Seplveda W. y de Ultrasonografa. Vol 3/N1/2000 OBSTETRICIA Y GINECOLOGIA Revista Chilena cols. Trisoma 21 : Diagnstico citogentico prenatal y hallazgo ultrasonografico.

Rev Chil Ultrasonog 2000; 3:15-20.

Trisoma 21: Diagnstico citogentico prenatal y hallazgos ultrasonogrficos

Drs. Waldo Seplveda L.(1,2), Vctor Dezerega P.(1), Edgardo Corral S.(3), Jorge Gutirrez P.(2), Eduardo Carstens U.(2), T.M. Cecilia Be R.(4), Ronald Youlton R.(4) 1. Centro de Medicina Fetal, Departamento de Obstetricia y Ginecologa, Clnica Las Condes, Santiago 2. Unidad de Medicina Fetal, Servicio de Obstetricia y Ginecologa, Hospital San Jos, Santiago 3. Unidad de Ultrasonografa, Servicio de Obstetricia y Ginecologa, Hospital Regional, Rancagua 4. Laboratorio de Citogentica, Clnica Las Condes, Santiago. Grupo de Inters en Medicina Fetal (GIMEF).

Resumen En el perodo comprendido entre Enero 1997 y Marzo del 2000, los autores han diagnosticado prenatalmente 28 casos de trisoma 21 entre las 12 y 35 semanas de gestacin (mediana 18). La edad materna vari entre 17 y 44 aos (mediana 37 aos). Un 39% de la madres (n=11) tenan menos de 35 aos, un 21% (n=6) entre 35 y 39 aos y un 39% (n=11) tenan 40 aos o ms. Un 36% de los casos (n=10) se diagnosticaron en el primer trimestre del embarazo y el 90% de estos fetos presentaban translucencia nucal aumentada como hallazgo ultrasonogrfico. Un 29% de los casos (n=8) fueron diagnosticados entre las 15 y 24 semanas, siendo el hallazgo ultrasonogrfico ms frecuente el edema nucal, con o sin hidrops asociado. El 36% restante (n=10) se diagnostic despus de las 24 semanas, siendo el principal motivo de referencia la deteccin de anomalas estructurales o la deteccin de ascitis, hidrotrax o hidrops en la mayora de estos casos. El diagnstico de trisoma 21 se confirm por biopsia de vellosidades coriales o placentaria en 14 casos, por amniocentesis en 1 caso y por cordocentesis en 13 casos. El estudio citogentico confirm una trisoma 21 completa en 27 casos y secundaria a translocacin t(14;21) en el caso restante. Nuestro estudio demuestra que el diagnstico

prenatal de trisoma 21 se facilita considerablemente si se realiza un adecuado examen ultrasonogrfico en la primera mitad del embarazo, fecha en la cual un aumento de la translucencia nucal entre las 11-14 semanas o un engrosamiento nucal entre las 15-22 semanas son altamente sugerentes de esta anormalidad cromosmica. Si estas caractersticas no se buscan en forma sistemtica, la mayora de los fetos con trisoma 21 pasarn desapercibidos durante el perodo prenatal. Palabras claves: Trisoma 21, sndrome de Down, diagnstico prenatal, ultrasonografa fetal Introduccin La trisoma 21 representa la aneuploida autosmica viable ms frecuente en la especie humana y constituye la principal causa de deficiencia mental en la infancia(1). Se presenta aproximadamente en 1 por cada 660 nacidos vivos, incidencia que aumenta a medida que se incrementa la edad de la madre(1). Un nmero creciente de pases cuentan con programas de deteccin prenatal de esta aberracin cromosmica, los que tradicionalmente se han basado en ofrecer estudio citogentico por amniocentesis a todas las mujeres que al momento del parto tengan sobre 35 aos. Sin embargo, la seleccin por edad materna avanzada slo detecta entre un

20-30% de los fetos afectados, ya que la mayora de los embarazos ocurren en mujeres menores de 35 aos, poblacin que concentra ms del 70% de los casos de trisoma 21(2). En las ltimas dcadas se ha implementado diferentes metodologas para extender la pesquisa de trisoma 21 a la poblacin general. Entre ellos destaca el screening bioqumico materno en el segundo trimestre, mtodo que detecta cerca de un 60% de los casos(3), y la medicin de la translucencia nucal entre las 11 y 14 semanas de gestacin, tcnica que ha permitido aumentar la deteccin a un 80% de los fetos afectados(4). En nuestro medio no existe un programa de screening para la deteccin prenatal de trisoma 21, por lo que la mayora de los casos son diagnosticados en forma incidental al encontrar anomalas en el examen ultrasonogrfico obsttrico o al realizar un estudio prenatal invasivo a expresa solicitud de la madre. En vista de la escasa literatura nacional sobre el tema y la importancia que tiene el realizar un diagnstico prenatal adecuado de esta condicin, decidimos presentar la experiencia de nuestro grupo en el diagnstico prenatal de trisoma 21. Material y mtodos Se identificaron los casos de trisoma 21 diagnosticados prenatalmente por los autores durante el perodo comprendido entre

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Enero de 1997 y Marzo del 2000. La totalidad de estos casos fueron diagnosticados como parte de un estudio multicntrico destinado a la evaluacin prenatal de anomalas estructurales fetales, casos a los que se ofreci rutinariamente estudio citogentico prenatal. Tambin fueron incluidas aquellas pacientes referidas en el primer trimestre de la gestacin para realizar biopsia de vellosidades coriales, debido a ansiedad materna o despus de la deteccin de translucencia nucal aumentada(5,6). El cariotipo fetal se determin mediante biopsia de vellosidades coriales, biopsia placentaria, amniocentesis o cordocentesis, de acuerdo a la edad gestacional y caractersticas individuales de cada caso (5-10). Todos los casos fueron evaluados prenatalmente por al menos uno de los autores (W.S.), por lo que el protocolo de exploracin ultrasonogrfica, consejo gentico, indicacin y tcnica de los procedimientos invasivos prenatales fueron similares. Las muestras obtenidas fueron procesadas siguiendo protocolos citogenticos convencionales, los que han sido previamente detallados en publicaciones anteriores(5-8,11). En todos los casos se registr en forma prospectiva los datos demogrficos maternos, hallazgos ultrasonogrficos, edad gestacional al momento del diagnstico, procedimiento invasivo realizado y resultados citogenticos. La informacin sobre la evolucin posterior del embarazo, parto y recin nacido fue obtenida directamente de las fichas clnicas o a travs del mdico tratante. Los casos de trisoma 21 en que los padres decidieron postergar el estudio citogentico para despus del parto y aquellos en los cuales no se realiz estudio citogentico prenatal o ste no fue realizado por los autores, fueron excluidos del presente estudio.

Resultados Durante el periodo estudiado se diagnosticaron prenatalmente 28 casos de trisoma 21. La edad gestacional al momento del diagnstico vari entre las 12 y 35 semanas (mediana 18 semanas); 10 (36%) mujeres cursaban embarazos de 14 semanas o menos, 8 (29%) entre 15 y 24 semanas, y 10 (36%) entre 25 y 35 semanas. La edad materna vari entre 17 y 44 aos (mediana 37 aos); 11 (39%) mujeres tenan menos de 35 aos, 6 (21%) entre 35 y 39 aos y 11 (39%) tenan 40 aos o ms. La Tabla I muestra las principales caractersticas demo-

grficas maternas, hallazgos ultrasonogrficos y cariotipo fetal en nuestros casos. De los 10 casos diagnosticados en el primer trimestre, todos excepto uno tuvieron translucencia nucal aumentada. De stos, la translucencia nucal midi 5 mm o ms en 7 casos, de los cuales 3 tenan edema generalizado. Slo un feto en este grupo tuvo hallazgos ultrasonogrficos normales, cuya madre fue referida a las 12 semanas para biopsia de vellosidades coriales por edad materna avanzada. De los 8 casos diagnosticados en el segundo trimestre, se detect edema nucal en 7 de ellos (88%). Otros hallazgos asociados fueron hidrops (n=3), foco cardaco ecognico (n=2),

Tabla I. Diagnstico prenatal de trisoma 21 Caso 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 EM 40 42 33 36 40 26 38 40 28 31 43 31 41 29 34 31 36 37 44 42 27 37 EG 12 12 13 13 13 13 13 13 14 14 16 18 18 18 18 21 23 24 26 27 31 31 Hallazgos ultrasonogrficos TN 3.4 mm TN 1.9 mm TN 4.4 mm TN 11 mm TN 9 mm TN 5 mm TN 7 mm TN 5 mm TN 5 mm TN 22 mm, hidrops Edema nucal, ascitis, intestino ecognico Edema nucal Edema nucal Edema nucal, canal AV Edema nucal, hidronefrosis Hidrops Atresia duodenal Hidrops Canal AV Intestino ecognico, femur corto Hidrotorax Hidrocefalia, quiste cerebral, anoftalmia, labio leporino, riones ecognicos, clinodactilia, ascitis Hepatoesplenomegalia, ascitis Pielectasis, perfil plano, macroglosia, sandal gap Ascitis Micromelia Atresia duodenal Atresia duodenal Cariotipo 47XX+21 47XX+21 47XY+21 47XX+21 47XY+21 47XY+21 47XX+21 47XX+21 47XX+21 47XX+21 47XX+21 47XX+21 47XX+21 47XX+21 47XY+21 47XY+21 47XX+21 47XY+21 47XX+21 47XX+21 47XY+21

23 24 25 26 27 28

40 42 27 43 17 39

33 34 34 35 35 35

47XY+21 47XX+21 47XX+21 47XY+21 47XY+21 46XX,t(14;21) 47XX+21

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Figura 1. Translucencia nucal aumentada en el primer Figura 2. Edema nucal en el segundo trimestre trimestre

Figura 3. Canal A-V Figura 4. Pielectasia bilateral

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Figura 5. Ascitis

Figura 6. Atresia duodenal

Figura 7. Intestino ecognico

Figura 8. Sandal gap

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canal A-V (n=1), intestino ecognico (n=1) e hidronefrosis (n=1). El nico caso diagnosticado en el segundo trimestre que no present edema nucal correspondi a un feto portador de una atresia duodenal asociado a polihidroamnios. Cabe destacar que en algunos de estos casos se detect translucencia nucal aumentada en el centro de origen, pero las madres slo fueron referidas en el segundo trimestre a estudio citogentico prenatal. De los 10 casos diagnosticados despus de la semana 24, los hallazgos ultrasonogrficos demostraron anomalas en 8 de ellos, los que incluyeron atresia duodenal (n=2), ascitis (n=1), hidrotrax (n=1), canal A-V (n=1), micromelia de extremidades superiores e inferiores (n=1), hepato-esplenomegalia (n=1) y malformaciones mltiples (n=1). En los restantes 2 fetos slo se detectaron marcadores sutiles de aneuploida(12). El diagnstico citogentico se realiz mediante biopsia de vellosidades coriales (n=10), biopsia de placenta (n=4), amniocentesis (n=1) y cordocentesis (n=13). Las muestras obtenidas fueron procesadas en los Laboratorios de Citogentica de Clnica Las Condes (n=23) y de la Universidad de Chile (n=5), confirmndose una trisoma 21 completa en 27 casos y secundaria a translocacin en el caso restante. En relacin al pronstico perinatal, 2 embarazos se encuentran en evolucin. De los restantes 26 fetos, 15 han nacido vivos de los cuales 2 fallecieron en el perodo neonatal y 1 en el tercer mes de vida por una cardiopata considerada fuera de alcance quirrgico. Discusin Hace ms de 130 aos Sir John Langdon Down, mientras trabajaba de superintendente en un asilo de enfermos mentales en Surrey, Inglaterra, describi

clnicamente la entidad que lleva su nombre (13) . Slo en 1959 Lejeune y colaboradores lograron establecer que esta anomala era causada por la presencia de un cromosoma acrocntrico extra(14). Desde 1966 es posible estudiar el cariotipo fetal mediante cultivo de clulas amniticas obtenidas por amniocentisis, habindose comunicado el primer caso de diagnstico prenatal de trisoma 21 en 1968(15). Estudios poblacionales posteriores han confirmado que en ms del 95% de los casos el sndrome de Down corresponden a una trisoma completa del cromosoma 21, siendo en los restantes el resultado de translocaciones o mosaicos(1). De los 218 casos de trisoma 21 diagnosticados en la etapa postnatal en el Laboratorio de Citogentica de Clnica Las Condes hasta la fecha, 199 (91%) correspondieron a trisoma 21 libre, 11 (5%) a mosaico y 8 (4%) a translocaciones. Similares porcentajes se han observado en otros estudios en nuestro pas(16,17). Estudios de polimorfismo del DNA han establecido que ms de un 95% de los casos de nodisyunsiones son de origen materno(18) y estudios prenatales recientes han logrado determinar que la prevalencia real de esta anomala vara dependiendo de la edad materna y el momento en

que se hace el diagnstico(19). La Tabla II muestra el riesgo de trisoma 21 segn edad materna para algunos intervalos de edad gestacional, confirmndose que a mayor edad materna y mayor precocidad del diagnstico, mayor es la prevalencia de esta aneuploida. El antecedente de trisoma 21 en gestaciones anteriores aumenta la posibilidad de recurrencia, siendo sta 0.75% mayor que la correspondiente al riesgo segn edad materna(20). Sin embargo, en aquellos casos en que la trisoma 21 es secundaria a translocaciones heredadas de uno de los progenitores, el riesgo de recurrencia es, obviamente, mayor(1). Desde el advenimiento de la ultrasonografa en el cuidado prenatal ha habido un inters creciente por diagnosticar aquellos fetos con anomalas estructurales y determinar cuales de ellos tienen una aberracin cromosmica. En el caso de trisomas letales, la mayora de estos casos pueden ser sospechados prenatalmente debido a la presencia de malformaciones mltiples fcilmente reconocibles por el examen ultrasonogrfico, tal como ya ha sido demostrado en nuestro medio(9,10,21). Sin embargo, en el caso particular de la trisoma 21, el examen ultrasonogrfico prenatal presta ayuda limitada ya

Tabla II. Riesgo de trisoma 21 de acuerdo a edad materna y edad gestacional (1 en)* EM 20 25 30 35 37 39 41 43 45 12 sem 1068 946 626 249 152 89 51 29 16 16 sem 1200 1062 703 280 171 100 57 32 18 20 sem 1295 1147 759 302 185 108 62 35 19 40 sem 1527 1352 895 356 218 128 73 41 23

EM, edad materna en aos *Segn Snijders y cols.(19)

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que no ms de un 30-40% de los fetos afectados tienen anomalas estructurales, tales como defectos cardacos septales, atresia duodenal e hidrops fetalis (22-24) . Debido a esto, varias investigaciones se han enfocado en identificar, durante el segundo trimestre de la gestacin, aquellos signos dismrficos asociados a esta condicin, lo que ha contribuido sustancialmente en mejorar la deteccin prenatal de trisoma 21 en la poblacin obsttrica general. Dentro de estos marcadores destacan el increTabla III. Caractersticas clnicas de la trisoma 21 Neurolgicas Retardo mental Hipotona Cabeza y cuello Braquicefalia Perfil plano Macroglosia Orejas pequeas Esquelticas Alas ilacas hipoplasticas Acetbulo plano Inestabilidad atlanto-axial Manos cortas y gruesas Hipoplasia de la falange media de la 5ta. falange Surco simiano Hipermobilidad de las articulaciones Endocrinas Hipotiroidismo Ectodrmicas Cuello grueso Exceso de piel nucal Cardiovasculares Defectos cardiacos congnitos Canal atrioventricular Gastrointestinales Obstruccin duodenal Ano imperforado Enfermedad de Hirschsprung Hematolgicas Reacciones leucemoides Neoplsicas Leucemia

mento del grosor nucal, braquicefalia, ventriculomegalia leve, perfil plano, foco cardaco ecognico, intestino ecognico, pielectasis, acor tamiento de los huesos largos (particularmente fmur y hmero), hipoplasia de la falange media del 5to. metacarpiano y separacin anormal del dedo gordo del pie (Figuras 1-8)(2224) . Las principales anomalas y dismorfismos en fetos con trisoma 21 se muestran en las Tablas III y IV. En nuestra serie el diagnstico fue tardo en un nmero significativo de casos. Esto puede atribuirse al hecho de que en nuestro medio no se realiza ultrasonografa de rutina en el segundo trimestre y a que, en aquellos casos en que s se hace, el examen es muchas veces realizado por profesionales con experiencia limitada, quienes difcilmente detectarn en forma precoz las anomalas o marcadores caractersticos de la trisoma 21. Slo la deteccin de anomalas evidentes, tales como defectos cardiacos severos, la presencia de doble burbuja en el abdomen fetal sugerente de obstruccin duodenal (25) o la acumulacin de lquido en cavidades corporales, hizo sospechar una anormalidad y oblig a la referencia en estos casos. Lamentablemente, no tenemos datos de la poblacin en la cual se diagnostic una trisoTabla IV. Marcadores prenatales en trisoma 21 Edema nucal Braquicefalia Ventriculomegalia Perfil plano Foco cardaco ecognico Intestino ecognico Pielectasia Acortamineto de huesos largos Clinodactilia Sandal gap Hidrops fetalis Defectos cardiacos septales Atresia duodenal

ma 21 en el momento del nacimiento y cuyos exmenes ultrasonogrficos fueron informados como normales. En nuestra prctica, conscientes de la dificultada diagnstica que plantea la trisoma 21, centramos rutinariamente la atencin en la bsqueda de marcadores sutiles (12) , reafirmando nuestra impresin de que el diagnstico prenatal de trisoma 21 se favorece significativamente al buscar en forma dirigida una translucencia aumentada a las 11-14 semanas(26) o edema nucal entre las 15-22 semanas(12). Nuestra serie tambin confirma la alta prevalencia de trisoma 21 completa, lo que es consistente con la literatura. El hecho de no encontrar casos de mosaico en nuestra serie puede explicarse tanto por su baja prevalencia como tambin debido al hecho de que los fetos con mosaico suelen tener una baja expresin fenotpica del sndrome, lo que los hace tener defectos menos severos y, por lo tanto, ms difciles de detectar prenatalmente por ultrasonografa. En resumen, nuestra experiencia sugiere que el diagnstico de trisoma 21 es posible en nuestro medio mediante un examen ultrasonogrfico detallado. Especial atencin se debe poner en la evaluacin prenatal durante la primera mitad del embarazo, ya que antes de la semana 20, y en particular en la ventana de las 1114 semanas, es fcil detectar una acumulacin anormal de lquido en la regin de la nuca fetal. La identificacin de un engrosamiento anormal de esta zona es muchas veces el nico indicio de esta anomala cromosmica. En embarazos mas avanzados, la deteccin de defectos septales, atresia duodenal o acumulacin anormal de lquido en cavidades corporales, constituyen hallazgos que frecuentemente se asocian con trisoma 21. La deteccin de cualquiera de estos marcadores o defectos debe aler tar al

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ultrasonografista sobre la posibilidad de esta aberracin cromosmica. Esto permitir la derivacin a centros de referencia para su adecuado manejo, el que debe incluir estudio citogentico prenatal para cer tificar el diagnstico en casos seleccionados y evaluar el riesgo de recurrencia en embarazos futuros. Agradecimientos Los autores desean expresar su gratitud a los mdicos que refirieron pacientes para evaluacin ultrasonogrfica y estudio citogentico prenatal, sin quienes este estudio no hubiera sido posible.
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Correspondencia: Dr. Waldo Seplveda L. Centro de Medicina Fetal. Clnica Las Condes. Lo Fontecilla 441. Santiago E-mail: waldosep@chilesat.net