Dorsalizacin del mesodermo La dorsalizacin del mesodermo tiene lugar en tres reas embrionarias: ceflica, media y caudal. Dorsalizacin del rea ceflica La dorsalizacin de esta rea es regulada por los productos de tres genes localizados en las clulas del nodo de Hensen: cordina (activada por el factor de transcripcin Goosecoid), nogina y folistatina, cuyos productos antagonizan la accin de la BMP 4 impidiendo la ventralizacin de todo en mesodermo. Como resultado de esta accin el mesodermo craneal es dorsalizado en notocorda, somitas y somitomeros. Posteriormente estos genes son expresados por la notocorda haciendo que esta induzca al ectodermo para que lleve a cabo el proceso de la neurulacin en la regin craneal. (formacin del sistema nervioso central). As como Nodal (familia TGF - ) est involucrado en el inicio y mantenimiento de la lnea primitiva, el producto del Factor nuclear heptico 3 (HNF - 3 ) mantiene el ndulo posteriormente induce la especificacin regional en reas del cerebro anterior y medio. Si hay ausencia de HNF - 3 los embriones no gastrulan apropiadamente y las estructuras de los cerebros anteriores y medio no se desarrollan.

Goosecoid activa los inhibidores de BMP-4 y regula el desarrollo de la cabeza. La sobreexposicin o la expresin insuficiente de este gen determinan severas malformaciones en la regin de la cabeza como duplicaciones, similares a las de algunos tipos de gemelos unidos (siameses). Dorsalizacin de las reas media y caudal Es regulada por el producto del gen Brachyury (T) que es expresado en el ndulo, en las clulas precursoras de la notocorda y en la notocorda. Este gen es esencial para la expresin celular a travs de la lnea primitiva. Brachyury codifica una protena de unin a una secuencia de DNA especfica que funciona como factor de transcripcin. El dominio de unin al DNA se denomina caja T, y hay cerca de 20 genes en la familia de la caja T. As pues, la formacin de mesodermo en la regiones media y caudal depende del producto del gen Brachyury y la ausencia de su producto gnico determina el acortamiento del eje embrionario y la falta de formacin de mesodermo en estas regiones dando lugar a una teratologa llamada disgenesia caudal (sirenomelia) que afecta a las extremidades posteriores y a los rganos reproductivos. El grado de acortamiento depende del tiempo durante el cual la protena se volvi deficiente 2. Establecimiento del eje antero posterior. Es e segundo eje que se establece y que define posicionalmente los grupos celulares ectomesodrmicos y endodrmicos que participarn en la formacin de la cabeza, el cuello, el tronco y la parte caudal del cuerpo embrionario. Tambin llamado eje ceflico caudal por el sentido en que discurre. Este eje est indicado por un grupo de genes de clulas que se localizan en el margen anterior (craneal) del disco embrionario denominada endodermo visceral anterior (AVE) que expresa genes esenciales para la formacin de la cabeza como son los factores de trascripcin OTX2, LIM1 y HESX1 y el factor secretado cerberus; genes que establecen el extremo craneal del embrin antes de la gastrulacin. Otro gen involucrado en el establecimiento de este eje es Nodal, un miembro de la familia de genes del factor de crecimiento transformador B (TGF-B) que es el encargado de iniciar y mantener a la lnea primitiva. 3. Establecimiento del eje derecho - izquierdo Es el que determina la asimetra derecha izquierda y por ende la localizacin de los rganos hacia la derecha o izquierda de la cavidad corporal. Al igual que los ejes anteriores, este es regulado por una cascada de genes. En el establecimiento de este eje la cascada de expresin gnica se inicia en lado izquierdo, aunque los motivos son desconocidos, la explicacin podra residir en que los cilios de las clulas del ndulo al moverse crean un gradiente de Nodal hacia el lado izquierdo. Al respecto se ha verificado que en ratones las anomalas en las protenas que se relacionan con los cilios dan como resultado defectos de lateralidad; y los humanos con defectos de lateralidad tienen funciones ciliares anormales. De las 27 mutaciones que afectan el desarrollo de la lateralidad, 1/3 involucra a los genes que regulan la morfognesis y la funcin ciliar.

Establecimiento del eje izquierdo Cuando aparece la lnea primitiva, el factor de crecimiento fibroblstico 8 (FGF8) es secretado por las clulas del ndulo y de la lnea primitiva e induce la expresin de Nodal, pero solo sobre el lado izquierdo del embrin. Luego como la placa neural es inducida, FGF8 mantiene la expresin de Nodal en la lmina del mesodermo lateral, as como la de Lefty-2 y ambos genes regulan positivamente a PITX2 (un factor de transcripcin de la caja hometica responsable del establecimiento del lado izquierdo. Adems PITX2 se expresa sobre el lado izquierdo del corazn, el estmago y el primordio intestinal, y se expresa ectopicamente da origen a defectos de lateralidad. Al mismo tiempo Lefty-1 se expresa al lado izquierdo de la placa del piso del tubo neural y podra actuar como una barrera para evitar que pasen las seales y se expresen los genes desde el lado izquierdo al derecho. El gen Sonic Hedgehog (erizo snico) (SHH), que aparece uniformemente en todo el ndulo de Hensen, tambin podra desempear este ltimo papel. Poco tiempo despus, el receptor IIa de activina es expresado sobre el lado derecho del ndulo, y cuando es ocupado por su ligando, activina, bloquea la expresin de SHH. De esta manera la expresin de SHH est restringida al lado izquierdo del ndulo. El gen Brachyury (T) codifica un factor que es secretado por la notocorda, y que es igualmente esencial para la expresin de Nodal, Lefty-1 y Lefty-2.

Establecimiento del eje derecho Aun no estn bien definidos los genes que regulan el establecimiento del eje derecho. Se sabe que la expresin del factor de transcripcin Snail (protenas de dedos de zinc) se limita a la lmina del mesodermo lateral derecho y probablemente regula la expresin de genes responsables del establecimiento del lado derecho. Esta asimetra determina, por ejemplo, que el corazn y el bazo se ubiquen del lado izquierdo del cuerpo y el lbulo principal del hgado sobre la derecha.